阅读说明：本技术 用于防止辐射损伤和促进组织再生的组合物和方法 (For preventing radiation injury and promoting the composition and method of regeneration ) 是由 高塔姆·加特纳卡 于 2018-02-16 设计创作，主要内容包括：本文提供用于面临辐射损伤风险的受试者中治疗或防止这类损伤的组合物和方法。(Provided herein is the compositions and method for the treatment of or prevent this kind of damage in the subject for facing radiation injury risk.)

具体实施方式

可以通过参考如下具体实施方案的详述和其中所包含的实施例并参考附图及其之前和之后的说明更轻易地理解所公开的方法和组合物。

提供一种分离的多肽或其保守性变体，所述分离的多肽包含α连接蛋白的羧基端氨基酸序列(本文也称作α连接蛋白羧基端(ACT)多肽)。在一些实施方案中，本文提供的组合物和方法与防止、治疗和/或缓解辐射损伤的进展相关。在一些实施方案中，本文提供的组合物和方法与防止、治疗和/或缓解皮肤辐射损伤(CRI)的进展相关。在一些实施方案中，本文的组合物和方法与防止、治疗和/或缓解急性辐射综合征(ARS)的进展相关。在一些实施方案中，本文的组合物和方法与防止、治疗和/或缓解复合辐射损伤的进展相关。

令人惊讶地，发明人发现本文提供的组合物和方法能够在辐射损伤中起到预防性作用。例如，本文提供的组合物和方法在辐射暴露后、但在症状表现前防止CRI、ARS或复合辐射损伤和/或缓解损伤进展。因此，提供的组合物和方法可以用来在面临暴露于放射性散布装置、拼凑型核装置、核武器、核电站***等的高风险的受试者群体和/或在最近已经遭遇这种暴露的受试者中防止、治疗或缓解由这类装置、武器和***引起的特定类型辐射损伤的进展。

ARS、CRI和复合辐射损伤是例如因脏弹攻击或核电站***所致的特定类型辐射损伤。在一些实施方案中，本文的组合物和方法与防止、治疗和/或缓解皮肤和皮下组织的内部辐射损伤以及辐射损伤的进展相关。在一些实施方案中，本文的组合物和方法特别可用于防止和/或缓解面临遭遇CRI和/或ARS和/或复合辐射损伤的高风险的受试者群体中CRI和/或ARS和/或复合辐射损伤的进展。

在一些实施方案中，将本文提供的组合物局部施加至受试者以治疗、防止和/或缓解作为暴露于辐射的结果的皮肤和皮下组织损伤的进展。在一些实施方案中，将本文提供的组合物全身性施用至受试者以治疗、防止和/或缓解因暴露于辐射所致的全身性损伤(如内脏损伤)的进展。在一些实施方案中，向相同受试者局部施用本文提供的一种或多种组合物以治疗、防止和/或缓解皮肤和皮下组织损伤的进展并且向其全身性施用以治疗、防止和/或缓解内部损伤(例如，全身性器官损伤)的进展。

此外，所提供方法和组合物的令人惊讶的预防作用可用于防止、治疗和缓解因太阳、诊断仪器和晒黑床所致的辐射损伤的进展。使用电离辐射的诊断仪器例如包括x射线机和计算机断层成像(CT)扫描仪。在一些实施方案中，这些方法和组合物可以用来在面临暴露于多种水平来自太阳、诊断仪器或晒黑床的电离辐射的高风险或最近已经遭受这类暴露的受试者群体中防止、治疗或缓解因太阳、诊断仪器或晒黑床所致的辐射损伤的进展。因此，在一些实施方案中，将本文的组合物和方法在受试者暴露于太阳、诊断仪器或晒黑床之前施加至受试者，和/或在受试者暴露于太阳、诊断仪器或晒黑床之后施加至受试者。

在一些实施方案中，本文提供的组合物处于遮光剂或防晒霜或处于提供晒黑产品和/或晒黑服务(例如，晒黑露、晒黑加速剂或晒黑油)的机构可获得的产品形式。在一些实施方案中，本公开提供在受试者使用晒黑床之前或在受试者暴露于太阳之前向受试者施用的方法和组合物，以防止、治疗或缓解可能由这种使用或暴露引起的辐射损伤的进展。在一些实施方案中，本公开提供在受试者使用晒黑床之后或在受试者暴露于太阳之后向受试者施用的方法和组合物，以防止、治疗或缓解由这种使用或暴露引起的辐射损伤的进展。

在一些实施方案中，本公开提供在暴露于发射电离辐射的诊断仪器或过程(如X射线或CT扫描)之前向受试者施用的方法和组合物，其中这些方法和组合物防止、治疗或缓解这种暴露引起的辐射损伤的进展。在一些实施方案中，本公开提供在暴露于发射电离辐射的诊断仪器或过程之后向受试者施用的方法和组合物，其中这些方法和组合物防止、治疗或缓解这种暴露引起的辐射损伤的进展。

此外，所提供方法和组合物的令人惊讶的预防作用可用于防止、治疗和缓解辐射性皮炎的进展。辐射性皮炎因放射治疗如治疗疾病(如癌症)所致。因此，在一些实施方案中，本公开提供在施用放射治疗之后向受试者施用的方法和组合物，以防止、治疗或缓解由放射治疗引起的辐射损伤的进展。在一些实施方案中，本公开提供在暴露于放射治疗之后向受试者施用的方法和组合物，其中这些方法和组合物防止、治疗或缓解放射治疗引起的辐射损伤的进展。在一些实施方案中，将本文提供的方法和组合物在整个放射治疗过程期间施用至受试者，其中这些方法和组合物防止、治疗或缓解放射治疗引起的辐射损伤的进展。在一些实施方案中，将本文提供的方法和组合物在放射治疗过程之前、期间和/或之后施用至受试者，其中这些方法和组合物防止、治疗或缓解放射治疗引起的辐射损伤的进展。

应当理解除非另外说明，否则所公开的组合物和方法不限于具体的合成方法、具体的分析技术或具体试剂，并且本身可以变动。还应当理解本文中所用的术语其目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图是限制性的。公开了可以使用、可以组合使用、可以用于制备或作为所公开方法和组合物之产品的材料、组合物和组分。本文中公开了这些材料和其他材料，并且可以理解，当公开这些材料的组合、子集、相互作用、群组等时，尽管可以不明确地公开这些化合物的每一个不同个体和整体组合和排列的特定所指，然而本文中具体构思和描述了每一者。例如，如果公开和讨论了一种载体并且讨论了包含启动子的众多载体组件，则除非特别指出反例，否则具体构思了启动子和其他载体组件的每种及每个组合和排列和有可能的修改。因此，如果公开了一类分子A、B和C以及公开了一类分子D、E和F和组合分子实例A-D，则即便没有单独描述每种分子和组合，也单独并且总体地构思了每种分子和组合。因此，在该实例中，具体构思了A-E、A-F、B-D、B-E、B-F、C-D、C-E、和C-F的每种组合并且其应当视为公开自A、B和C；D、E和F；和示例组合A-D的公开内容。同样，还具体构思并公开了前者的任何子集或组合。因此，例如，具体构思了A-E、B-F和C-E的子群组并且其应当视为公开自A、B和C；D、E和F；和示例组合A-D的公开内容。这种构思适用于本申请的全部方面，包括，但不限于在产生和使用所公开组合物的方法中的步骤。因而，如果存在可以实施的多个额外步骤，可以理解，这些额外步骤的每一者可以用所公开方法的任何具体实施方案或实施方案组合实施，并且具体构思每个这种组合并应当视为公开。

可以在www.pubmed.gov处的Genbank中找到本文提供的多种序列和这些及其他序列。本领域技术人员理解如何解决序列不一致和差异，以及如何调整涉及一种具体序列的组合物和方法以适应其他相关序列。鉴于本文公开和本领域已知的信息，可以设计针对任何序列的引物和/或探针。

本文所提供多肽可以是包含α连接蛋白的羧基最末端氨基酸的任何多肽，其中多肽不包含全长α连接蛋白蛋白质。因此，在一个方面，提供的多肽不包含α连接蛋白的胞质N端结构域。在另一个方面，提供的多肽不包含α连接蛋白的两个胞外结构域。在另一个方面，提供的多肽不包含α连接蛋白的四个跨膜结构域。在另一个方面，提供的多肽不包含α连接蛋白的胞质环结构域。在另一个方面，提供的多肽不包含α连接蛋白胞质羧基末端结构域的序列的临近于第四跨膜结构域的那个部分。在α连接蛋白中具有始终位于距羧基最末端氨基酸约17至30个氨基酸的保守性脯氨酸残基或甘氨酸残基(表2)。例如，对于人Cx43，氨基酸363处的脯氨酸残基位于距羧基最末端异亮氨酸向后19个氨基酸。在另一个例子中，对于鸡Cx43，氨基酸362处的脯氨酸残基位于距羧基最末端异亮氨酸向后18个氨基酸。在另一个例子中，对于人Cx45，氨基酸377处的甘氨酸残基位于距羧基最末端异亮氨酸向后19个氨基酸。在另一个例子中，对于大鼠Cx33，氨基酸258处的脯氨酸残基位于距羧基最末端甲硫氨酸向后28个氨基酸。因此，在另一个方面，提供的多肽不包含与α连接蛋白的所述保守性脯氨酸残基或甘氨酸残基临近的氨基酸。因此，提供的多肽可以包含α连接蛋白的羧基最末端4至30个氨基酸，包括α连接蛋白的羧基最末端4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30个氨基酸。

提供的肽中的α连接蛋白羧基最末端氨基酸可以旁侧分布有非α连接蛋白或非ACT肽连接蛋白氨基酸。本文中提供旁侧分布的非α连接蛋白和非ACT连接蛋白氨基酸的例子。非ACT连接蛋白氨基酸的例子是人Cx43(SEQ ID NO:72)的羧基端20至120个氨基酸。另一个例子是鸡Cx43(SEQ ID NO:73)的羧基端20至120个氨基酸。另一个例子是人Cx45(SEQ IDNO:74)的羧基端20至120个氨基酸。另一个例子是鸡Cx45(SEQ ID NO:75)的羧基端20至120个氨基酸。另一个例子是人Cx37(SEQ ID NO:76)的羧基端20至120个氨基酸。另一个例子是大鼠Cx33(SEQ ID NO:77)的羧基端20至120个氨基酸。

非α连接蛋白的例子是增强型绿色荧光蛋白的239个氨基酸的序列。在另一个方面，鉴于显示ACT1与GFP的239个氨基酸的序列的羧基端融合时有功能，预期当旁侧分布有多达至少239个氨基酸的非连接蛋白多肽时，ACT肽保留功能。实际上，只要ACT序列作为给定多肽的游离羧基端维持，ACT肽就能够抵达其靶。因此，具有除ACT肽之外超过239个氨基酸的多肽可以在损伤后减少炎症、促进愈合、增加拉伸强度、减少瘢痕化和促进组织再生方面发挥作用。

