一种膜包覆载药微球、药物缓释驱虫宠物项圈及其制备方法
阅读说明：本技术 一种膜包覆载药微球、药物缓释驱虫宠物项圈及其制备方法 (Film-coated drug-loaded microsphere, drug-sustained-release insect-expelling pet collar and preparation method thereof ) 是由 周武艺 付荣杰 聂健良 刘子博 徐远扬 陈朝立 于 2021-08-09 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种膜包覆载药微球,采用微晶纤维素、有机钙、二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠作为大孔多孔硅的制孔剂,在煅烧之后得到中孔或中空或三维贯穿的多孔二氧化硅,再经过盐酸的酸化处理,将硅钙骨架中的钙质给溶解除去,得到大孔及三维贯穿的多孔二氧化硅,而且多孔硅骨架及表面都非常粗糙,凹坑凹槽十分丰富,有利于药物的负载粘附。并用膜包覆载药微球制备药物缓释驱虫宠物项圈,得到的宠物项圈具有良好的驱虫效果,长效的缓释效果,以及良好的保质效果。本发明产品工艺技术成熟,生产操作简便易懂,生产成本相对合理。(The invention discloses a membrane-coated drug-loaded microsphere, which is prepared by using microcrystalline cellulose, organic calcium and sodium di (2-ethylhexyl) succinate sulfonate as a pore-forming agent of macroporous porous silicon, calcining to obtain mesoporous or hollow or three-dimensionally penetrated porous silicon dioxide, and performing acidification treatment by hydrochloric acid to dissolve and remove calcium in a silicon-calcium framework to obtain macroporous and three-dimensionally penetrated porous silicon dioxide. And the medicine slow-release insect-expelling pet collar is prepared by coating the medicine-carrying microspheres with a film, and the obtained pet collar has a good insect-expelling effect, a long-acting slow-release effect and a good quality-guaranteeing effect. The product of the invention has mature process technology, simple and understandable production operation and relatively reasonable production cost.)
技术领域
本发明涉及纳米材料合成、药物缓释及其复合材料等技术领域，具体涉及一种膜包覆载药微球及药物缓释驱虫宠物项圈及其制备方法。
背景技术
随着生活水平的不断提高，有越来越多的宠物进入到千家万户，发挥出其自身独特得价值，满足家庭主人某方面的需求。随着宠物与主人的陪伴时间越来越长，会逐渐产生情感，甚至将宠物当作家庭的一员，因此，对宠物健康的关注度也会越来越重视。目前，宠物受到饲养条件、饲养习惯等因素的限制，身上会或多或少出现一些寄生虫，如螨虫、蠕虫、跳蚤、虱子等，对宠物造成食欲不振、消瘦、精神不佳等状况。而主人也长期陪伴在宠物身边，更有些家庭成员会与宠物玩耍、同吃同睡等，很容易将宠物身上的寄生虫移至家庭成员身上，影响到家人家庭的健康生活。为了家人的健康，也为了宠物的健康生活，对宠物的关心爱护和驱虫驱螨是非常有必要和重要的。
目前国内市场上国产的动物项圈产品及其原料都很少，市场占有率低，长期受到法国、德国、英国及美国等欧美国家产品的冲击及垄断，并形成技术壁垒。目前在标准确立和审核上只有欧美地区对该项圈产品建立了标准，国内暂时还没有类似产品的国家标准，更无产品上市。国外，特别欧美地区，具有完善的标准机制，且技术具有垄断性，使得其产品具有强大的竞争力，大部分产品相关的公司都为跨国公司，如法国维克公司的必除项圈、德国拜耳公司的索来多项圈等都是宠物项圈的知名品牌。宠物项圈市场主要针对欧美市场，国内外越来越多的人养宠物，宠物市场就项圈行业每年高达100亿美金以上，市场潜力巨大。从欧美生产商家的数据分析得出，每一个项圈产品的使用周期为一个月到六个月，根据功能的需求而有不同的使用时长。因此，该产品是一种需求量巨大的消耗产品，具有巨大的市场和前景，可以补充和促进我国宠物行业的进一步发展。在国内目前还没有国家正规的标准产品，相关报道也极少，尤其对驱螨驱虫项圈的缓释效果和保质期的时长，是国内外都面临的一个难题，属于一个卡脖子技术。
