一种4-硫代喹唑啉二酮类衍生物及制备方法
阅读说明：本技术 一种4-硫代喹唑啉二酮类衍生物及制备方法 (4-thio quinazoline diketone derivative and preparation method thereof ) 是由 竺宁 王兆阳 解瑞俊 洪海龙 韩利民 于 2020-12-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种4-硫代喹唑啉二酮类衍生物及制备方法。所述4-硫代喹唑啉二酮类衍生物的结构式为：制备方法包括：将邻氨基苯腈、无机硫化物与有机溶剂混合,充入CO-2,进行反应制得所述4-硫代喹唑啉二酮类衍生物。本发明涉及的CO-2活化剂为无机硫化物,价格低廉易得；反应效率高具有广阔的应用价值。(The invention discloses a 4-thio quinazoline diketone derivative and a preparation method thereof. The structural formula of the 4-thioquinazolinedione derivative is as follows: the preparation method comprises the following steps: mixing o-aminobenzonitrile, inorganic sulfide and organic solvent, charging CO 2 And carrying out reaction to obtain the 4-thioquinazoline diketone derivative. CO related to the invention 2 The activating agent is inorganic sulfide, and is low in price and easy to obtain; high reaction efficiency and wide application value.)
技术领域
本发明涉及化工与医药技术领域，进一步地说，是涉及一种4-硫代喹唑啉二酮类衍生物及制备方法。
背景技术
近年来，伴随生活及工业废气的大量排放，导致大气环境中CO2浓度的逐步升高。CO2作为温室气体的主要成分之一，使得温室效应越发严重，严重影响着人们的生活。虽然CO2作为温室气体主要成分造成了一些负面影响，但是它也具有很多不可忽略的优点，比如：便宜，经济，无毒，环境友好，不可燃，可作为有机合成中重要的可再生的C1模块等。CO2是由两个C＝O组成，C＝O键键长为116pm左右，其键能比较大，所以表现出固有的热力学稳定性以及动力学惰性，因此CO2的利用仍然是一个艰难长久的任务。
随着CO2捕集与利用(CCU)战略的实施，科研人员通过CCU方法将其转变成具有高附加值的有机化合物或载能体(二甲基碳酸酯、环状碳酸酯、脲烷、聚碳酸酯、甲酸、N,N’-二取代脲、5-芳基-2恶唑烷酮、α,β-不饱和酮、苯并咪唑、甲脒衍生物、甲酸甲酯、喹唑啉二酮等)。
在上述利用CO2合成高价值化合物中，喹唑啉二酮类化合物是一种重要的医药中间体，是合成折那司他、哌唑嗪盐酸盐、多沙唑嗪的关键原料。具有抗癌、抗高血压、治疗糖尿病的生物活性。合成喹唑啉二酮类化合物的方法很多，其中主要是邻氨基苯腈和二氧化碳在不同的催化剂条件下高效构建喹唑啉二酮的合成方法。喹唑啉二酮苯环上有4个可取代的位置，取代位点和取代基的不同，赋予了喹唑啉二酮类化合物广泛的生物活性。对喹唑啉二酮类衍生物的研究开发已成为当今农药、医药研究的热点之一。
由于2,4位点上的氧原子和硫原子位于同一主族，外层电子数目相等，所以由硫原子取代氧原子得到喹唑啉二酮的电子等排体硫代喹唑啉二酮，与喹唑啉二酮具有相似的物理及化学性质，会产生相似或相关的生物活性。由此推测硫代喹唑啉二酮类化合物可能也具有类似抗癌、抗高血压、治疗糖尿病的生物活性。
因此，研发一种经济、绿色、环保的硫代喹唑啉二酮的合成方法是目前亟待解决的技术问题。
发明内容
为解决现有技术中出现的问题，本发明提供了一种4-硫代喹唑啉二酮类衍生物及制备方法。本发明利用邻氨基苯腈和二氧化碳合成硫代喹唑啉二酮，在这个过程中需要有硫源参与反应，因此需要筛选出一种合适的硫源。发明人经过不断的探索优化发现：无机硫化物可以通过与CO2构建单硫代碳酸活化态起到活化CO2的作用，无机硫化物还具有廉价易得的优点，这使该研究方案具有很高的应用价值，所以本申请选用无机硫化物既作为反应物又作为CO2的活化试剂，用于促进硫代邻氨基苯腈与CO2反应生成硫代喹唑啉二酮。
综述以上，本发明使用到的无机硫化物具有双重功能，既作为CO2活化剂又充当硫源参与反应，并提出了利用邻氨基苯腈和二氧化碳合成4-硫代喹唑啉二酮类衍生物的新方法、新路线。