连接蛋白是负责胞间通讯的缝隙连接通道的子单元蛋白(Goodenough和Paul,2003)。基于核苷酸序列的保守样式，编码连接蛋白的基因分成两个家族，称作α连接蛋白基因和β连接蛋白基因。α连接蛋白的羧基最末端氨基酸序列的特征在于多个独特且保守的特征(参见表2)。这种保守性构成与ACT肽形成独特的3D结构、与多种匹配性蛋白质相互作用、介导与脂质和膜相互作用、与核酸(包括DNA)相互作用、转运和/或阻断膜通道和提供共有基序用于蛋白酶剪切、蛋白质交联、ADP-核糖基化、糖基化和磷酸化的能力一致。因此，提供的多肽与蛋白质的结构域相互作用，所述结构域正常情况下介导所述蛋白质与α连接蛋白的羧基端结合。例如，肾母细胞瘤过量表达的蛋白质(NOV)与Cx43羧基端结构域相互作用(Fu等人,J Biol.Chem.2004 279(35):36943-50)。认为这种蛋白质和其他蛋白质与α连接蛋白的羧基端相互作用并且进一步与其他蛋白质相互作用以形成大分子复合体。因此，提供的多肽可以抑制分子机器(如，例如，涉及调节Cx43缝隙连接通道聚合的一种分子机器)的运行。

如本文所用、“抑制了”、“抑制”和“抑制作用”意指减少活性、反应、病状、疾病或其他生物参数。这可以包括但不限于活性、反应、病状或疾病完全丧失。这还可以例如包括与本身或对照水平相比，活性、反应、病状或疾病减少10％。因此，如与本身或对照水平相比，减少可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或其之间任何量的减少。

所提供多肽的ACT序列可以来自任何α连接蛋白。因此，所提供多肽的α连接蛋白组分可以来自人、鼠、牛、单孔目动物(monotrene)、有袋类、灵长类、啮齿类、鲸类、哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖类、鱼类、脊索类、原索类或其他α连接蛋白。

因此，提供的多肽可以包含选自以下连接蛋白的ACT：小鼠连接蛋白47、人连接蛋白47、人连接蛋白46.6、牛连接蛋白46.6、小鼠连接蛋白30.2、大鼠连接蛋白30.2、人连接蛋白31.9、犬连接蛋白31.9、羊连接蛋白44、牛连接蛋白44、大鼠连接蛋白33、小鼠连接蛋白33、人连接蛋白36、小鼠连接蛋白36、大鼠连接蛋白36、犬连接蛋白36、鸡连接蛋白36、斑马鱼连接蛋白36、狼鲈连接蛋白35、狼鲈连接蛋白35、蝾螈连接蛋白35、鲀连接蛋白36、人连接蛋白37、黑猩猩连接蛋白37、犬连接蛋白37、仓鼠连接蛋白37、小鼠连接蛋白37、地鼠连接蛋白37、大鼠连接蛋白37、小鼠连接蛋白39、大鼠连接蛋白39、人连接蛋白40.1、非洲爪蟾连接蛋白38、斑马鱼连接蛋白39.9、人连接蛋白40、黑猩猩连接蛋白40、犬连接蛋白40、牛连接蛋白40、小鼠连接蛋白40、大鼠连接蛋白40、仓鼠连接蛋白40、鸡连接蛋白40、人连接蛋白43、长尾猴连接蛋白43、穴兔连接蛋白43、美洲黄鼠连接蛋白43、仓鼠连接蛋白43、毛足鼠连接蛋白43、大鼠连接蛋白43、猪连接蛋白43、地鼠连接蛋白43、小鼠连接蛋白43、豚鼠连接蛋白43、牛连接蛋白43、刺猬连接蛋白43、鸡连接蛋白43、非洲爪蟾连接蛋白43、穴兔连接蛋白43、鲤连接蛋白43、斑马鱼连接蛋白43、波条鱼丹(Danio aequipinnatus)连接蛋白43、斑马鱼连接蛋白43.4、斑马鱼连接蛋白44.2、斑马鱼连接蛋白44.1、人连接蛋白45、黑猩猩连接蛋白45、犬连接蛋白45、小鼠连接蛋白45、牛连接蛋白45、大鼠连接蛋白45、鸡连接蛋白45、鲀连接蛋白45、鸡连接蛋白45、人连接蛋白46、黑猩猩连接蛋白46、小鼠连接蛋白46、犬连接蛋白46、大鼠连接蛋白46、地鼠连接蛋白46、仓鼠连接蛋白46、鸡连接蛋白56、斑马鱼连接蛋白39.9、牛连接蛋白49、人连接蛋白50、黑猩猩连接蛋白50、大鼠连接蛋白50、小鼠连接蛋白50、犬连接蛋白50、羊连接蛋白49、地鼠连接蛋白50、仓鼠连接蛋白50、鸡连接蛋白50、人连接蛋白59或其他α连接蛋白。α连接蛋白的氨基酸序列是本领域已知的并且包括表1中通过登记号鉴定的那些。

表1：α连接蛋白

因此，提供的多肽可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ IDNO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40、SEQ ID NO:41、SEQ IDNO:43、SEQ ID NO:89、SEQ ID NO:90或SEQ ID NO:91或其保守性变体或片段。

α连接蛋白的20-30个羧基最末端氨基酸序列的特征在于独特且保守的构成。这种独特且保守的构成包括II型PDZ结合基序(Φ-x-Φ；其中x＝任何氨基酸并且Φ＝疏水性氨基酸；例如，表2，粗体)和与这种基序临近的脯氨酸(P)铰链残基和/或甘氨酸(G)铰链残基；高频率磷酰-丝氨酸(S)残基和/或磷酰-苏氨酸(T)残基；和高频率带正电荷的精氨酸(R)、赖氨酸(K)和带负电荷的天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)氨基酸。对于许多α连接蛋白，P残基和G残基出现在临近于羧基端II型PDZ结合基序的簇集基序(例如，表2，斜体)。大部分α连接蛋白的S和T磷酰-氨基酸一般还以簇集、重复序列样基序构成(例如，表2，加下划线)。这种构成尤其对Cx43是这样，其中20个羧基最末端氨基酸的90％由后七个氨基酸组成。在序列高度保守的又一个例子中，Cx43的ACT肽构成从人类至鱼类高度保守(例如，比较表2中人和斑马鱼的Cx43 ACT序列)。在另一个例子中，Cx45的ACT肽构成从人类至禽类高度保守(例如，比较表2中人和鸡的Cx45 ACT序列)。在另一个例子中，Cx36的ACT肽构成从灵长类至鱼类高度保守(例如，比较表2中黑猩猩和斑马鱼的Cx36 ACT序列)。

表2.α连接蛋白羧基端(ACT)氨基酸序列

因此，在一个方面，提供的多肽包含一个、二个、三个或全部选自以下的氨基酸基序：1)II型PDZ结合基序、2)脯氨酸(P)铰链残基和/或甘氨酸(G)铰链残基；3)簇集的磷酰-丝氨酸(S)残基和/或磷酰-苏氨酸(T)残基；和4)高频率带正电荷的精氨酸(R)和赖氨酸(K)和带负电荷的天冬氨酸(D)和/或谷氨酸(E)氨基酸)。在另一个方面，提供的多肽包含羧基端处的II型PDZ结合基序、临近于PDZ结合基序的脯氨酸(P)铰链残基和/或甘氨酸(G)铰链残基和临近于铰链残基的带正电荷残基(K、R、D、E)。

PDZ结构域最初鉴定为突触后密度蛋白PSD95/SAP90、果蝇(Drosophila)肿瘤抑制蛋白dlg-A和紧密连接蛋白ZO-1内部的保守序列元件。尽管最初称作GLGF基序或DHR基序，但它们现在被当做代表这些含有PDZ的蛋白质中前三种(PSD95/DLG/ZO-1)的首字母缩写词而为人所知。现在已经在超过75种蛋白质中鉴定到这些80-90氨基酸序列并且它们在单一蛋白内部以多重拷贝特征性表达。因此，在一个方面，提供的多肽可以抑制α连接蛋白与包含PDZ结构域的蛋白质结合。PDZ结构域是特定类型具有结构上充分定义的相互作用‘口袋’的蛋白质相互作用模块(本文中称作“PDZ基序”)，所述口袋可以被PDZ-结合基序填充。PDZ基序是正常情况下位于胞内羧基最末端处、但并非不总是如此的共有序列。已经将四个类型的PDZ基序分类：I型(S/T-x-Φ)、II型(Φ-x-Φ)、III型(Ψ-x-Φ)和IV型(D-x-V)，其中x是任何氨基酸，Φ是疏水性残基(V、I、L、A、G、W、C、M、F)并且Ψ是碱性、亲水性残基(H、R、K)。(Songyang,Z.等人1997.Science 275,73-77)。因此，在一个方面，提供的多肽包含II型PDZ结合基序。

应当指出αCx37的羧基最末端18氨基酸序列代表了ACT肽主题的例外变异。Cx37ACT样序列是GQKPPSRPSSSASKKQ*YV(SEQ ID NO:43)。因此，Cx37的羧基端4个氨基酸仅部分地符合II型PDZ结合结构域。替代经典的II型PDZ结合结构域，Cx37在位置2具有中性Q*，在该位置预期会有疏水性氨基酸。从而，Cx37包含可能称作II型PDZ结合结构域样的序列。然而，Cx37严格地维持ACT肽构成的全部其他方面，包括簇集的丝氨酸残基、频繁的R残基和K残基和临近于PDZ结合结构域样序列的P富含序列。鉴于ACT样构成保守的这种总体水平与上文所列的其他>70种α连接蛋白相同，可以理解Cx37 ACT样羧基端在提供的能力中发挥作用。

为了比较，表2中显示β连接蛋白Cx26。Cx26没有羧基端II型PDZ结合基序；小于30％的羧基最末端氨基酸包含S、T、R、D或E残基；没有证据表明其含有与含有簇集的P和G铰链残基的II型PDZ结合基序或PDZ结合样基序临近的基序；并且没有证据表明其含有簇集的、重复序列样丝氨酸和苏氨酸磷酰-氨基酸基序。Cx26的确具有三个赖氨酸(K)残基，逐一簇集在序列的羧基端附近。但是，发现在上文所列的>70种α连接蛋白中所研究的α连接蛋白均未显示羧基端处三个重复K残基结构域的这种特征(Cx26是一种β连接蛋白，因此依据定义，没有ACT结构域)。

如本文提供，这种相对短的氨基酸段的独特功能特征涵盖对多种不同组织(如皮肤和脑)损伤之后复杂组织结构及功能发挥的减少复炎症、促进愈合、减少瘢痕化、增加拉伸强度和促进再生方面的非预期作用。因此，在一个方面，提供的多肽包含II型PDZ结合基序(Φ-x-Φ；其中x＝任何氨基酸并且Φ＝疏水性氨基酸)。在另一个方面，所提供ACT多肽的超过50％、60％、70％、80％、90％的氨基酸由以下一个或多个氨基酸残基组成：脯氨酸(P)、甘氨酸(G)、磷酰-丝氨酸(S)、磷酰-苏氨酸(T)、精氨酸(R)、赖氨酸(K)、天冬氨酸(D)或谷氨酸(E)氨基酸残基。