中国专利（专利号：CN201910726959.6）公开了一种载药纳米微球、缓释药物驱虫宠物项圈及其制备方法，其特征为采用表面活性剂、三乙醇胺与正硅酸乙酯合成有机硅并通过煅烧得到介孔硅，通过表面改性剂改性介孔硅表面，再采用乙醇真空分散药物和改性介孔硅后加入去离子水再继续分散，然后离心、抽滤、烘干，最后得到载药纳米微球。该专利采用二甲苯溶解3-氨丙基三甲氧基硅烷，首先环保性差，更重要的是：对于采用硬脂酸作为改性剂，其在二甲苯的溶解度不高，这会严重影响改性的效果；此外，该专利最后没有进行清洗步骤，如不做清洗，溶液残留或固体残留的药物会很多，缓释的效果会降低。
中国专利（专利号：CN200810118551.2）公开了一种药物缓控释材料的制备方法，其特征为采用十六烷基三甲基溴化铵溶解到蒸馏水中，再加入正硅酸乙酯合成得到白色有机硅粉剂，经高温焙烧得到介孔分子筛，孔径为3-55nm，粒径为20-200nm，药物缓释放时长9-21h，形状为球形，主要针对肠道的一些生物特性而提供的一种介孔硅制备的方法。
中国专利（专利号：CN200780033604.4）公开了一种含驱虫性化合物的树脂丸粒的制备方法，其特征为驱虫性化合物的多孔颗粒与乙烯的树脂之比为（20-6wt%）：（40-80wt%），经过双螺杆熔融切割得到树脂丸粒；其实施例1：用混合机将多孔颗粒（平均粒径12μm的多孔氧化硅；吸油量=130ml/100g）（35.8重量份）和作为驱虫性化合物的苄氯菊酯（38.1重量份）混合，进一步在其中添加BHT(1.1重量份)、硬脂酸锌（21.7重量份）和蓝色颜料（群青紫）（3.6重量份）以得到驱虫性化合物的混合物；将该含驱虫性化合物的混合物（41.5重量份）和线性低密度聚乙烯（LLDPE）（58.5重量份）混合，用双螺杆挤出在200℃的熔融捏合区温度下将该混合物熔融捏合，然后再200℃下加热的模头中将其作为其绞股挤出；使该挤出的绞股通过冷却水槽将其冷却，然后用制粒机将该绞股切割以得到尺寸为ф2mm×3mm长的含驱虫性化合物树脂的丸粒。该专利采用多孔氧化硅作为药物负载的载体，但并没有介绍多孔氧化硅的制备合成过程、扩孔后处理及表面改性等，而采用药物负载的方法为浸渍法，也并没有介绍具体的浸渍方法步骤，以及洗涤完之后药物所负载的含量多少也并没有介绍，而参照其实施例1和对比例1中的介绍，并没有药物浸渍的的介绍，只是一种按一定顺序加料混合的步骤过程，这种混合的方法，药物苄氯菊酯能负载到多孔氧化硅的量及效率不高；其基材主要采用乙烯树脂，采用传统的的双螺杆加工工艺，加工要求低，温度超过200℃；该专利也没有介绍丸粒及成品的释放时长、保质时长和效果测试，没有很大实际应用的参考价值。
发明内容
针对驱虫宠物项圈的驱虫性、安全性、药物缓释速度、保质时长及合适载药的介孔硅的问题，本发明提供了一种膜包覆载药微球及药物缓释驱虫宠物项圈及其制备方法。本发明并不是对现有同类型产品或方法的取代或排斥，而是对宠物项圈长效驱螨效果、保质时长等的一个改善、丰富和扩充，给宠物项圈的制备多提供了一种方法选择。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：
一种药物缓释驱虫宠物项圈的制备方法，包括以下步骤：
（一）配备以下重量份的原料：50-75份聚氯乙烯、18-31份膜包覆载药微球、2-5份分散剂、0.5-3份稳定剂、0.1-1份抗氧剂、2-8份增强剂和1-5份添加剂；将所述聚氯乙烯加入到混合设备中，再加入所述分散剂，室温混合分散10-30min；再加入所述稳定剂和抗氧剂，室温混合分散5-15min；再加入所述膜包覆载药微球、增强剂和添加剂，40-50℃混合分散10-30min，得到均匀的混合物，待用；
（二）将步骤（一）中得到的混合物加入到双螺杆熔融混合挤出机中，熔融挤出，常温水冷却，常温风干，切粒，得到复合材料粒子，并置于真空干燥箱中干燥，待用；
其中，双螺杆加热熔融温度为：一段为150-155℃、二段为150-165℃、三段为155-170℃、四段为155-170℃、五段为150-165℃、机头段为150-165℃，真空干燥箱温度为50℃，干燥时长为8-24h；
（三）采用步骤（二）中得到的复合材料粒子通过模具注塑成型或3D打印成型工艺制备项圈胚体；其中，模具注塑成型的温度为：一段150-165℃、二段155-170℃、三段150-165℃、模温50-80℃；3D打印成型的温度为：喷头180-220℃、平台40-65℃，冷却风扇转速为255rpm，打印速度为30-90mm/s；
（四）将一定量聚乙烯醇加入到去离子水中，于75-85℃搅拌溶解，再加入一定量羧甲基纤维素钠，搅拌溶解，冷却至室温后，再加入一定量水性聚氨酯分散体，搅拌混合，超声处理5-20min，再至真空箱中抽真空处理10-20min，去除气泡，得到成膜浸液；其中，聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、水性聚氨酯分散体与去离子水的重量比为（1-3）：（0.2-1）：（8-12）：12；
（五）将步骤（三）中制备得到的项圈胚体浸入到步骤（四）中制备得到的成膜浸液中保持至少20s，取出于40-50℃低温烘干，得到膜处理化的药物缓释驱虫宠物项圈。
所述的分散剂为环氧大豆油、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和己二酸二丁酯的混合物；其中，环氧大豆油、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯与己二酸二丁酯的重量比为3：2：1。
所述的稳定剂为钙锌复合稳定剂，优选型号为金惠宏（深圳）实业有限公司的钙锌复合稳定剂H-1001，或东莞市三盛实业有限公司的钙锌复合稳定剂STA-403F、STA-302PR。
所述的抗氧剂为抗氧剂1010和抗氧剂168的混合物；其中，抗氧剂1010与抗氧剂168的重量比为2:1。