本发明的目的之一是提供一种4-硫代喹唑啉二酮类衍生物。
所述4-硫代喹唑啉二酮类衍生物的结构式为：
R为氨基邻位、间位、对位单取代或多取代的H、F、Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8磺酰基中的一种或几种；
R优选为5号位的F、Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基，6号位的F、Cl、Br、CF3、OCH3、C2-8烷基、C2-8烷氧基，7号位的Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C2-8烷氧基，8号位的F、Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基。
所述4-硫代喹唑啉二酮类衍生物更优选为：
6-氟-2-氧-4-硫喹唑啉二酮，其结构式为：
6-溴-2-氧-4-硫喹唑啉二酮，其结构式为：
7-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮，其结构式为：
7-氯-2-氧-4-硫喹唑啉二酮，其结构式为：
7-甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮，其结构式为：
5-氟-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮，其结构式为：
6-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮，其结构式为：
本发明的目的之二是提供一种4-硫代喹唑啉二酮类衍生物的制备方法。
包括：
将邻氨基苯腈、无机硫化物与有机溶剂混合，充入CO2，进行反应制得所述4-硫代喹唑啉二酮类衍生物；
充入CO2后，反应釜中CO2的压力为3～6MPa；
反应的温度为90℃～130℃；反应时间为8～24h。
所述邻氨基苯腈的结构为：
R为氨基邻位、间位、对位单取代或多取代的H、F、Cl、Br、、CH3、CF3、OCH3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8磺酰基中的一种或几种。
R优选为5号位的F、Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基，6号位的F、Cl、Br、CF3、OCH3、C2-8烷基、C2-8烷氧基，7号位的Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C2-8烷氧基，8号位的F、Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基。
本发明的一种优选的实施方式中，
所述无机硫化物硫为NaSH、Na2S·9H2O、KHS中的一种或组合；
本发明的一种优选的实施方式中，
所述有机溶剂为甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。
本发明的一种优选的实施方式中，
邻氨基苯腈与无机硫化物的摩尔比为1：2～3；优选1：2～3；
邻氨基苯腈与二氧化碳的摩尔比为1：10～30；
本发明的一种优选的实施方式中，
反应的温度为100℃～120℃；
反应时间为16～24h。
反应温度是影响生成硫代喹唑啉二酮的关键因素，当反应温度到达90℃以上时，反应才会向硫代喹唑啉二酮的转化，当反应温度不足90℃时，邻氨基苯腈难以转变为硫代喹唑啉二酮，当反应温度到达100℃时，反应达到生成硫代喹唑啉二酮的最佳温度，可以90％以上的产率得到硫代喹唑啉二酮。
CO2的压力为3～6MPa，当CO2的压力此范围内，CO2可以与体系中的微量水作用形成碳酸提供氢质子促进反应的进行，此过程仅需要少量CO2，因为此过程中质子来源于体系中的H2O，CO2在此步骤中仅作为催化促进剂，之后CO2还可以作为羰基化试剂参与羰基化成环的步骤中，从而作为反应物参与到目标产物的生成过程。由于每生成1摩尔硫代喹唑啉二酮需要结合1摩尔CO2，因此CO2的充入压力会影响CO2的冲入量，在CO2的充入量摩尔数大于等于1倍当量的邻氨基苯腈时，CO2的压力便不作为影响反应的关键因素，而是由反应温度作为反应的关键因素影响反应进程，但随着CO2的场内充入量不断增加，反应体系的压力升高会导致体系内各个分子之间碰撞几率增大，因此增大CO2的冲入量会有效促进反应进行。
反应温度与CO2的冲入压力均会影响硫代喹唑啉二酮的生成，但反应温度是影响生成硫代喹唑啉二酮的关键因素，当反应温度低于90℃时，即使显著增加CO2的充入压力也不会得到理想的硫代喹唑啉二酮的产率，只有当反应温度达到90℃以上时，CO2的冲入压力才作为次要影响因素影响硫代喹唑啉二酮的产率，增加CO2的充入压力可以一定程度地增加硫代喹唑啉二酮的产率。