氨基酸脯氨酸(P)、甘氨酸(G)、精氨酸(R)、赖氨酸(K)、天冬氨酸(D)和谷氨酸(E)是蛋白质结构和功能的必要决定因素。脯氨酸残基和甘氨酸残基在蛋白质的3D结构中提供紧密转角，从而使得产生功能所需要的多肽折叠构象成为可能。带电荷的氨基酸序列经常位于折叠的蛋白质的表面并且是多肽介导的化学相互作用(包括蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用、酶-底物相互作用和蛋白质-核酸相互作用)必需的。因此，在另一个方面，临近于II型PDZ结合基序的脯氨酸(P)和甘氨酸(G)赖氨酸(K)、天冬氨酸(D)、和谷氨酸(E)富含区域提供对ACT肽的所提供作用为必需的特性。在另一个方面，提供的多肽包含临近于II型PDZ结合基序的脯氨酸(P)和甘氨酸(G)赖氨酸(K)、天冬氨酸(D)和/或谷氨酸(E)富含区域。

磷酸化是最常见的蛋白质翻译后修饰并且对调节或修饰蛋白质结构和功能至关重要。通过磷酸化修饰的蛋白质结构和功能的诸方面包括蛋白质构象、蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-脂质相互作用、蛋白质-核酸相互作用、通道门控作用、蛋白质运输和蛋白质周转。因此，在一个方面，磷酰-丝氨酸(S)和/或磷酰-苏氨酸(T)富含序列对调节ACT肽功能、增加或减少多肽在其所提供的作用中的有效性为必需。在另一个方面，提供的多肽包含丝氨酸(S)和/或磷酰-苏氨酸(T)富含序列或基序。

在另一个例子中，就ACT肽的定义而言，根据低等动物(如鱼类)中高程度的组织/器官再生潜力，高度地有利的是，甲硫氨酸出现在斑马鱼Cx43 ACT序列的氨基端附近(表2)。除编码甲硫氨酸之外，甲硫氨酸碱基对三联体是替代性翻译起始位点。如果从这个甲硫氨酸启动翻译，则将会产生序列SSRARPDDLDV(SEQ ID NO:89)。这种翻译产物维持典型ACT肽的全部保守且独特的特征。具体而言，这种肽包含羧基端II型PDZ结合结构域并且具有临近于PDZ结合结构域的富含P、R和D残基的结构域。此外，该序列在其氨基端包含簇集的S基序，具有调节ACT肽功能的潜力。这提出了有意义的前景：具有高度组织/器官再生潜力的动物如鱼类可以直接翻译ACT肽序列。

因此，提供的多肽可以包含人Cx43的C端序列。因此，提供的多肽可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:1或SEQ ID NO:2。多肽可以包含人Cx40羧基端的9个氨基酸。因此，多肽可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:5。

当本文提及特定蛋白质时，构思了变体、衍生物和片段。蛋白质变体和衍生物为本领域技术人员充分理解并且可以涉及氨基酸序列修饰。例如，氨基酸序列修饰一般落入以下类别中一者或多者：置换、***或缺失变体。***包括氨基端和/或羧基端融合以及单个或多个氨基酸残基的序列内***。***一般是比那些氨基端或羧基端融合更小的***，例如，在一个至四个残基的数量级上。缺失以从蛋白质序列移除一个或多个氨基酸残基为特征。一般通过以下方式制备这些变体：在编码蛋白质的DNA中进行核苷酸的位点特异性诱变，因而产生编码变体的DNA，并且此后在重组细胞培养物中表达DNA。在具有已知序列的DNA中的预定位点处产生置换突变的技术是熟知的，并且例如包括M13引物诱变和PCR诱变。氨基酸置换一般是单个残基的置换，但可以一次性出现在众多的不同位置；***通常是在约1个至10个氨基酸残基的级别。优选地在毗邻的成对氨基酸中产生缺失或***，即，缺失2个残基或***2个残基。置换、缺失、***或其任意组合可以组合以实现最终的构建体。突变不得使得序列置于可读框之外并且优选不创造可能产生二级mRNA结构的互补性区域，除非需要mRNA二级结构的这种变化。置换变体是其中已经移除至少一个残基并且在其位置***不同残基的那些变体。这类置换通常根据下表3做出并且称作保守性置换。

表3：氨基酸置换

例如，本领域技术人员已知将一个氨基酸残基替换为在生物学和/或化学上相似的另一个残基作为保守性置换。例如，保守性置换会把一个疏水性残基替换为另一个疏水性残基，或把一个极性残基替换为另一个极性残基。置换包括表3中显示的组合。每个明确公开的序列的保守性置换的变种包含于本文提供的多肽范围内。

一般，保守性置换轻微影响或不影响所得多肽的生物学活性。在一个具体例子中，保守性置换是肽中基本上不影响该肽的生物学功能的氨基酸置换。肽可以包括一个或多个氨基酸置换，例如2-10个保守性置换、2-5个保守性置换、4-9个保守性置换，如2、5或10个保守性置换。

可以通过例如使用标准程序如位点定向诱变或PCR，操控编码多肽的核苷酸序列，产生含有一个或多个保守性置换的多肽。备选地，可以使用标准肽合成方法，产生含有一个或多个保守性置换的多肽。丙氨酸扫描法可以用来鉴定蛋白质中可以容许氨基酸置换的氨基酸残基。在一个例子中，将丙氨酸或其他保守性氨基酸(如下文所列的那些)置换为一个或多个天然氨基酸时，不降低蛋白质的生物学活性多于25％，例如不多于20％，例如不多于10％。

可以在Ben-Bassat等人(J.Bacteriol.169:751-7,1987)、O'Regan等人(Gene 77:237-51,1989),Sahin-Toth等人(Protein Sci.3:240-7,1994),Hochuli等人(Bio/Technology 6:1321-5,1988)中和遗传学和分子生物学标准教材中，连同其他地方，找到关于保守性置换的进一步信息。

置换或缺失诱变可以用来***N-糖基化(Asn-X-Thr/Ser)位点或O-糖基化(Ser或Thr)位点。缺失半胱氨酸或其他不稳定性残基还可以是合乎需要的。例如通过缺失碱性残基之一或用谷氨酰胺残基或组氨酸残基置换一个碱性残基实现潜在蛋白酶解位点(例如Arg)的缺失或置换。

某些翻译后衍生化是重组宿主细胞作用于已表达多肽的结果。谷氨酰胺残基和天冬酰胺残基经常翻译后脱酰胺成相应的谷氨酰残基和天冬酰残基。备选地，这些残基在微酸性条件下脱酰胺。其他翻译后修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟化、丝氨酸残基或苏氨酸残基的羟基的磷酸化、赖氨酸、精氨酸和组氨酸侧链的o-氨基基团的甲基化(T.E.Creighton,Proteins:Structure and Molecular Properties,W.H.Freeman&Co.,San Francisco第79-86页[1983])、N端氨基的乙酰化和在一些情况下，C端羧基的酰胺化。

可以理解，存在可以并入所公开组合物中的众多氨基酸和肽类似物。例如，存在众多D氨基酸或相比表3中所示的氨基酸具有不同功能性取代基的氨基酸。公开了天然存在肽的相反立体异构体以及肽类似物的立体异构体。可以通过用选定氨基酸装载tRNA分子并构建例如利用琥珀密码子将氨基酸类似物按照位点特异性方式***肽链的基因构建体，将这些氨基酸轻易地并入多肽链中(Thorson等人,Methods in Molec.Biol.77:43-73(1991)；Zoller,Current Opinion in Biotechnology,3:348-354(1992)；Ibba,Biotechnology&Genetic Engineering Reviews 13:197-216(1995),Cahill等人TIBS,14(10):400-403(1989)；Benner,TIB Tech,12:158-163(1994)；Ibba和Hennecke,Bio/technology,12:678-682(1994)，所述文献均通过引用的方式并入本文，至少用于与氨基酸类似物的相关材料)。

可以产生看起来像多肽、但不通过天然肽键连接的分子。例如，氨基酸或氨基酸类似物的键可以包括CH₂NH--、--CH₂S--、--CH₂----、--CH═CH--(顺式和反式)、--COCH₂--、--CH(OH)CH₂--和--CHH₂SO--(可以在以下文献中找到这些键和其他键：Spatola,A.F.引自Chemistry and Biochemistry of Amino Acids,Peptides,and Proteins,B.Weinstein编著,Marcel Dekker,New York,第267页(1983)；Spatola,A.F.,Vega Data(1983年3月),第1卷,第3期,Peptide Backbone Modifications(一般综述)；Morley,Trends Pharm Sci(1980)第463-468页；Hudson,D.等人,Int J Pept Prot Res14:177-185(1979)(--CH₂NH--,CH₂CH₂--)；Spatola等人Life Sci 38:1243-1249(1986)(--CH H₂--S)；HannJ.Chem.Soc Perkin Trans.I 307-314(1982)(--CH----，顺式和反式)；Almquist等人J.Med.Chem.23:1392-1398(1980)(--COCH₂--)；Jennings-White等人Tetrahedron Lett23:2533(1982)(--COCH₂--)；Szelke等人European Appln,EP 45665 CA(1982):97:39405(1982)(--CH(OH)CH₂--)；Holladay等人Tetrahedron.Lett 24:4401-4404(1983)(--C(OH)CH₂--)和Hruby Life Sci 31:189-199(1982)(--CH₂--S--)；所述文献各自通过引用的方式并入本文。可以理解，肽类似物可以在键原子之间具有多于一个原子，如β-丙氨酸、γ-氨基丁酸等。

氨基酸类似物和肽类似物经常具有增强的或合乎需要的属性，如，更经济的生产、更强的化学稳定性、增强的药理特性(半衰期、吸收、效价、有效性等)、改变的特异性(例如，广谱生物学活性)、降低的抗原性、更强的跨生物屏障(例如，消化道、血管、血-脑屏障)能力和其他。

D-氨基酸可以用来产生更稳定的肽，因为D氨基酸不被肽酶等识别。用相同类型的D-氨基酸(例如，D-赖氨酸替代L-赖氨酸)系统性置换共有序列的一个或多个氨基酸可以用来产生更稳定的肽。半胱氨酸残基可以用来将两种或更多种肽环化或接合在一起。可能有益的是使肽约束成特定构象。(Rizo和Gierasch Ann.Rev.Biochem.61:387(1992)，通过引用方式并入本文)。

因此，提供的多肽可以包含α连接蛋白C端的保守性变体(ACT)。如表4中所示，序列SEQ ID NO:3中给出序列SEQ ID NO:2内部单一保守性置换的例子。序列SEQ ID NO:4中给出序列SEQ ID NO:2内部三个保守性置换的例子。因此，提供的多肽可以包含氨基酸SEQ IDNO:3或SEQ ID NO:4。

表4.ACT多肽变体序列

可以理解，一种限定本文公开的基因和蛋白质的任何变体、修饰物或衍生物的方式是依据与特定已知序列序列同一性(本文也称作同源性)限定变体、修饰物和衍生物。特别公开了本文公开的核酸和多肽的变体，所述变体与所述或已知的序列具有至少65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性。本领域技术人员轻易地理解如何确定两种蛋白质或核酸的序列同一性。例如，可以在对齐两个序列后计算序列同一性，从而使得序列同一性处于其最高水平。