所述的增强剂为微晶纤维素和硅酸钙晶须的混合物；其中，微晶纤维素与硅酸钙晶须的重量比为（1-3）：1；且所述的硅酸钙晶须制备方法为：配备浓度为25-25wt%的硅酸钠水溶液，备用；再配备浓度为35-45wt%的氯化钙水溶液，将乙二胺四乙酸作为络合剂加入到氯化钙水溶液中混合均匀，得到氯化钙混合液，备用；然后将将氯化钙混合液在搅拌的条件下缓慢滴加到硅酸钠水溶液中，均匀反应，pH值保持在12-14，温度设置为140-160℃，搅拌速度为450-550rmp，反应时长为9-12h；反应完成后，冷却，过滤，洗涤，干燥，细化，得到硅酸钙晶须；其中，乙二胺四乙酸与氯化钙的重量比为1：（1-3），氯化钙混合液与硅酸钠水溶液的重量比为1：（1-3）。
所述的添加剂为硬脂酸和硬脂酸钙中的一种或一种以上。
所述的水性聚氨酯分散体为水性脂肪族聚醚聚氨酯分散体，优选型号为东莞市凯萱塑胶科技有限公司的PU-3980。
所述的膜包覆载药微球由以下步骤制成：
（1）将一定量十八烷基磷酸酯加入到乙醇-水混合溶剂中溶解，待用，混合溶剂中乙醇与水的重量比优选为（4-6）：1，十八烷基磷酸酯与混合溶剂的重量比为1：（8-12）；将一定量微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙混合分散均匀，然后置于研磨反应釜中，并加入浓度为25-35wt%的氢氧化钠溶液，研磨混合（20-40min），先超声处理10-20min，再加入一定量聚甘油-2-二聚羟基硬脂酸酯，继续研磨混合1-8h，得到乳浊液混合物；
将所得乳浊液混合物置于反应器中，加入准备好的十八烷基磷酸酯溶液，先超声波处理10-20min，再水浴加热至55-65℃，搅拌反应6-24h，得到微晶纤维素改性液，待用；其中微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙的重量比为（8-12）：1：（1.5-2.5），微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙总重与氢氧化钠溶液的重量比为1：（12-18），微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙总重与聚甘油-2-二聚羟基硬脂酸酯的重量比为10：（8-12），微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙总重与十八烷基磷酸酯的重量比为10：（16-24）。
（2）将二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、甲基二乙醇胺加入到去离子水中进行溶解（75-85℃搅拌20-60min），得到模板溶液，待用；再将步骤（1）所得微晶纤维素改性液加入到模板溶液中分散均匀（55-65℃搅拌30-60min，同时超声处理），再加入一定量正硅酸乙酯，于70-90℃继续搅拌反应6-24h，冷却、过滤、洗涤，并将所得固相产物干燥（60℃的烘箱中6-12h），得到产物干燥物；其中，二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、甲基二乙醇胺与去离子水的重量比为（8-12）：2：（450-550），微晶纤维素改性液、模板溶液与正硅酸乙酯的重量比为（10-14）：（45-55）：8。
（3）将产物干燥物置于马弗炉中，先升温至200-300℃中温煅烧2-4h，再升温至500-700℃高温煅烧4-8h，冷却，取出，研磨细化，得到多孔硅钙微粒；配备浓度为10wt%的盐酸，将所述多孔硅钙微粒加入到盐酸中，于45-55℃搅拌反应4-16h，过滤，洗涤，干燥（60℃的烘箱中干燥6-24h），研磨细化，得到大孔的多孔二氧化硅微粒；其中，多孔硅钙微粒与盐酸的重量比为1：（16-24）。
（4）将一定量N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷加入到乙醇-水混合溶剂中充分溶解，待用，其中混合溶剂中乙醇与水的重量比为（4-6）：1，N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷与混合溶剂的重量比为1：（8-12）；将一定量多孔二氧化硅微粒加入到去离子水中，分散均匀，再加入所得N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷溶液，混合均匀，再超声处理10-20min，然后于55-65℃搅拌改性6-24h，冷却，过滤，洗涤，干燥（55-65℃的烘箱中干燥8-16h），得到改性的多孔二氧化硅微粒；其中，所用多孔二氧化硅微粒、去离子水与N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷溶液的重量比为1：（8-12）：（8-12）。
（5）将一定量双甲脒加入到N甲基吡咯烷酮-聚乙二醇200混合溶剂中充分溶解（于40-90℃搅拌20-60min），得到双甲脒溶液，其中，混合溶剂中N甲基吡咯烷酮与聚乙二醇200的重量比为1：（2-20），双甲脒与混合溶剂的重量比为1：（1-5）；再将一定量改性的多孔二氧化硅微粒加入双甲脒溶液中保持温度分散均匀，然后超声处理30-120min，其中改性的多孔二氧化硅微粒与双甲脒溶液的重量比为（1-7）：10；于60-90℃抽真空条件下继续搅拌30-120min，冷却，结晶（分别在60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、15℃、10℃的温度点上保持温度5-20min）；将温度重新上升至60-90℃，使充分溶解，抽真空条件下继续搅拌30-120min，冷却，结晶（分别在60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、15℃、10℃的温度点上保持温度5-20min），根据此结晶方法重复3-6次；重复结晶完成后，自然静置1-3h，过滤，洗涤，于-10—10℃的冷冻干燥4-12h，恢复至室温，再于30-50℃真空干燥2-8h，冷却，细化，得到载药微球。