本发明的目的之三是提供一种由所述方法制得的4-硫代喹唑啉二酮类衍生物。
本发明具体可采用以下技术方案：
本发明方法所合成的目标化合物为4-硫代喹唑啉二酮类衍生物。
所述4-硫代喹唑啉二酮类衍生物的结构
R为氨基邻位、间位、对位单取代或多取代的H、F、Cl、Br、、CH3、CF3、OCH3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基或C1-8磺酰基中的一种或几种。
R优选为5号位的F、Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基，6号位的F、Cl、Br、CF3、OCH3、C2-8烷基、C2-8烷氧基，7号位的Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C2-8烷氧基，8号位的F、Cl、Br、CF3、NO2、C1-8烷基、C1-8烷氧基。
所述邻氨基苯腈的结构如下：。
将原料邻氨基苯腈衍生物加于溶剂中，再向混合液中加入一定量的硫化物，如NaHS、KHS或Na2S·9H2O，通入1倍当量以上CO2，在90-130℃下反应8～24小时，反应液经处理后得到产品。反应完成后，一般还需要经过浓缩和纯化过程得到产品。所述浓缩过程采用常压蒸馏、减压蒸馏等方法，如用旋转蒸发仪真空浓缩。所述的纯化过程是指柱层析或重结晶分离纯化技术。
本发明中所述邻氨基苯腈在使用前无需处理。
本发明中，所述邻氨基苯腈与无机硫化物的摩尔比可根据需要调整，优选为1：1～3，进一步优选为1：2-3。
本发明中，所述无机硫化物优选为NaHS、KHS和Na2S·9H2O中的至少一种。
本发明中，所述有机溶剂优选为甲醇、DMF、NMP、DMSO中的至少一种。
本发明中，所述溶剂在使用前优选进行无水处理。
本发明的反应方程式如下：
在NaHS作用下，本发明利用邻氨基苯腈与CO2发生反应，快速高效地合成了4-硫代喹唑啉二酮类衍生物。
本发明硫代喹唑啉二酮稳定易得、合成方法具有操作简便、条件温和、步骤短、产率高、产品易于纯化等优点。
本发明与传统工艺相比具有以下优点：
1、涉及的CO2的活化剂为无机硫化物，价格低廉易得。
2、体系相对简单，除反应物和无机硫化物外不加入其它任何助催化剂。
3、反应过程中直接脱水，不需要加入其它脱水剂，降低了成本，提高了经济性。
4、体系适应性广，适合多种高附加值精细化学品的合成，且对多种高附加值精细化学品均具有很强的底物适用性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明的进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域技术人员根据本发明内容对本发明做出的一些非本质的改进和调整仍属本发明的保护范围。
实施例中涉及的反应试剂均为常用的市售产品，使用的核磁共振波谱仪型号为Agilent 500MHz DD2。
实施例1-8：
以不同种类的无机硫化物催化邻氨基苯腈与二氧化碳为原料合成4-硫代喹唑啉二酮。
向10mL不锈钢高压反应釜中放入磁子，并依次加入1mmol邻氨基苯腈、无机硫化物和2ml溶剂，拧紧反应釜。预热30分钟，向反应釜中充入指定压力的二氧化碳，在适宜的温度下搅拌反应24h，停止反应，冷却。缓慢排尽反应釜内的气体，拧开反应釜，将反应釜内的溶液转移至50mL的锥形瓶中。用乙酸乙酯萃取并加入饱和食盐水水洗3次，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥30分钟。过滤除去无水硫酸镁，减压蒸馏得到粗产物。用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作淋洗剂，经柱层析(200-300目硅胶)分离得到目标产物4-硫代喹唑啉二酮。
各实施例的原料及反应条件见表1。
表1无机硫化物催化CO2与邻氨基苯腈合成4-硫代喹唑啉二酮的实验结果
4-硫代喹唑啉二酮的结构鉴定
4-硫代喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.76(s,1H),11.60(s,1H),8.29(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.6,7.3,1.6Hz,1H),7.22–7.12(m,2H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝192.57,147.15,138.01,135.99,131.39,123.00,119.00,114.26.