可以通过公开的算法实施另一种计算序列同一性的方式。可以通过如下方式实施用于比较的最佳序列比对：Smith和Waterman Adv.Appl.Math.2:482(1981)的局部序列同一性算法、Needleman和Wunsch,J.Mol.Biol.48:443(1970)的序列同一性比对算法、Pearson和Lipman,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.85:2444(1988)的相似性检索方法、这些算法的计算机化执行(Wisconsin Genetics软件包，Genetics Computer Group,575ScienceDr.,Madison,Wis.中的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA)或视检。这些参考文献通过引用的方式完整并入本文用于计算序列同一性的方法。

可以例如通过Zuker,M.Science 244:48-52,1989；Jaeger等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA 86:7706-7710,1989；Jaeger等人Methods Enzymol.183:281-306,1989中公开的算法对核酸获得相同类型的序列同一性，所述文献通过引用的方式并入本文至少用于与核酸比对相关的材料。

因此，提供的多肽可以包含与α连接蛋白的C端(ACT)具有至少65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的氨基酸序列。因此，在一个方面，提供的多肽包含与SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:29、SEQ ID NO:30、SEQ ID NO:31、SEQ ID NO:32、SEQ ID NO:33、SEQ ID NO:34、SEQ ID NO:35、SEQ ID NO:36、SEQ ID NO:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ IDNO:40、SEQ ID NO:41、SEQ ID NO:89或SEQ ID NO:90具有至少65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％序列同一性的氨基酸序列。作为一个例子，提供一种与出现在人Cx43(SEQ ID NO:2)的羧基端上的相同9氨基酸片段具有66％序列同一性的多肽(SEQ ID NO:4)。

可以将本文提供多肽直接添加至受试者的组织损伤。但是，通过与提供的多肽顺式或反式化学连接的细胞内化转运蛋白增强该多肽的胞质定位效率。通过光或细胞对Tat-HA肽共转导进一步增强细胞内化转运蛋白的效率。

因此，提供的多肽可以包含细胞内化转运蛋白或序列。细胞内化序列可以是本领域已知或新发现的任何内化序列或其保守性变体。细胞内化转运蛋白和序列的非限制性例子包括触角足蛋白(Antennapedia)序列、TAT、HIV-Tat、穿透肽、Antp-3A(Antp突变体)、Buforin II、转运肽、MAP(模式两亲肽)、K-FGF、Ku70、朊病毒、pVEC、Pep-1、SynB1、Pep-7、HN-1、BGSC(双-胍-亚精胺-胆固醇和BGTC(双-胍-Tren-胆固醇)(参见表5)。

表5：细胞内化转运蛋白

因此，提供的多肽还可以包含以下的氨基酸序列：SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:14(Bucci,M.等人2000.Nat.Med.6,1362-1367)、SEQ ID NO:15(Derossi,D.等人1994.Biol.Chem.269,10444-10450)、SEQ ID NO:16(Fischer,P.M.等人2000.J.Pept.Res.55,163-172)、SEQ ID NO:17(Frankel,A.D.和Pabo,C.O.1988.Cell 55,1189-1193；Green,M.和Loewenstein,P.M.1988.Cell 55,1179-1188)、SEQ ID NO:18(Park,C.B.等人2000.Proc.Natl.Acad.Sci.USA 97,8245-8250)、SEQ ID NO:19(Pooga,M.等人1998.FASEB J.12,67-77)、SEQ ID NO:20(Oehlke,J.等人1998.Biochim.Biophys.Acta.1414,127-139)、SEQ ID NO:21(Lin,Y.Z.等人1995.J.Biol.Chem.270,14255-14258)、SEQ ID NO:22(Sawada,M.等人2003.Nature CellBiol.5,352-357)、SEQ ID NO:23(Lundberg,P.等人2002.Biochem.Biophys.Res.Commun.299,85-90)、SEQ ID NO:24(Elmquist,A.等人2001.Exp.Cell Res.269,237-244)、SEQ IDNO:25(Morris,M.C.等人2001.Nature Biotechnol.19,1173-1176)、SEQ ID NO:26(Rousselle,C.等人2000.Mol.Pharmacol.57,679-686)、SEQ ID NO:27(Gao,C.等人2002.Bioorg.Med.Chem.10,4057-4065)或SEQ ID NO:28(Hong,F.D.和Clayman,G.L.2000.Cancer Res.60,6551-6556)。提供的多肽还可以包含BGSC(双-胍-亚精胺-胆固醇)或BGTC(双胍-Tren-胆固醇)(Vigneron,J.P.等人1998.Proc.Natl.Acad.Sci.USA.93,9682-9686)。前述参考文献因而通过引用的方式完整并入本文用于教导细胞内化载体和序列。现在已知或后来鉴定的任何其他内化序列可以与本发明的肽组合。

提供的多肽可以包含与本文提供的细胞内化序列的任一者组合的任何ACT序列(例如，本文公开的ACT肽的任一者)。表6中给出所述组合的例子。因此，提供的多肽可以包含包含氨基酸序列SEQ ID NO:7的触角足蛋白序列。因此，提供的多肽可以包含氨基酸序列SEQ ID NO:8、SEQ ID NO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12。

表6：具有细胞内化序列(CIS)的ACT多肽

还提供编码本文提供的多肽的分离的核酸。公开的核酸例如由核苷酸、核苷酸类似物或核苷酸代用物组成。本文中讨论这些分子和其他分子的非限制性例子。可以理解例如，在细胞中表达载体时，表达的mRNA一般由A、C、G和U组成。

“分离的核酸”或“纯化的核酸”意指不含基因的DNA，其在衍生本发明DNA的生物的天然存在性基因组中分布于基因旁侧。因此，该术语包括例如，并入载体(诸如自主复制型质粒或病毒)；或并入原核生物或真核生物的基因组DNA中(例如，转基因)；或作为独立分子存在(例如，通过PCR、限制性核酸内切酶消化或者化学合成或体外合成产生的cDNA、基因组片段或cDNA片段)的重组DNA。它还包括作为编码额外多肽序列的杂合基因的一部分的重组DNA。术语“分离的核酸”还指RNA，例如，mRNA分子，其由分离的DNA分子编码、或经化学合成、或经分离或基本上不含至少某些细胞组分，例如，其他类型的RNA分子或多肽分子。

因此，提供一种编码多肽的分离的核酸，所述多肽包含氨基酸序SEQ ID NO:1、SEQID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5、SEQ ID NO:7、SEQ ID NO:8、SEQ IDNO:9、SEQ ID NO:10、SEQ ID NO:11或SEQ ID NO:12。

因此，提供的核酸可以包含核酸序列SEQ ID NO:79、SEQ ID NO:80、SEQ ID NO:81、SEQ ID NO:82、SEQ ID NO:83、SEQ ID NO:84、SEQ ID NO:85、SEQ ID NO:86、SEQ IDNO:87SEQ ID NO:88或SEQ ID NO:89。

本文提供的核酸可以与表达控制序列可操作性连接。还提供载体，其包含本文提供的一种或多种核酸，其中核酸与表达控制序列可操作性连接。存在可以用来递送核酸至体外或体内细胞的众多组合物和方法。这些方法和组合物可以主要划分为两类：基于病毒的递送系统和非基于病毒的递送系统。例如，可以通过众多的直接递送系统如，电穿孔、脂质体转染、磷酸钙沉淀法、质粒、病毒载体、病毒核酸、噬菌体核酸、噬菌体、粘粒，或通过在细胞或载体(如阳离子脂质体)中转移遗传物质，来递送核酸。适宜的转染手段，包括病毒载体、化学转染子或物理-机械法(如DNA电穿孔法和直接扩散法)，例如由Wolff,J.A.等人,Science,247,1465-1468,(1990)；和Wolff,J.A.Nature,352,815-818,(1991)描述。这类方法是本领域熟知的并且轻易地可改造与本文所述的组合物和方法配套使用。在某些情况下，将会修改这些方法以专门配合巨大的DNA分子发挥作用。另外，这些方法可以用来通过使用载体的靶向特征，靶向某些疾病和细胞群体。

转移载体可以是用来递送基因进入细胞(例如，质粒)、或作为递送基因的总体策略的一部分(例如，作为重组逆转录病毒或腺病毒的一部分)的任何核苷酸构建体(Ram等人Cancer Res.53:83-88,(1993))。

如本文所用，质粒或病毒载体是将公开的核酸(如SEQ ID NO:6)在不降解的情况下转运入细胞并且包含启动子的物质，所述启动子在向其中递送基因的细胞中产生基因的表达。在一些实施方案中，启动子衍生自病毒或逆转录病毒。病毒载体例如是腺病毒、腺联病毒、疱疹病毒、痘苗病毒、脊髓灰质炎病毒病毒、AIDS病毒、嗜神经元病毒、辛德比斯病毒和其他RNA病毒，包括具有HIV主链的这些病毒。还公开了共有这些病毒的使其适合用作载体的属性的任何病毒科。逆转录病毒包括鼠Maloney白血病病毒、MMLV和表达MMLV作为载体的所需属性的逆转录病毒。逆转录病毒载体能够比其他病毒载体携带更大的遗传酬载，即，转基因或标记基因，并且出于这个原因，是常用载体。但是，它们不可用于非增殖性细胞中。腺病毒载体相对稳定并易于操作，具有高滴度，并且可以在气溶胶制剂中递送，并且可以转染非***性细胞。痘病毒载体庞大并具有几种部位用于***基因，它们具有热稳定性并且可以储存在室温。还公开了一种病毒载体，其已经过工程化，从而抑制病毒性抗原激发的宿主生物免疫应答。这种类型的载体可以携带白介素8或10的编码区。

病毒载体可以具有比化学或物理方法更高的向细胞引入基因的转移能力(引入基因的能力)。一般，病毒载体含有非结构性早期基因、结构性晚期基因、RNA聚合酶III转录物、复制和衣壳化必需的反向末端重复序列和控制病毒基因组转录和复制的启动子。当工程化为载体时，病毒一般已经使一个或多个早期基因移除并且将基因或基因/启动子盒***病毒基因组中替代移除的病毒DNA。这种类型的构建体可以携带多达约8kb的外来遗传物质。已移除的早期基因的必需功能一般由已经过工程化以反式表达早期基因的基因产物的细胞系供应。

逆转录病毒是属于逆转录病毒科(Retroviridae)的动物病毒，包括任何类型、亚科、属或嗜性。逆转录病毒载体总体地由Verma,I.M.,Retroviral vectors for genetransfer.引自Microbiology-1985,American Society for Microbiology,第229-232页,Washington,(1985)描述，所述文献通过引用的方式并入本文。美国专利号4,868,116和4,980,286；PCT申请WO 90/02806和WO 89/07136；和Mulligan,(Science 260:926-932(1993))中描述了使用逆转录病毒载体进行基因治疗的方法的例子；所述文献的教授内容通过引用方式并入本文。

逆转录病毒实质上是使核酸载货包装入其中的包装物。核酸载货随其携带包装信号，所述包装信号确保复制的子代分子将高效包装于包装衣壳内部。除包装信号之外，还存在为复制和包装已复制病毒而顺式需要的众多分子。一般，逆转录病毒基因组含有涉及产生蛋白质衣壳的gag、pol和env基因。一般正是gag、pol和env基因被待转移至靶细胞的外来DNA替换。逆转录病毒载体一般含有并入包装衣壳的包装信号、发送gag转录单位开始之信号的序列、逆转录必需的元件，包括结合逆转录过程的tRNA引物的引物结合位点、DNA合成期间指导RNA链切换的末端重复序列、3'LTR的5'处充当合成DNA合成过程第二链的引发位点的嘌呤丰富序列和在LTR末端附近能够实现DNA状态的逆转录病毒***宿主基因组中的特异性序列。移除gag、pol和env基因允许约8kb外来序列***病毒基因组中、被逆转录并且一旦复制就包装入新的逆转录病毒粒子中。取决于每种转录物的大小，这种核酸容量足以递送一个至许多个基因。