（6）将成膜剂加入到乙醇-水混合溶剂中分散均匀，于55-65℃搅拌混合40-50min，再将所得载药微球在搅拌的条件下缓缓加入，继续搅拌混合20-60min，再控制温度45-55℃继续搅拌20-90min，冷却至38-42℃，保温过滤，风干，洗涤，真空室温干燥1-3h，再于48-52℃真空干燥3-8h，细化，得到膜包覆的载药微球；其中，乙醇-水混合溶剂中乙醇与水的重量比为（2.5-3.5）：1，成膜剂与乙醇-水混合溶剂的重量比为1：（1.5-2.5），所述的成膜剂为PU-3980水性脂肪族聚醚聚氨酯分散体、羟乙基纤维素、聚乙烯醇和去离子水的混合乳化分散体，其重量比为（10-20）：1：（1.5-2.5）：（16-24）。
所述制备得到的复合材料主要应用于驱虫宠物项圈，但不限于驱虫宠物项圈的应用。
本发明的技术方案具有以下技术特点：
（1）本发明采用环氧大豆油、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和己二酸二丁酯的组合物作为体系的分散剂，不仅具有良好的分散作用，也对聚氯乙烯具有一定的交联作用，以及良好的增塑加工作用，使得基体复合材料具有更优异的力学使用性能和耐磨性能。
（2）本发明采用微晶纤维素、有机钙、二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠作为大孔多孔硅的制孔剂，在煅烧之后得到中孔或中空或三维贯穿的多孔二氧化硅，再经过盐酸的酸化处理，将硅钙骨架中的钙质给溶解除去，得到大孔及三维贯穿的多孔二氧化硅，而且多孔硅骨架及表面都非常粗糙，凹坑凹槽十分丰富，有利于药物的负载粘附；采用本方法及本结构多孔二氧化硅用于商业化产品合适，特别是在药物负载及释放的功能上具有很大的优势，中小孔的二氧化硅负载药物的技术难度非常高，而本发明的大孔多孔硅具有良好的药物负载性能，且药物负载效率高，制备工艺条件稳定，可根据产品应用需求制备出药物为30-65wt%的载药微球，在具有可高含量高效率负载的同时，载药微球也具有一定的药物缓释的良好效果。
（3）本发明采用硬脂酸钙作为体系的特殊添加剂，硬脂酸钙在本复合材料体系中具有良好的亲和性与相容性，能均匀的分散在体系中，且硬脂酸钙具有良好的析出性能，在析出的过程中也为复合材料基体内部“打通“了一条药物释放的通道，不至于药物被基体材料包覆后无法析放。
（4）本发明对载药微球做了一次膜包覆处理，也对制备完成的项圈做了一次浸膜成膜的膜处理，经过两次的膜处理之后，驱虫宠物项圈具有更强的可控缓释作用，成膜经水汽、摩擦、光热收缩等作用会形成大量的微纳孔，以供药物释放出来；结合多孔二氧化硅，基体材料析出硬脂酸钙形成孔道缝隙以及两次的成膜，体系中构造出了四重的缓释作用机理，使得项圈具有更优异的缓释效果，可以根据负载不同药物或释放药物量的大小来对四重机理进行调控；载药微球膜包覆处理主要是减缓药物的释放，根据药物释放速率的需求，膜处理的次数可以是多次，包覆处理次数越多，膜的厚度也会越厚，药物的释放就会越慢；而项圈做浸膜处理主要是减缓项圈整体药物的释放，使得具有更长的保存期，使其在保存期时间释放极少或不释放，在打开包装之后，与空气、水分、光热等接触，以及毛发摩擦等条件下产生细孔，有利于药物释放出来，起到驱虫的效果。
（5）本发明采用微晶纤维素和硅酸钙晶须组合物作为增强剂，在一定程度上提高了项圈材料的硬度、拉伸强度等力学性能和使用性能，也一定程度提高其耐磨性、抗紫外线性和阻燃性等。
与专利CN201910726959.6相比，本发明采用的微晶纤维素作为成孔或模板的一部分，使得制备得到的介孔硅或大孔硅的孔径和孔容更大；其次采用表面改性的方法也不一样，采用乙醇-水作为溶剂溶解3-氨丙基三甲氧基硅烷相对二甲苯更环保，且本发明对药物具有更高的针对性；本发明专门针对双甲脒的杀虫药物做了一个最佳的创造性设计，本发明采用N甲基吡咯烷酮-聚乙二醇200的混合溶剂作为双甲脒的溶剂，具有良好的溶解性与析晶性，能高效的实现抽滤重结晶的载药方法；很明显，双甲脒微溶或不明显溶于乙醇溶剂中，溶解度低不利于大量的重结晶，且乙醇属于高挥发性溶剂，不利于抽真空，本发明采用的N甲基吡咯烷酮-聚乙二醇200的混合溶剂具有低挥发或不易挥发体系更适合抽真空重结晶。
与专利CN200810118551.2相比，本发明采用微晶纤维素、有机钙及有机活性剂等作为制备大孔硅而提供的一种全新的方法，通过活性剂创造多孔道，微晶纤维素创造更大更宽的孔道或者内外部载药空间，钙源在盐酸酸化后进一步扩充孔道或内腔的空间，实现三维造孔的方法，形成椭球形或类球形的形状架构，孔径或坑槽多在20-70nm，粒径为80-400nm；本发明采用抽真空重结晶的方法与搅拌浸渍的方法明显不相同，实现的原理不一样，选用的溶剂体系会不一样，得到的效率效果也有不一样；本发明在得到载药微球后再次在微粒的表层制备一层膜包覆，即是对载药微球的保护，也是对整体产品封存保质的一部分，也是作为缓控释体系中的又一部分，因此本发明介绍所得膜包覆载药微球的药物释放时长更长，与肠道环境的释放结果原理也大不相同，是两种针对性及效果不一样的制备方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的部分实施例。