MS(ESI):m/z calcd for C8H7N2OS[M+H]+:179.02,found 179.2
分析结果表明，获得的目标产物结构正确。
实施例9-18，
向10mL不锈钢高压反应釜中放入磁子，并依次加入1mmol邻氨基苯腈衍生物、2mmol NaHS和2ml DMF，拧紧反应釜。向反应釜中充入4MPa压力的二氧化碳，此时邻氨基苯腈与CO2的摩尔比大约是1：20，在100℃～130℃的温度条件下搅拌反应24h，停止反应，冷却。缓慢排尽反应釜内的气体，拧开反应釜，将反应釜内的溶液转移至50mL的锥形瓶中。用乙酸乙酯萃取并加入饱和食盐水水洗3次，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥30分钟。过滤除去无水硫酸镁，减压蒸馏得到粗产物。用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂作淋洗剂，干法装柱干法上样，经柱层析(200-300目硅胶)，得到含产物的溶液，减压蒸馏除去溶剂。合成4-硫代喹唑啉二酮衍生物见表2。
表2
实施例9-18的产物分析结果如下：
实施例9，以2-氨基4,5-二甲氧基苯腈为原料合成6,7-二甲氧基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮
(1)6,7-二甲氧基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝1：1)，分离后得到黄色固体6,7-二甲氧基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮235.2mg，柱层析分离产率为99％。
6,7-二甲氧基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的结构鉴定
6,7-二甲氧基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.50(s,1H),11.46(s,1H),7.69(s,1H),6.64(s,1H),3.84(s,3H),3.79(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝188.97,156.06,147.50,144.71,134.94,113.90,110.09,97.30,56.05,55.63.
MS(ESI):m/z calcd for C10H11N2O3S[M+H]+:239.04,found 239.2
分析结果表明，实施例9获得的目标产物结构正确。
实施例10，以2-氨基-5-氟苯腈为原料合成6-氟-2-氧-4-硫喹唑啉二酮。
(1)6-氟-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，采用梯度洗脱，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝1：2～1：1)，分离后得到黄色固体6-氟-2-氧-4-硫喹唑啉二酮184mg，柱层析分离产率为94％。
(2)6-氟-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的结构鉴定
6-氟-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.91(s,1H),11.67(s,1H),7.96(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),7.58(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0,4.6Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝192.87,159.25,156.70,148.23,135.72,124.14,118.30,114.67.
MS(ESI):m/z calcd for C8H6FN2OS[M+H]+:197.01,found196.9
分析结果表明，实施例10获得的目标产物结构正确。
实施例11，以2-氨基-5-溴苯腈为原料合成6-溴-2-氧-4-硫喹唑啉二酮。
(1)6-溴-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝3：1)，分离后得到白色固体6-溴-2-氧-4-硫喹唑啉二酮217mg，柱层析分离产率为85％
(2)6-溴-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的结构鉴定
6-溴-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.94(s,1H),11.75(s,1H),8.37(dd,J＝2.4,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.6,2.4,1.0Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7,1.1Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝189.50,147.08,138.29,137.44,132.05,121.64,118.36,114.79.
MS(ESI):m/z calcd for C8H6BrN2OS[M+H]+:257.9,found 257.1。
分析结果表明，实施例11获得的目标产物结构正确。
实施例12，以2-氨基-4-氟苯甲腈为原料合成7-氟-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮。
(1)7-氟-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝2：1)，分离后得到黄色固体7-氟-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮162mg，柱层析分离产率为83％。
(2)7-氟-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的结构鉴定
7-氟-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.20(s,1H),11.02(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.98(d,J＝1.8Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝192.47,147.25,137.86,133.97,132.77,122.55,119.08,113.25.