由于大部分逆转录病毒载体中已经移除复制装置和包装蛋白(gag、pol和env)，一般通过将载体置入包装细胞系中，产生这些载体。包装细胞系是已经用含有复制和包装装置、但缺少任何包装信号的逆转录病毒转染或转化的细胞系。将携带选定DNA的载体转染入这些细胞系时，借助辅助细胞顺式提供的装置，含有目的基因的载体复制并包装入新的逆转录病毒粒子。未包装对应于该装置的基因组，因为它们缺少必需信号。

已经描述了复制缺陷型腺病毒的构建(Berkner等人,J.Virology 61:1213-1220(1987)；Massie等人,Mol.Cell.Biol.6:2872-2883(1986)；Haj-Ahmad等人,J.Virology57:267-274(1986)；Davidson等人,J.Virology61:1226-1239(1987)；Zhang"Generationand identification of recombinant adenovirus by liposome-mediatedtransfection and PCR analysis"BioTechniques 15:868-872(1993))。使用这些病毒作为载体的益处在于，它们在它们可以扩散至其他细胞类型的程度方面受限，原因是它们可以在初始的感染细胞内部复制，但是不能形成新的感染性病毒粒子。已经显示重组腺病毒在体内直接递送至气道上皮、肝细胞、血管内皮、CNS薄壁组织[植物]和众多其他组织部位后实现高效率基因转移(Morsy,J.Clin.Invest.92:1580-1586(1993)；Kirshenbaum,J.Clin.Invest.92:381-387(1993)；Roessler,J.Clin.Invest.92:1085-1092(1993)；Moullier,Nature Genetics 4:154-159(1993)；La Salle,Science 259:988-990(1993)；Gomez-Foix,J.Biol.Chem.267:25129-25134(1992)；Rich,Human Gene Therapy 4:461-476(1993)；Zabner,Nature Genetics6:75-83(1994)；Guzman,Circulation Research 73:1201-1207(1993)；Bout,Human Gene Therapy 5:3-10(1994)；Zabner,Cell 75:207-216(1993)；Caillaud,Eur.J.Neuroscience 5:1287-1291(1993)；和Ragot,J.Gen.Virology74:501-507(1993))。重组腺病毒通过与细胞表面特定受体结合实现基因转导，此后按照与野生型或复制缺陷型腺病毒相同的方式，病毒通过受体介导的内吞作用内化(Chardonnet和Dales,Virology 40:462-477(1970)；Brown和Burlingham,J.Virology 12:386-396(1973)；Svensson和Persson,J.Virology 55:442-449(1985)；Seth等人,J.Virol.51:650-655(1984)；Seth等人,Mol.Cell.Biol.4:1528-1533(1984)；Varga等人,J.Virology 65:6061-6070(1991)；Wickham等人,Cell 73:309-319(1993))。

病毒载体可以是一种基于已经移除E1基因的腺病毒的载体，并且这些病毒粒在细胞系如人293细胞系中生成。在一个方面，E1基因和E3基因均从腺病毒基因组移除。

另一个类型的病毒载体基于腺联病毒(AAV)。这种缺陷型细小病毒可以感染许多细胞类型并对人类不致病。AAV型载体可以转运约4至5kb，并且已知野生型AAV稳定***第19染色体中。作为一个例子，这种载体可以是Avigen,San Francisco,Calif.生产的P4.1C载体，其可以含有单纯疱疹病毒胸苷激酶基因、HSV-tk和/或标记基因，如编码绿色荧光蛋白GFP的基因。

在另一个类型的AAV病毒中，AAV含有一对在至少一个含有指导细胞特异性表达的启动子的盒旁侧分布的反向末端重复序列(ITR)，所述启动子与异源基因可操作性连接。在这种情况下，异源指相对于AAV或B19细小病毒并非天然的任何核苷酸序列或基因。

一般，已经缺失AAV编码区和B19编码区，从而产生安全的无细胞毒性载体。AAVITR或其修饰物赋予感染性和位点特异性整合，但不赋予细胞毒性，并且启动子指导细胞特异性表达。通过引用的方式并入本文美国专利号6,261,834用于与AAV载体相关的材料。

公开的载体因此提供在无明显毒性的情况下能够整合入哺乳动物染色体的DNA分子。

病毒和逆转录病毒中***的基因通常含有辅助控制目的基因产物表达的启动子和/或增强子。启动子通常是一个或多个就转录起始位点而言处于相对固定的位置时发挥作用的DNA序列。启动子含有RNA聚合酶和转录因子发生基本相互作用所必需的核芯元件，并且可以含有上游元件和反应元件。

采用人大型疱疹病毒的分子遗传实验已经提供了借此可以在允许疱疹病毒感染的细胞中克隆、传播和建立庞大异源DNA片段的手段(Sun等人,Nature genetics 8:33-41,1994；Cotter和Robertson,Curr Opin Mol Ther 5:633-644,1999)。这些大型DNA病毒(单纯疱疹病毒(HSV)和Epstein-Barr病毒(EBV)具有向特定细胞递送>150kb的人异源DNA片段的潜力。EBV重组体可以将庞大的DNA小片在感染的B细胞中作为附加体DNA维持。携带高达330kb人类基因组***物的独立克隆似乎在遗传上稳定。维持这些附加体需要在EBV感染期间组成型表达的特殊EBV核蛋白，EBNA1。另外，这些载体可以用于转染，其中大量蛋白质可以在体外短暂生成。疱疹病毒扩增子系统也正在用来包装>220kb的DNA小片，并且感的染细胞可以将DNA作为附加体稳定维持。

其他有用的系统例如包括复制型和宿主限制的非复制型痘苗病毒载体。

可以将公开的组合物以多种方式递送至靶细胞。例如，可以通过电穿孔法或通过脂质体转染法或通过磷酸钙沉淀法递送组合物。选择的递送机制将部分取决于所靶向细胞的类型和递送是否例如在体内或在体外发生。

因此，除公开的多肽、核酸或载体之外，组合物可以例如包含脂质，如脂质体，如阳离子脂质体(例如，DOTMA、DOPE、DC-胆固醇)或阴离子脂质体。如果需要，脂质体还可以包含促进靶向特定细胞的蛋白质。可以将包含化合物和阳离子脂质体的组合物施用至流入靶器官的血液或吸入呼吸道至呼吸道的靶细胞。关于脂质体，例如参见，Brigham等人Am.J.Resp.Cell.Mol.Biol.1:95-100(1989)；Felgner等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA84:7413-7417(1987)；美国专利号4,897,355。另外，化合物可以作为可靶向至特定细胞类型(如巨噬细胞)的微胶囊的组分施用，或其中针对特定速率或剂量设计从微胶囊扩散化合物或递送化合物的情况下施用。

在包括施用和摄取外源DNA进入受试者的细胞中(即，基因转导或转染)的上述方法中，可以通过多种机制递送组合物至细胞。作为一个例子，可以使用市售脂质体制品如LIPOFECTIN、LIPOFECTAMINE(GIBCO-BRL,Inc.,Gaithersburg,Md.)、SUPERFECT(Qiagen,Inc.希尔登,德国)和TRANSFECTAM(Promega Biotec,Inc.,Madison,Wis.)以及根据本领域标准程序开发的其他脂质体，借助脂质体递送。此外，可以通过其技术从Genetronics,Inc.(加利福尼亚州圣迭戈)可获得的电穿孔以及借助SONOPORATION仪(ImaRx PharmaceuticalCorp.,Tucson,Ariz.)，在体内递送公开的核酸或载体。

递送至细胞的核酸应整合入宿主细胞基因组中，一般含有整合序列。这些序列经常是病毒相关的序列，特别地使用基于病毒的系统时。也可以使用非基于核酸的系统递送，如脂质体，将这些病毒整合系统并入待递送的核酸中，从而递送系统中所含的核酸可以整合入宿主基因组。

其他整合入宿主基因组的通用技术例如包括设计成促进与宿主基因组同源重组的系统。这些系统一般依赖于旁侧分布待表达核酸的序列，所述序列与宿主细胞基因组内部的靶序列具有足够同源性，从而载体核酸和靶核酸之间发生重组，引起递送的核酸整合入宿主基因组。促进同源重组所必需的这些系统和方法是本领域技术人员已知的。

可以通过本领域熟知的多种机制(例如，摄取裸DNA、脂质体融合、借助基因枪的DNA肌内注射、内吞等)，将组合物在体内和/或离体递送至受试者的细胞。

如果使用离体方法，可以根据本领域熟知的标准方案取出细胞或组织并且在身体外部维持。可以借助任何基因转移机制，如，例如，磷酸钙介导的基因递送、电穿孔、微量注射或蛋白脂质体，将组合物引入细胞中。随后可以根据用于细胞或组织型的标准方法，将转导的细胞输注(例如，在药学上可接受的载体中)或同伦复移植入受试者。已知将各种细胞移植或输注入受试者的标准方法。

递送至细胞的核酸一般含有表达控制系统。例如，病毒系统和逆转录病毒系统中***的基因通常含有辅助控制目的基因产物表达的启动子和/或增强子。启动子通常是一个或多个就转录起始位点而言处于相对固定的位置时发挥作用的DNA序列。启动子含有RNA聚合酶和转录因子发生基本相互作用所必需的核芯元件，并且可以含有上游元件和反应元件。

哺乳动物宿主细胞中控制从载体转录的启动子可以从各种来源获得，例如，病毒(如多瘤病毒、猴病毒40(SV40)、腺病毒、逆转录病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒)的基因组或来自异源哺乳动物启动子，例如β肌动蛋白启动子。SV40病毒的早期启动子和晚期启动子便利地作为还含有SV40病毒复制起点的SV40限制性片段获得(Fiers等人,Nature,273:113(1978))。人巨细胞病毒的立即早期启动子便利地作为Hind III E限制性片段获得(Greenway,P.J.等人,Gene 18:355-360(1982))。当然，本文中还使用来自宿主细胞或相关物种的启动子。

增强子通常指在距离转录起始位点不固定的距离并且也可以距转录单元5'(Laimins,L.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.78:993(1981))或3'(Lusky,M.L.等人,Mol.Cell.Bio.3:1108(1983))发挥作用的DNA的序列。另外，增强子可以处于内含子(Banerji,J.L.等人,Cell 33:729(1983))内部以及处于编码性序列本身(Osborne,T.F.,等人,Mol.Cell.Bio.4:1293(1984))内部。它们的长度通常在10和300bp之间，并且它们顺式发挥作用。增强子发挥增加来自附近启动子的转录的作用。增强子还经常含有介导转录调节的反应元件。启动子也可以含有介导转录调节的反应元件。增强子经常决定基因表达的调节。尽管现在已知许多增强子序列来自哺乳动物基因(珠蛋白、弹性蛋白酶、白蛋白、α-胎蛋白和胰岛素)，但对于一般表达，通常将采用来自真核细胞病毒的增强子。例子是在复制起点晚期侧(bp 100-270)的SV40增强子、细胞巨化病毒早期启动子增强子、在复制起点晚期侧上的多瘤增强子和腺病毒增强子。