图1为本发明制备工艺及应用工艺流程图。
图2为本发明经酸化处理后未载药的大孔多孔二氧化硅的TEM电镜图。
图3为本发明负载双甲脒药物后的载药微球的TEM电镜图。
图4为本发明经膜包覆处理之后的载药微球光学电镜图。
具体实施方式
本说明书中公开的所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了互相排斥的特征和步骤以外，均可以以任何方式组合。
本说明书（包括任何附加权利要求、摘要和附图）中公开的任一特征，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。即，除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中的一个例子而已。其中，以下实施例中所用材料如下，但本发明不限于此：
硅酸钙晶须由以下步骤制备：配备浓度为20wt%硅酸钠水溶液，备用；再配备浓度为40wt%的氯化钙水溶液，将乙二胺四乙酸作为络合剂加入到氯化钙水溶液中混合均匀，得到氯化钙混合液，备用；然后将将氯化钙混合液在搅拌的条件下缓慢滴加到硅酸钠水溶液中，均匀反应，pH值保持在13左右，温度设置为150℃，搅拌速度为500rmp，反应时长为10h；反应完成后，冷却，过滤，洗涤，干燥，细化，得到硅酸钙晶须；其中，乙二胺四乙酸与氯化钙的重量比为1：2，氯化钙混合液与硅酸钠水溶液的重量比为1：2。
膜包覆载药微球由以下步骤：
（1）先将十八烷基磷酸酯加入到乙醇-水混合液中搅拌溶解充分，待用，其中乙醇与水的重量比为5：1，十八烷基磷酸酯与乙醇-水的重量比为1：10；将微晶纤维素、硬脂酸钙、磷酸氢钙加入到混合分散机中，混合分散10min至均匀，再将混合物移至研磨反应釜中，并加入浓度为30wt%的氢氧化钠溶液，研磨混合30min，先超声波处理15min，再加入聚甘油-2-二聚羟基硬脂酸酯，继续研磨混合3h，得到乳浊液混合物，并将其移至反应器中，加入准备好的十八烷基磷酸酯溶液，先超声波处理15min，在水浴加热至60℃，搅拌反应10h，得到微晶纤维素改性液，待用；其中微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙的重量比为10：1：2，微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙总质量与氢氧化钠溶液总质量的重量比为1：15，微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙总质量与聚甘油-2-二聚羟基硬脂酸酯总质量的重量比为1：1，微晶纤维素、硬脂酸钙和磷酸氢钙总质量与十八烷基磷酸酯总质量的重量比为1：2；
（2）将二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、甲基二乙醇胺加入到去离子水中加热搅拌，温度设置为80℃，搅拌30min至溶解充分，得到模板溶液，待用；再将微晶纤维素改性液加入到模板溶液中搅拌，超声波处理30min后，温度设置为60℃，搅拌45min至混合均匀，再加入正硅酸乙酯，温度设置为80℃，继续搅拌反应8h，冷却，过滤，洗涤，并将过滤得到的产物置于温度设置为60℃的烘箱中烘烤干燥10h，得到产物干燥物；其中，二(2-乙基己基)琥珀酸酯磺酸钠、甲基二乙醇胺与去离子水的重量比为10：2：500，微晶纤维素改性液、模板溶液与正硅酸乙酯的重量比为12：50：8；
（3）将产物干燥物置于马弗炉中，先升温至200℃中温煅烧3h，再加温度升至600℃高温煅烧5h，冷却，取出，研磨细化，得到多孔硅钙微粒；配备浓度为10wt%的盐酸溶液，将多孔硅钙微粒加入到浓度10wt%的盐酸溶液中，搅拌反应，温度设置为50℃，反应时长为10h，过滤，洗涤，置于温度设置为60℃的烘箱中干燥12h，研磨细化，得到大孔的多孔二氧化硅微粒；其中，多孔硅钙微粒与盐酸溶液的重量比为1：20；
（4）将N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷加入到乙醇-水混合液中搅拌溶解充分，待用，其中乙醇与水的重量比为5：1，N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷与乙醇-水的重量比为1：10；将多孔二氧化硅微粒加入到去离子水中，搅拌分散均匀，再加入N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷溶液，搅拌均匀，采用超声波处理15min，再将温度设置为70℃，继续搅拌改性12h，冷却，过滤，洗涤，并置于温度设置为60℃的烘箱中干燥12h，得到改性的多孔二氧化硅微粒；其中，多孔二氧化硅微粒、去离子水与N-(β-氨乙基)-γ-氨丙基三甲氧基硅烷溶液的重量比为1：10：10；
（5）先将双甲脒加入到N甲基吡咯烷酮-聚乙二醇200的混合溶剂中，温度设置为70℃，搅拌20-60min至溶解充分，得到双甲脒溶液，其中，N甲基吡咯烷酮与聚乙二醇200重量比为1：7，双甲脒与N甲基吡咯烷酮-聚乙二醇200的重量比为1：2；再将改性的多孔二氧化硅微粒加入双甲脒溶液中，先保温搅拌20min至分散均匀，再采用超声波分散处理60min，其中多孔二氧化硅微粒与双甲脒溶液的重量比为2：10；保持温度60℃，抽取空气形成负压作用下，继续搅拌60min均匀分散后，冷却，结晶，并分别在60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、15℃、10℃的温度点上保持温度10min；冷却保温完成后，再次将温度设置为70℃，搅拌溶解充分，抽取空气形成负压作用下，继续搅拌60min均匀分散后，冷却，结晶，并分别在60℃、50℃、40℃、30℃、20℃、15℃、10℃的温度点上保持温度10min；根据以上结晶方法重复结晶5次；重复结晶完成后，自然静置2h，温度恢复到室温，过滤，清洗，置于温度设置为5℃的冷冻干燥机中干燥10h，恢复至室温，再置于温度设置为45℃的真空干燥机中干燥6h，冷却，细化，得到载药微球或微球；将载药微球根据试验分成两部分，一部分用于膜处理，另一部不做处理，待用；