MS(ESI):m/z calcd for C8H6FN2OS[M+H]+:,197.01found 197.3。
分析结果表明，实施例12获得的目标产物结构正确。
实施例13，以2-氨基-4-三氟甲基苯甲腈合成7-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮。
(1)7-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝2：1)，分离后得到黄色固体7-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮219mg，柱层析分离产率为89％。
(2)7-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的结构鉴定
7-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.05(s,1H),11.81(s,1H),8.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.45(d,J＝1.7Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝191.66,149.23,138.83,134.14,132.40,122.71,119.16,113.84.
MS(ESI):m/z calcd for C9H6F3N2OS[M+H]+:247.01,found 247.3。
分析结果表明，实施例13获得的目标产物结构正确。
实施例14，以2-氨基-4-氯苯腈为原料合成7-氯-2-氧-4-硫喹唑啉二酮。
(1)7-氯-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝2：1)，分离后得到黄色固体7-氯-2-氧-4-硫喹唑啉二酮138mg，柱层析分离产率为65％。
(2)7-氯-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的结构鉴定
7-氯-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.77(s,1H),11.61(s,1H),8.27(p,J＝7.7Hz,1H),7.34(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),7.29(d,J＝1.9Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝191.14,171.30,147.49,144.14,139.21,131.83,120.80,112.02.
MS(ESI):m/z calcd for C8H6ClN2OS[M+H]+:212.65,found 212.3。
分析结果表明，实施例14获得的目标产物结构正确。
实施例15，以2-氨基-4-甲基苯腈合成7-甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮。
(1)7-甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝2：1)，分离后得到黄色固体7-甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮172mg，柱层析分离产率为89％。
(2)7-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的结构鉴定
7-甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.66(s,1H),11.56(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.94(s,1H),2.35(s,3H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6))δ＝188.97,148.23,146.65,137.75,131.11,125.24,119.85,114.69.
MS(ESI):m/z calcd for C9H9N2OS[M+H]+:193.04,found193.2。
分析结果表明，实施例15获得的目标产物结构正确。
实施例16，以2-氨基-5-硝基苯腈为原料合成6-硝基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮。
(1)6-硝基-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝1：1)，分离后得到棕色固体6-硝基-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮80mg，柱层析分离产率为36％。
(2)6-硝基-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮的结构鉴定
6-硝基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝12.52(s,1H),11.28(s,1H),7.49(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝191.34,147.52,144.64,128.97,123.67,120.08,116.42,111.67.
MS(ESI):m/z calcd for C8H6N3O3S[M+H]+:223.01,found 223.4
分析结果表明，实施例16获得的目标产物结构正确。
实施例17，以2-氨基-6-氟苯甲腈为原料合成5-氟-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮。
(1)5-氟-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝2：1)，分离后得到黄色色固体5-氟-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮133mg，柱层析分离产率为68％。
(2)5-氟-2-氧-4-硫代喹唑啉二酮的结构鉴定
5-氟-4-硫代-3,4-二氢喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝11.86(s,1H),11.21(s,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.52(d,J＝7.8Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝188.45,154.09,147.09,141.34,134.23,112.65,110.65,104.61.
MS(ESI):m/z calcd for C8H6FN2OS[M+H]+:197.01,found 197.2
分析结果表明，实施例17获得的目标产物结构正确。
实施例18，以2-氨基-5-三氟甲基苯腈合成6-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮。
(1)6-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的合成
粗产品柱层析(200-300目硅胶)分离，石油醚和乙酸乙酯做淋洗剂(V/V＝2：1)，分离后得到黄色固体6-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮240mg，柱层析分离产率为97％。
(2)6-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的结构鉴定
6-三氟甲基-2-氧-4-硫喹唑啉二酮的表征数据：
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝13.06(s,1H),11.97(d,J＝3.8Hz,1H),8.57–8.53(m,1H),8.01–7.94(m,1H),7.34(dd,J＝8.6,3.8Hz,1H).
13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ＝190.90,162.47,147.31,141.69,132.45,127.71,123.41,119.99,118.13.
MS(ESI):m/z calcd for C9H6F3N2OS[M+H]+:247.01,found 247.3。
分析结果表明，实施例18获得的目标产物结构正确。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。
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