启动子和/或增强子可以通过触发其功能的光或特定化学事件特异性激活。可以用试剂如四环素和***调节诸系统。还存在通过暴露于照射如γ照射或烷基化化疗药物来增强病毒载体基因表达的方式。

在某些实施方案中，启动子和/或增强子区可以充当组成型启动子和/或增强子，以使得转录单位的待转录区域的表达最大化。在某些构建体中，启动子和/或增强子区在全部真核细胞类型中均有活性，即便它仅在特定类型细胞中在特定时间表达也是如此。这种类型的启动子是CMV启动子(650个碱基)。其他此类启动子是SV40启动子、巨细胞病毒(全长启动子)和逆转录病毒载体LTR。

已经显示，全部特异性调节元件均可以克隆并用来构建在特定细胞类型(如黑素瘤细胞)中选择性表达的表达载体。神经胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)启动子已经用来在神经胶质起源的细胞中选择性表达基因。

在真核宿主细胞(酵母、真菌、昆虫、植物、动物、人或有核细胞)中使用的表达载体也可以含有可能影响mRNA表达的对转录终止所必需的序列。这些区域转录为编码组织因子蛋白的mRNA的非翻译部分中的聚腺苷酸化节段。3'非翻译区也包含转录终止位点。转录单位还可以含有多聚腺苷化区。这个区域的一个益处是，它增加已转录单位将如同mRNA那样加工和转运的可能性。充分确立了表达构建体中多聚腺苷化信号的鉴定和用途。同源性多聚腺苷化信号可以用于转基因构建体中。在某些转录单位中，多聚腺苷化区衍生自SV40早期多聚腺苷化信号并且由约400个碱基组成。转录的单位含有单独或与上述序列组合的其他标准序列，以改善来自构建体的表达或构建体的稳定性。

病毒载体可以包含编码标记产物的核酸序列。这种标记产物用来确定基因是否已经递送至细胞并且若已递送，是否表达。示例标记基因是编码-半乳糖苷酶的大肠杆菌(E.Coli)lacZ基因，和绿色荧光蛋白。

在一些实施方案中，标记可以是选择标记。用于哺乳动物细胞的合适选择标记的例子是二氢叶酸还原酶(DHFR)、胸苷激酶、新霉素、新霉素类似物G418、潮霉素和嘌呤霉素。当这类选择标记成功转移入哺乳动物宿主细胞时，若置于选择性压力下，转化的哺乳动物宿主细胞可以继续生存。存在两个广泛使用的不同类别的选择方案。第一类基于细胞代谢和使用缺少不依赖补充的培养基而生长的能力的突变细胞系。两个例子是：中国仓鼠卵巢(CHO)DHFR^-细胞和小鼠LTK^-细胞。这些细胞缺少在不添加这类养分如胸苷或次黄嘌呤的情况下生长的能力。因为这些细胞缺少核苷酸合成完整途径必需的某些基因，故除非补充的培养基中补充丢失的核苷酸，否则它们不能继续生存。补足这些培养基的备选是将完整的DHFR基因或TK基因引入缺少各自基因的细胞中，因此改变它们的生长要求。未经DHFR或TK基因转化的个体细胞将不能够在未补充的培养基中生存。

第二分类是显性选择，其涉及在任何细胞类型中使用的选择方案并且不需要使用突变细胞系。这些方案一般使用停滞宿主细胞生长的药物。那些具有新基因的细胞将表达赋予耐药性的蛋白质并且将继续在选择下幸存。这类显性选择的例子使用以下药物：新霉素(Southern P.和Berg,P.,J.Molec.Appl.Genet.1:327(1982))、麦考酚酸(Mulligan,R.C.和Berg,P.Science 209:1422(1980))或潮霉素(Sugden,B.等人,Mol.Cell.Biol.5:410-413(1985))。三个例子利用在真核控制下的细菌基因分别赋予针对适宜药物G418或新霉素(遗传霉素(Geneticin))、xgpt(麦考酚酸)或潮霉素的抗性。其他包括新霉素类似物G418和嘌呤霉素。

还提供包含本文提供的一种或多种载体的细胞。如本文所用，“细胞”、“细胞系”和“细胞培养物”可以互换使用并且全部这类名称包括后代。公开的细胞可以是用来克隆或增殖本文提供的载体的任何细胞。因此，细胞可以来自任何原代细胞培养物或建立的细胞系。方法可以适用于任何细胞，包括原核细胞或真核细胞，如细菌、植物、动物细胞等。细胞类型可以基于载体和所需用途的选择由本领域技术人员选择。

公开了通过用本文公开的任何核酸分子或载体转染动物内部细胞的方法所产生的动物。公开了通过用本文公开的任何核酸分子或载体转染动物内部细胞的方法所产生的动物，其中动物是哺乳动物。还公开了通过用本文公开的任何核酸分子或载体转染动物内部细胞的方法所产生的动物，其中哺乳动物是小鼠、大鼠、兔、牛、羊、猪或灵长类。

提供一种组合物，其包含在药学上可接受的载体中的本文提供的一种或多种多肽、核酸或载体。因此，提供一种组合物，其包含在药学上可接受的载体中的本文提供的任何ACT多肽中两者或更多者的组合。例如，提供一种组合物，其包含在药学上可接受的载体中的SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:5。

如本文所用，“药学上可接受”意指在生物上或另外并非不利的材料，即，该材料可以随核酸或载体一起施用至受试者，不造成任何不利的生物学影响或不以有害方式与其中含有该材料的药物组合物的任何其他组分相互作用。将会天然地选择载体以最大限度减少有效成分的任何降解并最大限度减少受试者中的任何不良副作用，如本领域技术人员本将熟知。

本文提供的组合物还可以包含任何已知或新发现的可施用至伤口、组织损伤炎症部位或癌症的物质。例如，提供的组合物还可以包含以下类别的一者或多者：抗生素(例如，氨基糖苷类、头孢菌素类、氯霉素、克林霉素、红霉素、氟喹诺酮类、大环内酯类、Azolide、甲硝唑、青霉素类、四环素类、甲氧苄啶-磺胺甲基异恶唑、万古霉素)、类固醇(例如，雄烷类(Andranes)(例如，睾酮)、胆甾烷类(例如，胆固醇)、胆酸(例如，胆酸)、皮质类固醇(例如，***)、雌烯类(Estraenes)(例如，***)、孕烷(例如，孕激素)、麻醉性镇痛药和非麻醉性镇痛药(例如，***、可待因、***、氢***酮、左啡诺、哌替啶、***(Methadone)、Oxydone、右丙氧芬、芬太尼(Fentanyl)、***(Methadone)、纳洛酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡、喷他佐辛)、化疗药(例如，抗癌药物如但不限于六甲蜜胺(Altretamine)、天门冬酰胺酶、博来霉素、白消安、卡铂、卡莫司汀(Carmustine)、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉立滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、二乙基己烯雌酚、炔雌醇、依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、氟他胺、戈舍瑞林、羟基脲、伊达比星、异环磷酰胺、亮丙瑞林、左旋咪唑、罗莫司汀、二氯甲二乙胺、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、紫杉醇、喷司他丁(pentastatin)、哌泊溴烷、普利霉素、***、甲基苄肼、链佐星、他莫西芬、替尼泊苷、长春碱、长春新碱)、抗炎药(例如，阿氯芬酸(Alclofenac)；双丙酸阿氰米松；阿孕奈德(Algestone Acetonide)；α淀粉酶；安西法尔(Amcinafal)；安西非特(Amcinafide)；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸(Anirolac)；阿尼扎芬(Anitrazafen)；阿扎丙宗(Apazone)；巴柳氮二钠；苄达酸(Bendazac)；苯噁洛芬(Benoxaprofen)；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫(Broperamole)；布***；卡洛芬(Carprofen)；环洛芬(Cicloprofen)；辛喷他宗(Cintazone)；克利洛芬(Cliprofen)；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他松；氯吡酸(Clopirac)；丙酸氯硫卡松(Cloticasone Propionate)；醋酸可美萨松(Cormethasone Acetate)；可托多松(Cortodoxone)；癸酸酯；地夫可特；Delatestryl；Depo-睾酮；***；去羟米松；二丙酸***；双氯芬酸钾；双氯芬酸钠；双醋二氟拉松；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯(Difluprednate)；地弗他酮(Diftalone)；二甲基亚砜；羟西奈德(Drocinonide)；恩甲羟松(Endrysone)；恩莫单抗(Enlimomab)；依诺利康钠(Enolicam Sodium)；依匹唑(Epirizole)；依托度酸；依托芬那酯(Etofenamate)；联苯乙酸(Felbinac)；非那莫(Fenamole)；芬布芬；芬氯酸(Fenclofenac)；苯克洛酸(Fenclorac)；芬度柳(Fendosal)；苯吡噁二酮(Fenpipalone)；芬替酸(Fentiazac)；夫拉扎酮(Flazalone)；氟扎可特(Fluazacort)；氟芬那酸；氟咪唑(Flumizole)；醋酸氟尼缩松；氟尼辛(Flunixin)；氟尼辛葡甲胺；氟可丁丁酯(Fluocortin Butyl)；醋酸氟米龙；氟喹宗(Fluquazone)；氟比洛芬(Flurbiprofen)；氟瑞托芬(Fluretofen)；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬(Furaprofen)；呋罗布芬(Furobufen)；哈西奈德；丙酸卤倍他索；卤***(HalopredoneAcetate)；异丁芬酸(Ibufenac)；布洛芬(Ibuprofen)；布洛芬铝；皮考布洛芬(IbuprofenPiconol)；伊洛达普(Ilonidap)；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬(Indoprofen)；吲哚克索(Indoxole)；吲四唑(Intrazole)；醋酸异氟泼尼龙(Isoflupredone Acetate)；伊索克酸(Isoxepac)；依索昔康(isoxicam)；酮洛芬(Ketoprofen)；盐酸洛非咪唑(LofemizoleHydrochloride)；氯诺昔康(Lomoxicam)；依碳酸氯替泼诺(Loteprednol Etabonate)；甲氯芬那酸钠；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松(Meclorisone Dibutyrate)；甲芬那酸；美沙拉嗪(Mesalamine)；美西拉宗(Meseclazone)；美睾酮；去氢***(Methandrostenolone)；美替诺龙；醋酸美替诺龙；磺庚甲泼尼龙(Methylprednisolone Suleptanate)；Momiflumate；萘丁美酮；苯丙酸诺龙；萘普生；萘普生钠；萘普索(Naproxol)；尼马宗(Nimazone)；奥沙拉秦钠(Olsalazine Sodium)；奥古蛋白(Orgotein)；奥帕诺辛(Orpanoxin)；氧甲氢龙(Oxandrolane)；奥沙普秦(Oxaprozin)；羟布宗(Oxyphenbutazone)；羟甲烯龙；盐酸瑞尼托林(Paranyline Hydrochloride)；木聚硫钠；甘油保泰松钠(Phenbutazone SodiumGlycerate)；吡非尼酮；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；吡罗昔康乙醇胺(PiroxicamOlamine)；吡洛芬(Pirprofen)；泼那扎特(Prednazate)；普立非酮(Prifelone)；普罗度酸(Prodolic Acid)；普罗喹宗(Proquazone)；普罗沙唑(Proxazole)；枸橼酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利(Romazarit)；柳胆来司(Salcolex)；沙那西丁；双水杨酯；血根氯铵(Sanguinarium Chloride)；司克拉宗(Seclazone)；丝美辛(Sermetacin)；司坦唑醇；舒多昔康(Sudoxicam)；舒林酸；舒洛芬；他美辛(Talmetacin)；他尼氟酯(Talniflumate)；他洛柳酯(Talosalate)；特丁非隆(Tebufelone)；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康(Tesicam)；Tesimide；睾酮；混合睾酮(Testosterone Blends)；四氢达明(Tetrydamine)；硫平酸(Tiopinac)；特戊酸替可的松；托美丁；托美丁钠；三氯奈德(Triclonide)；三氟米酯(Triflumidate)；齐多美辛(Zidometacin)；佐美酸钠)或抗组胺药(例如，乙醇胺(如，苯海拉明、卡比沙明)、乙二胺(如，曲比那敏、吡拉明)、烷基胺(如，氯苯那敏、右氯苯那敏、溴苯那敏、曲普利啶)、其他抗组胺药如阿司咪唑、氯雷他定、非索非那定、溴苯那敏(Bropheniramine)、氯马斯汀(Clemastine)、对乙酰氨基酚、伪麻黄碱、曲普利啶)。