（6）将成膜剂加入到乙醇-水混合液中搅拌分散均匀，温度设置为60℃，搅拌混合45min，再将其中一部分载药微球在搅拌的条件下缓缓加入搅拌，搅拌混合20min至分散均匀，将温度设置为50℃，继续搅拌20min，冷却至40℃，保温过滤，风干，洗涤，真空室温干燥2h，再将温度设置为50℃，真空干燥5h，细化，得到膜包覆的载药微球；其中，乙醇-水混合液中乙醇与水的重量比为3：1，成膜剂与乙醇-水混合液的重量比为1：2，所述的成膜剂为PU-3980水性脂肪族聚醚聚氨酯分散体、羟乙基纤维素、聚乙烯醇和去离子水的混合乳化分散体，其重量比为20：1：2：20；
（7）分别检测出膜处理后的载药微球和未处理的载药微球的药物含量，其中膜处理后载药微球的药物质量含量为50.12%，未处理载药微球的药物质量含量为52.87%，待用。
分散剂为环氧大豆油、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯和己二酸二丁酯的均匀混合物；其中，环氧大豆油、三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯与己二酸二丁酯的重量比为3：2：1。
稳定剂为钙锌复合稳定剂H-1001。
抗氧剂为抗氧剂1010和抗氧剂168的组合物；其中，抗氧剂1010与抗氧剂168的重量比为2:1。
增强剂为微晶纤维素和硅酸钙晶须组合物；其中，微晶纤维素与硅酸钙晶须的重量比为2：1。
添加剂为硬脂酸钙。
成膜浸液的制备步骤：将聚乙烯醇加入到去离子水中，温度设置为80℃，加热搅拌溶解完全，再加入羧甲基纤维素钠，搅拌溶解完全，冷却至室温，再加入水性聚氨酯分散体，搅拌混合均匀，超声波处理10min，再移至真空箱中抽真空处理15min，去除气泡，得到成膜浸液；其中，聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、水性聚氨酯分散体与去离子水的重量比为2.1：0.3：10：12；所述的水性聚氨酯分散体为PU-3980水性脂肪族聚醚聚氨酯分散体。
实施例1
按重量份计包括：67.7重量份聚氯乙烯，22重量份膜包覆载药微球，3重量份分散剂，0.3重量份抗氧剂，1重量份稳定剂，5重量份增强剂，1重量份添加剂；
驱虫宠物项圈的制备步骤如下：
（一）将67.7重量份聚氯乙烯加入到混合设备中，再加入3重量份分散剂，室温混合分散15min；再加入1重量份稳定剂和0.3重量份抗氧剂，室温混合分散10min；再加入22重量份膜包覆载药微球、5重量份增强剂和1重量份添加剂，温度设置为45℃，混合分散10min，得到均匀的混合物，待用；
（二）将步骤（一）中得到的均匀混合物加入到双螺杆熔融混合挤出机中，加热熔融挤出，常温水冷却，常温风干，切粒，得到复合材料粒子，并置于真空干燥箱中干燥，待用；其中，双螺杆加热熔融温度设置为：一段为150℃、二段为153℃、三段为158℃、四段为158℃、五段为155℃、机头段为152℃，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥时长设置为12h；
（三）采用模具注塑成型的方法制备项圈胚体和测试样品，其中，模具注塑成型的温度设置为：一段为153℃、二段为159℃、三段为154℃、模温为50℃；
（四）将步骤（三）中制备得到的一部分项圈胚体测试样品浸入到成膜浸液中保持30s，取出，置于温度设置为45℃的烘烤设备低温烘干，得到膜处理化的驱虫宠物项圈样品和测试样品，经过封装包装，得到合格驱虫宠物项圈产品和测试样品，待用；
经液相质谱方法检测，项圈样品的药物质量含量为10.68%。
实施例2
按重量份计包括：66.7重量份聚氯乙烯，22重量份膜包覆载药微球，3重量份分散剂，0.3重量份抗氧剂，1重量份稳定剂，5重量份增强剂，2重量份添加剂；
驱虫宠物项圈的制备步骤如下：
（一）将66.7重量份聚氯乙烯加入到混合设备中，再加入3重量份分散剂，室温混合分散15min；再加入1重量份稳定剂和0.3重量份抗氧剂，室温混合分散10min；再加入22重量份膜包覆载药微球、5重量份增强剂和2重量份添加剂，温度设置为45℃，混合分散10min，得到均匀的混合物，待用；
（二）将步骤（一）中得到的均匀混合物加入到双螺杆熔融混合挤出机中，加热熔融挤出，常温水冷却，常温风干，切粒，得到复合材料粒子，并置于真空干燥箱中干燥，待用；其中，双螺杆加热熔融温度设置为：一段为150℃、二段为153℃、三段为158℃、四段为158℃、五段为155℃、机头段为152℃，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥时长设置为12h；
（三）采用模具注塑成型的方法制备项圈胚体和测试样品，其中，模具注塑成型的温度设置为：一段为153℃、二段为159℃、三段为154℃、模温为50℃；
（四）将步骤（三）中制备得到的一部分项圈胚体和测试样品浸入到成膜浸液中保持30s，取出，置于温度设置为45℃的烘烤设备低温烘干，得到膜处理化的驱虫宠物项圈样品和测试样品，经过封装包装，得到合格驱虫宠物项圈产品和测试样品，待用；
经液相质谱方法检测，项圈样品的药物质量含量为10.72%。