组合物可以局部、口服或肠胃外施用。例如，组合物可以体外、颅内、***内、肛内、皮下、皮内、心内、胃内、静脉内、肌内、通过腹膜内注射、经皮、鼻内或通过吸入剂施用。如本文所用，“颅内施用”意指直接递送物质至脑，例如包括借助导管或针的鞘内、脑池内、脑室内或经蝶窦递送。

如果使用，组合物的肠胃外施用通常以注射为特征。注射剂可以按常规形式作为液态溶液剂或混悬剂、适于注射前形成溶液剂或混悬剂的固态形式或者作为乳剂制备。更为新近的改进型肠胃外施用方案涉及使用缓慢释放或缓释系统，从而维持恒定剂量。参见，例如，通过引用方式并入本文美国专利号3,610,795。

如本文所用，“局部鼻内施用”意指将组合物通过一个或两个鼻孔递送至鼻和鼻道并且可以包括通过喷洒机制或滴液机制或通过核酸或载体的雾化来递送。通过吸入剂施用组合物可以通过用喷洒或滴液机制经鼻或口递送进行。也可以借助插管法直接递送至呼吸系统(例如，肺)的任何区域。

在一些实施方案中，可以每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次或更多次局部施加本文提供的组合物。在一些实施方案中，可以每两日一次、每三日一次、每四日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次或每周一次局部施加本文提供的组合物。在一些实施方案中，可以基于所需局部施加本文提供的组合物。例如，在一些实施方案中，可以在辐射损伤的症状表现或其严重程度增加期间或之后施加本文提供的组合物。在一些实施方案中，可以每日一次局部施加本文提供的组合物，持续约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100天或更多连续天数。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含本文提供的ACT肽和凝胶，并且可以局部施加。在其他实施方案中，本文提供的组合物包含SEQ ID NO:91。在一些实施方案中，本文提供的组合物包含SEQ ID NO:91和羟乙基纤维素凝胶，其中局部施加组合物。

在一些实施方案中，本文提供的组合物包括称作的局部用凝胶剂。在一些实施方案中，包含1.25％羟乙基纤维素凝胶和ACT1肽。中ACT1肽的化学结构是：生物素-Ahx-Arg-Gln-Pro-Lys-Ile-Trp-Phe-Pro-Asn-Arg-Arg-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Arg-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Leu-Glu-Ile-OH(SEQ ID NO:91)，其中Ahx是L-2-氨基己酸(6-氨基己酸)。在一些实施方案中，还包含一种或多种防腐剂、溶剂、缓冲剂、稳定剂、络合剂和/或任何额外的药学上可接受的辅料或载体。

在一些实施方案中，在暴露于电离辐射之前约1、约2、约5、约10、约15、约20、约24、约48小时或更多小时数，局部和/或全身性施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，在暴露于电离辐射之后约1、约2、约5、约10、约15、约20、约24、约48小时或更多小时数，局部和/或全身性施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，在暴露于电离辐射后约1至约48小时或暴露后约4至约24小时或暴露后约10至约36小时的窗口时间，局部和/或全身性施用本文提供的组合物。在具体的实施方案中，在暴露于电离辐射后约24小时，局部施加本文提供的组合物。在一些实施方案中，将本文提供的组合物(例如，包含本文提供的ACT肽和凝胶的组合物)的薄层施加在暴露于电离辐射的区域上。因此，在一些实施方案中，本公开提供用于治疗暴露于电离辐射的方法，所述方法包括局部施加包含SEQ ID NO:91和羟乙基纤维素凝胶的组合物至暴露区域。

在一些实施方案中，可以每日一次、每日两次、每日三次、每日四次、每日五次或更多次全身性施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，可以每两日一次、每三日一次、每四日一次、每四日一次、每五日一次、每六日一次或每周一次全身性施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，可以在暴露于电离辐射之前或在之后，基于所需全身性施用本文提供的组合物。例如，在一些实施方案中，可以在辐射损伤的症状表现或其严重程度增加期间或之后施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，可以每日一次全身性施用本文提供的组合物，持续约5、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约55、约60、约65、约70、约75、约80、约85、约90、约95、约100天或更多连续天数。在一些实施方案中，本文提供的用于全身性递送至有需求的受试者的组合物包含本文提供的ACT肽。在某些实施方案中，本文提供的用于全身性递送至有需求的受试者的组合物包含ACT1多肽(SEQ ID NO:2)。在其他实施方案中，本文提供的用于全身性递送至有需求的受试者的组合物包含一种或多种药学上可接受的载体。

在一些实施方案中，在暴露于电离辐射之后约1、约2、约5、约10、约15、约20、约24、约48小时或更多小时数，全身性施用本文提供的组合物。在具体的实施方案中，在暴露于电离辐射后约24小时，全身性施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，在暴露于电离辐射后且ARS的症状表现之前，全身性施用本文提供的组合物。在一些实施方案中，在暴露于电离辐射后且ARS的症状表现之后，全身性施用本文提供的组合物，其中组合物治疗、抑制或缓解ARS的进展。

所要求的组合物的确切量将在受试者之间不同，这取决于受试者的物种、年龄、体重和总体状况、正在接受治疗的过敏性疾病的严重程度、所用的具体核酸或载体、其施用模式等。因此，不可能规定每种组合物的确切量。但是，鉴于本文中的教导内容，适宜的量可以由本领域普通技术人员仅使用例行实验确定。

材料可以处于溶液或悬液中(例如，掺入的微粒子、脂质体或细胞中)。可以借助抗体、受体或受体配体将这些材料靶向至特定的细胞类型。以下参考文献是使用这项技术将特定蛋白质靶向至肿瘤组织的例子(Senter等人,Bioconjugate Chem.,2:447-451,(1991)；Bagshawe,K.D.,Br.J.Cancer,60:275-281,(1989)；Bagshawe等人,Br.J.Cancer,58:700-703,(1988)；Senter等人,Bioconjugate Chem.,4:3-9,(1993)；Battelli等人,Cancer Immunol.Immunother.,35:421-425,(1992)；Pietersz和McKenzie,Immunolog.Reviews,129:57-80,(1992)；及Roffler等人,Biochem.Pharmacol,42:2062-2065,(1991))。溶媒诸如“偷渡病毒(stealth)”和其他抗体缀合的脂质体(包括靶向于结肠癌的脂质介导的药物)、通过细胞特异性配体的受体介导的DNA靶向、淋巴细胞导向性肿瘤靶向、和体内高度特异性治疗用逆转录病毒对鼠胶质瘤细胞靶向。以下参考文献是使用这项技术将特定蛋白质靶向至肿瘤组织的例子(Hughes等人,Cancer Research,49:6214-6220,(1989)；和Litzinger and Huang,Biochimica et Biophysica Acta,1104:179-187,(1992))。通常，受体参与组成型或配体所致的内吞途径。这些受体簇集在笼形蛋白被膜小窝中，借助笼形蛋白被膜小泡进入细胞，穿过其中分选受体的酸化内体，并且随后再循环至细胞表面，胞内存储或在溶酶体中降解。内化途径起到多种功能，如养分摄入、移除激活的蛋白质、清除大分子、病毒和毒素的机会性进入、配体解离和降解和受体水平调节作用。许多受体跟随多于一个胞内途径，这取决于细胞类型、受体浓度、配体类型、配体价态和配体浓度。已经综述了受体介导内吞的分子机制和细胞机制(Brown和Greene,DNA and CellBiology 10:6,399-409(1991))。

Remington:The Science and Practice of Pharmacy(19th ed.)A.R.Gennaro编著,Mack Publishing Company,Easton,Pa.1995中描述了合适的载体及它们的制剂。一般，制剂中使用适宜量的药学上可接受的盐使制剂等渗。药学上可接受的载体的例子包括但不限于盐水、林格液和右旋糖溶液。溶液的pH可以是约5至约8、约7至约7.5。其他载体的例子包括持续释放制品，如含有抗体的固态疏水性聚合物半通透性基质，所述基质处于成型制品(例如，薄膜、脂质体或微粒子)形式。本领域那些技术人员将显而易见，例如取决于正在施用的组合物的施用途径和浓度，某些载体可以更优选。

本领域技术人员已知药用载体。这些大部分一般是用于施用药物至人的标准载体，包括溶液如无菌水、盐水和处于生理pH的缓冲溶液。组合物可以肌内或皮下施用。将根据本领域技术人员使用的标准程序施用其他化合物。

除选择的分子之外，药物组合物可以包括载体、增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物组合物还可以包括一种或多种有效成分如抗微生物药、抗炎药、***等。

药物组合物可以按许多方式施用，这取决于是否需要局部或全身性治疗并且取决于待治疗的区域。可以局部(包括眼、***、直肠、鼻内)、口服、通过吸入或肠胃外施用，例如通过静脉滴注、皮下、腹膜内或肌内注射施用。在某些实施方案中，通过局部施用进行施用。在某些实施方案中，通过全身性施用进行施用。全身性施用例如包括肠内或肠胃外施用。在一些实施方案中，通过静脉内注射、皮下注射、皮内注射、肌内注射或吸入进行全身性施用。在一些实施方案中，通过雾化递送进行全身性施用。

用于肠胃外施用的制品包括无菌的水溶液剂或非水溶液剂、混悬剂和乳剂。非水溶剂的例子是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和可注射用有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳剂或悬液，包括盐水和缓冲的介质。肠胃外溶媒包括氯化钠溶液、Ringer右旋糖液、右旋糖和氯化钠、乳酸化Ringer液或不挥发性油。静脉内溶媒可以包括流体和营养补充物、电解质补充物(如基于Ringer右旋糖的那些)等。防腐剂和其他添加物也可以例如存在抗微生物药、抗氧化物质、络合剂和惰性气体等。