实施例3
按重量份计包括：65.7重量份聚氯乙烯，22重量份膜包覆载药微球，3重量份分散剂，0.3重量份抗氧剂，1重量份稳定剂，5重量份增强剂，3重量份添加剂；
驱虫宠物项圈的制备步骤如下：
（一）将65.7重量份聚氯乙烯加入到混合设备中，再加入3重量份分散剂，室温混合分散15min；再加入1重量份稳定剂和0.3重量份抗氧剂，室温混合分散10min；再加入22重量份膜包覆载药微球、5重量份增强剂和3重量份添加剂，温度设置为45℃，混合分散10min，得到均匀的混合物，待用；
（二）将步骤（一）中得到的均匀混合物加入到双螺杆熔融混合挤出机中，加热熔融挤出，常温水冷却，常温风干，切粒，得到复合材料粒子，并置于真空干燥箱中干燥，待用；其中，双螺杆加热熔融温度设置为：一段为150℃、二段为153℃、三段为158℃、四段为158℃、五段为155℃、机头段为152℃，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥时长设置为12h；
（三）采用模具注塑成型的方法制备项圈胚体和测试样品，其中，模具注塑成型的温度设置为：一段为153℃、二段为159℃、三段为154℃、模温为50℃；
（四）将步骤（三）中制备得到的一部分项圈胚体和测试样品浸入到成膜浸液中保持30s，取出，置于温度设置为45℃的烘烤设备低温烘干，得到膜处理化的驱虫宠物项圈样品和测试样品，经过封装包装，得到合格驱虫宠物项圈产品和测试样品，待用；
经液相质谱方法检测，项圈样品的药物质量含量为10.75%。
实施例4
按重量份计包括：65.7重量份聚氯乙烯，20重量份膜包覆载药微球，3重量份分散剂，0.3重量份抗氧剂，1重量份稳定剂，7重量份增强剂，3重量份添加剂；
驱虫宠物项圈的制备步骤如下：
（一）将65.7重量份聚氯乙烯加入到混合设备中，再加入3重量份分散剂，室温混合分散15min；再加入1重量份稳定剂和0.3重量份抗氧剂，室温混合分散10min；再加入20重量份膜包覆载药微球、7重量份增强剂和3重量份添加剂，温度设置为45℃，混合分散10min，得到均匀的混合物，待用；
（二）将步骤（一）中得到的均匀混合物加入到双螺杆熔融混合挤出机中，加热熔融挤出，常温水冷却，常温风干，切粒，得到复合材料粒子，并置于真空干燥箱中干燥，待用；其中，双螺杆加热熔融温度设置为：一段为150℃、二段为153℃、三段为158℃、四段为158℃、五段为155℃、机头段为152℃，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥时长设置为12h；
（三）采用模具注塑成型的方法制备项圈胚体和测试样品，其中，模具注塑成型的温度设置为：一段为153℃、二段为159℃、三段为154℃、模温为50℃；
（四）将步骤（三）中制备得到的一部分项圈胚体和测试样品浸入到成膜浸液中保持30s，取出，置于温度设置为45℃的烘烤设备低温烘干，得到膜处理化的驱虫宠物项圈样品和测试样品，经过封装包装，得到合格驱虫宠物项圈产品和测试样品，待用；
经液相质谱方法检测，项圈样品的药物质量含量为9.93%。
实施例5
按重量份计包括：71.7重量份聚氯乙烯，18重量份膜包覆载药微球，3重量份分散剂，0.3重量份抗氧剂，1重量份稳定剂，3重量份增强剂，3重量份添加剂；
驱虫宠物项圈的制备步骤如下：
（一）将71.7重量份聚氯乙烯加入到混合设备中，再加入3重量份分散剂，室温混合分散15min；再加入1重量份稳定剂和0.3重量份抗氧剂，室温混合分散10min；再加入18重量份膜包覆载药微球、3重量份增强剂和3重量份添加剂，温度设置为45℃，混合分散10min，得到均匀的混合物，待用；
（二）将步骤（一）中得到的均匀混合物加入到双螺杆熔融混合挤出机中，加热熔融挤出，常温水冷却，常温风干，切粒，得到复合材料粒子，并置于真空干燥箱中干燥，待用；其中，双螺杆加热熔融温度设置为：一段为150℃、二段为153℃、三段为158℃、四段为158℃、五段为155℃、机头段为152℃，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥时长设置为12h；
（三）采用模具注塑成型的方法制备项圈胚体和测试样品，其中，模具注塑成型的温度设置为：一段为153℃、二段为159℃、三段为154℃、模温为50℃；
（四）将步骤（三）中制备得到的一部分项圈胚体和测试样品浸入到成膜浸液中保持30s，取出，置于温度设置为45℃的烘烤设备低温烘干，得到膜处理化的驱虫宠物项圈样品和测试样品，经过封装包装，得到合格驱虫宠物项圈产品和测试样品，待用；
经液相质谱方法检测，项圈样品的药物质量含量为9.01%。
实施例6
按重量份计包括：66.7重量份聚氯乙烯，21重量份未膜处理载药微球，3重量份分散剂，0.3重量份抗氧剂，1重量份稳定剂，5重量份增强剂，3重量份添加剂；
驱虫宠物项圈的制备步骤如下：
（一）将66.7重量份聚氯乙烯加入到混合设备中，再加入3重量份分散剂，室温混合分散15min；再加入1重量份稳定剂和0.3重量份抗氧剂，室温混合分散10min；再加入21重量份未膜处理载药微球、5重量份增强剂和3重量份添加剂，温度设置为45℃，混合分散10min，得到均匀的混合物，待用；
（二）将步骤（一）中得到的均匀混合物加入到双螺杆熔融混合挤出机中，加热熔融挤出，常温水冷却，常温风干，切粒，得到复合材料粒子，并置于真空干燥箱中干燥，待用；其中，双螺杆加热熔融温度设置为：一段为150℃、二段为153℃、三段为158℃、四段为158℃、五段为155℃、机头段为152℃，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥时长设置为12h；
（三）采用模具注塑成型的方法制备项圈胚体和测试样品，其中，模具注塑成型的温度设置为：一段为153℃、二段为159℃、三段为154℃、模温为50℃；
（四）将步骤（三）中制备得到的一部分项圈胚体和测试样品浸入到成膜浸液中保持30s，取出，置于温度设置为45℃的烘烤设备低温烘干，得到膜处理化的驱虫宠物项圈样品和测试样品，经过封装包装，得到合格驱虫宠物项圈产品和测试样品，待用；
经液相质谱方法检测，项圈样品的药物质量含量为10.76%。
实施例7
按重量份计包括：66.7重量份聚氯乙烯，22重量份载药微球，3重量份分散剂，0.3重量份抗氧剂，1重量份稳定剂，5重量份增强剂，3重量份添加剂；
驱虫宠物项圈的制备步骤如下：
（一）将66.7重量份聚氯乙烯加入到混合设备中，再加入3重量份分散剂，室温混合分散15min；再加入1重量份稳定剂和0.3重量份抗氧剂，室温混合分散10min；再加入22重量份载药微球、5重量份增强剂和3重量份添加剂，温度设置为45℃，混合分散10min，得到均匀的混合物，待用；
（二）将步骤（一）中得到的均匀混合物加入到双螺杆熔融混合挤出机中，加热熔融挤出，常温水冷却，常温风干，切粒，得到复合材料粒子，并置于真空干燥箱中干燥，待用；其中，双螺杆加热熔融温度设置为：一段为150℃、二段为153℃、三段为158℃、四段为158℃、五段为155℃、机头段为152℃，真空干燥箱温度设置为50℃，干燥时长设置为12h；
（三）采用模具注塑成型的方法制备项圈胚体和测试样品，其中，模具注塑成型的温度设置为：一段为153℃、二段为159℃、三段为154℃、模温为50℃；
经液相质谱方法检测，项圈样品的药物质量含量为10.73%。
对比例1
采用聚氯乙烯作为基体，同理，采用模具成型的方法制备宠物项圈和测试样品，不做任何处理。
对比例2
采用法国维克必除项圈做比对，项圈为带扣的淡黄色软塑料带，重量25-30g，使用有效时长1-4个月，驱虫药物含量规格9%。
经液相质谱方法检测，必除项圈的药物质量含量为9.94%。
性能评测：
实施例1-7及对比例1-2所得到驱虫项圈及测试样品的评价结果，如表1所示。
表1 实施例样品测试结果
测试结果：根据实施例于对比例的测试结果可以得出，实施例1-7的拉伸强度及硬度都比对比例1-2的低一些；从实施例1-3数据中可以得出添加剂的增加，可以低幅度的提高项圈的药物含量，也提高了项圈驱虫效果的综合性，但加快了项圈使用缓释的速度；从实施例5、3、4数据中可以得出，随着增强剂的增加，拉伸强度与硬度都有所提高；从实施例3-5数据中可以得出，随着载药微球的减少，项圈或样品药物含量也随着降低，保质效果及使用释放效果也随着下降，但驱虫的综合性效果都比较相近；从实施例3、6、7数据中可以得出，项圈使用前药物含量基本相近，分别为10.75%、10.76%、10.73%，实施例6中载药微球为未膜处理的，与实施例3对比，实施例6的保质效果的月数更少，使用缓释效果的天数更少，说明其缓释的更快，但综合的驱虫效果却没有实施例3的好，而实施例7为未经过浸膜液成膜处理的，与实施例3对比，实施例7与实施例6的结果相似，保质效果的月数更少，使用缓释效果的天数更少，综合的驱虫效果没有实施例3的好，而实施例6与实施例7相比，载药微球未膜处理比项圈样品未浸膜处理的保质效果要差一些，但使用缓释速度要慢一些，而同时做膜处理则明显提高保质效果，使用缓释效果及综合驱虫效果；从实施例4与对比例2数据中可以得出，本发明制备得到的项圈样品比法国维克必除的项圈产品的保质效果更好，使用缓释速度更慢（可以使用更长的时间），驱虫效果相近；根据实施例和对比例的数据显示，实施例3的驱虫效果最好，综合评分为9.13。
药物含量检测：采用液相质谱检测的方法。
保质效果测试：制备好样品之后，采用遮光铝膜拉链袋密封包装（维克必除样品同样取出采用遮光铝膜拉链袋密封包装），常温，无光，密封，每隔一个月检测一次药物含量，直到药物含量低于8%之后，停止检测，记录时长。
使用缓释效果测试：制备好的样品及维克必除样品裸漏放置于测试架上，常温，透光，不密封，每隔10天测试一次药物含量，直到药物含量低于4%之后，停止检测，记录时长。
驱虫效果测试方案：自2020年6月至2020年10月期间，于广东某犬只养殖场，进行实施例的性能测定试验，试验时长为3个月。选取9个独立犬舍，每个犬舍各6条小型犬，雌雄各半，月龄和体重相当，独笼饲养。犬舍1-7分别佩戴上述实施例1-7的项圈，第8犬舍为对比例1的空白对照，第9犬舍佩戴上对比例2的法国维克必除的项圈。为判断各组的安全性和驱虫性，分别佩戴对应实施例和对比例的驱虫项圈后第5天，第10天，第20天，第30天，第45天，第60天，第75天，第90天，检测试验动物的体表是否出现红肿、掉毛等过敏现象，同时仔细检查试验动物并确认是否出现跳蚤、螨虫、蜱虫或虱子等常见体外寄生虫的成虫或排泄物。各组取平均得分记录，并合计，作为综合性评价依据。
1）安全性判断：若出现明显皮肤破损，记0分；出现皮疹，记1分；仅出现红肿，记2分；仅出现毛发缺失，记3分；无明显异常，记5分；
2）驱虫性判断：若发现多于5只以上成虫及发现寄生虫排泄物，记0分；发现2只以上到5只及以下成虫，无论是否有寄生虫排泄物，记1分；发现1只或2只成虫及寄生物排泄物，或无发现成虫但有寄生虫排泄物，记2分；发现2只以下成虫，但无发现寄生虫排泄物，记3分；无发现成虫及寄生虫排泄物，记5分。
上述实施例为本发明较佳的实施方式的一部分，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
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