用于局部施用的制剂可以包括油膏剂、洗剂、乳膏剂、凝胶剂(例如，泊洛沙姆凝胶剂)、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂和粉剂。常规的药用载体、含水、粉状或油质基质、增稠剂等可以是必需或想要的。可以例如在微纤维、聚合物(例如，胶原蛋白)、纳米球、喷雾器、洗剂、乳膏剂、织物、塑料、组织工程化支架、基质材料、片剂、植入容器、粉末、油、树脂、伤口敷料、珠、微珠、缓慢释放珠、胶囊、注射剂、静脉滴注、泵装置、硅氧烷埋植剂或任何生物工程化材料中施用公开的组合物。在一些实施方案中，用于局部施用的制剂是遮光剂、防晒霜或相似制剂。这类组合物可以吸收、过滤、反射或阻断来自太阳或其他UV辐射源的UV辐射。因此，在一些实施方案中，本公开提供发挥以下作用的制剂：减少UV辐射暴露并且防止、治疗或缓解来自UV辐射的辐射损伤进展。在其他实施方案中，用于局部施用的制剂是晒黑洗剂、晒黑加速剂、晒黑油或相似制剂。在一些实施方案中，遮光剂、防晒霜、晒黑露、晒黑加速剂或晒黑油包括这样量的本文提供的多肽，所述量可以防止、治疗或缓解由紫外线(例如，来自太阳、晒黑床或其他来源)造成的辐射损伤的进展。例如，在一些实施方案中，遮光剂包含某浓度(例如，约0.001％(w/w)至约5.0％(w/w)或约10μM至约2000μM)的本文提供的多肽。

在一个方面，提供的药学上可接受的载体是泊洛沙姆。通过商标提及的泊洛沙姆是在水中形成热可逆凝胶的非离子表面活性剂。泊洛沙姆是聚氧化乙烯-聚环氧丙烷-聚氧化乙烯(PEO-PPO-PEO)三嵌段共聚物。两条聚氧化乙烯链亲水，但聚丙烯链疏水。置于水溶液中之时，这些疏水特征和亲水特征带电。PEO-PPO-PEO链采取其中疏水性中心将汇集以形成胶束的小链形式。随后，胶束倾向于具有胶凝特征，因为它们成组汇集以形成其中水仅略微存在于亲水末端附近的固形物(凝胶)。当冷却时，它变成液体，但加温时，它硬化。这种特征性使其可用于中药物复配，因为当它冰冷时，可以将它吸入注射器供精确剂量测量。当它升温至体温(当施加至皮肤时)时，它增厚至完美一致性(特别与大豆卵磷脂/棕榈酸异丙酯组合时)，以促进适宜的涂擦和黏附。广泛使用F127(F127)，因为它容易获得并且因此它用于这类药物应用中。F127具有100:65:100的EO:PO:EO比率，所述比率以重量计具有2:1的PEO:PPO比率。Pluronic凝胶是水溶液并且一般含有20-30％的F-127。因此，可以在F127中施用提供的组合物。

用于局部用凝胶中的辅料是本领域熟知并且可以在药物辅料手册(Rowe,R.C.等人,APhA Publications；第5版,2005)中找到例子。示例性辅料可以包括蜡、各种糖和多种类型的淀粉、聚合物、凝胶、软化剂、增稠剂、流变改性剂、保湿剂、甘油、有机碱性化合物、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇和溶剂。流变改性剂的例子包括卡波普、羟丙基纤维素、C_26-28烷基聚二甲基硅氧烷、C_26-28烷基聚甲基硅氧烷、聚苯基硅倍半硅氧烷、三甲基硅烷氧基硅酸酯、环五聚二甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧烷/乙烯基三甲基硅烷氧基硅酸酯的交联聚合物、气相二氧化硅(例如，Cab-O-Sil M5P)及其混合物。软化剂的例子包括甘油、戊二醇、吡咯烷酮羧酸钠、羊毛脂、糖类同分异构体、硬脂氧基聚二甲硅氧烷、硬脂基聚二甲硅氧烷及其混合物。软化剂可以可用于防止因制剂中使用无水溶剂而发生的角质层脱水。有机碱的例子包括2-氨基-2-甲基丙醇、烟酰胺、甲醇胺、三乙醇胺、Trisamino、AMP-95、AmP-Ultra PC 2000、三异丙醇胺、二异丙醇胺、Neutrol TE、Ethomeen及其混合物。有机碱可以使药物的pH为碱性或中性。

其他示例性辅料包括水溶性致孔剂。水溶性致孔剂是可以促进水摄取并扩散入凝胶的添加物。可以使用任何合适的致孔剂，但是在一些实施方案中，致孔剂可以包括氯化钠、氯化钾、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或其混合物。

聚合物还可以充当局部用凝胶剂中的辅料。示例性聚合物包括亲水性聚氨酯、亲水性聚丙烯酸酯、羧甲基纤维素和丙烯酸的共聚物、N-乙烯吡咯烷酮、聚(羟酸)、聚酐、聚原酸酯、聚酰胺、聚碳酸酯、聚亚烷基(例如，聚乙烯和聚丙烯)、聚二醇(例如，聚(乙二醇))、聚亚烷基氧化物(例如，聚环氧乙烷)、聚亚烷基对苯二酸酯(例如，聚对苯二甲酸乙二醇酯)、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯酯、聚卤乙烯(例如，聚(氯乙烯))、聚乙烯吡咯烷酮、聚硅氧烷、聚(醋酸乙烯酯)、聚苯乙烯、聚氨酯共聚物、纤维素、纤维素衍生化(例如，羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素或醋酸纤维素)、藻酸盐、聚(丙烯酸)、聚(丙烯酸)衍生物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸衍生物、甲基丙烯酸共聚物、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚(丙交酯-共-己内酯)、其共聚物及其掺合料。

在本发明的一些实施方案中，聚合物可以是超吸收性聚合物(SAP)。如根据IUPAC定义，如果相对于其自身质量，某聚合物可以吸收并保留极端大量的水，该聚合物视为有超吸收性。SAP可以吸收多达500倍其自身重量的水并且可以溶胀多达1000倍其初始体积。有意义的具体SAP包括聚丙烯酸钠、聚氨酯Tecophilic TG-2000、和通过使用聚丙烯酰胺共聚物、亚乙基马来酐共聚物、交联型羧基-甲基-纤维素、聚乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮和交联型聚氧化乙烯制备的聚合物。

在本发明的一些实施方案中，可以使用相对疏水的聚合物。可以使用任何合适的疏水聚合物。但是，相对疏水的示例性聚合物包括芳族聚氨酯、硅橡胶、聚硅氧烷、聚己内酯、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚乙烯、聚-L-丙交酯、聚-DL-乙交酯、聚醚醚酮(PEEK)、聚酰胺、聚酰胺和聚醋酸乙烯酯。此外，可以使用疏水性凝胶基质和/或流变改性剂。

在本发明的一些实施方案中，聚合物可以充当药物中的增稠剂。具体而言，凝胶的聚合物部分可以充当粘弹性物质并且可以在施用部位保留凝胶，连同分散于其中的α连接蛋白多肽。

在一些其他实施方案中，包含聚合物的凝胶可以具有铺展性，从而在皮肤表面上施加时，它形成薄膜。这种薄膜可以使得施加所含的α连接蛋白多肽于广阔区域上成为可能，并且可以起到在皮肤受累区域上维持α连接蛋白多肽的作用。

其他辅料可以包括维持制剂稳定性的多种离子或非离子型化合物，因而防范可能降低其治疗价值或美学价值的制剂组分破乳、沉降、团聚或降解。

离子化合物的例子可以包括盐如氯化钠、氯化钾；阳离子型、阴离子型或两性离子型表面活性剂如十二烷基硫酸钠(SDS)、全氟辛酸酯(PFOA)、全氟辛烷磺酸盐(PFOS)、月桂醇硫酸酯铵(ALS)、月桂基醚硫酸钠(SLES)、烷基苯磺酸盐、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、十六烷基氯化吡啶嗡(CPC)、聚乙氧基化牛脂基胺(POEA)、苯扎氯铵(BAC)、苄索氯铵、十二烷基甜菜碱、椰油酰胺丙基甜菜碱和椰油酰两性基氨基乙酸盐。

可以充当辅料的非离子型化合物的例子包括非离子型表面活性剂如Pluronic、Tween、AMP和Brij表面活性剂家族；和衍生自生物来源的表面活性剂，例如，天然或半合成性表面活性剂，如油酸、山梨糖醇酐三油酸酯、山梨醇酐单油酸酯、卵磷脂、椰油酰胺MEA、椰油酰胺DEA和椰油酰胺丙基甜菜碱。表面活性剂(离子型和非离子型)可以减少界面能并且可以促进局部用制剂铺展在更广区域上。

在本发明的一些实施方案中，可以使用溶剂辅料作为α连接蛋白多肽和其他辅料的载体溶媒。聚合物链可以与溶剂相互作用并发生肿胀以形成可以向局部用制剂赋予粘弹性能的网络。在局部用制剂的一些实施方案中，溶剂可以在施加时蒸发，留下聚合物的残余薄膜连同包埋的α连接蛋白多肽。

可以用于亲水性制剂中的示例性溶剂辅料可以包括异山梨醇酐二甲醚、丙二醇、甘油、异丙醇、乙醇、苯甲醇、乙二醇、聚乙二醇、乙氧基二甘醇或其混合物。可以用于疏水性制剂中的示例性溶剂辅料可以包括癸酸/辛酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、异十二烷、新戊酸异癸酯、丁二醇、戊二醇、己二醇、甲氧基聚乙二醇、环五聚二甲基硅氧烷、环四聚二甲基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、辛基聚甲基硅氧烷或其混合物。

除α连接蛋白多肽和辅料之外，局部用制剂还可以包含至少一种额外的治疗药如抗微生物药、抗痤疮药、抗炎药、镇痛药、***、抗组胺药、防腐剂、免疫抑制剂、止血药、血管舒张药、伤口愈合药、抗生物被膜药及其混合物。

抗微生物药的例子包括青霉素及相关药物、碳青霉烯、头孢菌素类抗生素及相关药物、红霉素、氨基糖苷类、杆菌肽、短杆菌肽、莫匹罗星、氯霉素、甲砜霉素、夫西地酸钠、林可霉素、克林霉素、大环内酯类、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、壮观霉素 (spectinomysin)、四环素类、万古霉素(vanomycin)、替考拉宁、链阳菌素类、抗叶酸药，包括磺胺类、甲氧苄啶及其组合和乙胺嘧啶、合成性抗细菌药，包括硝基呋喃类、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品、硝基咪唑类、喹诺酮、氟喹诺酮类、异烟肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、对氨基水杨酸(PAS)、环丝氨酸、卷曲霉素、乙硫异烟胺、丙硫异烟胺(prothionamide)、氨硫脲(thiacetazone)、紫霉素、扁枝衣菌素(eveminomycin)、糖肽、甘氨酰环素(glyclyclycline)、酮内酯类、噁唑烷酮；亚胺培南(imipenen)、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、庆大霉素、头孢曲松、齐拉星(Ziracin)、利奈唑胺、辛内吉(Synercid)、氨曲南、和甲硝唑、依匹普林(Epiroprim)、山费培南钠(Sanfetrinem sodium)、比阿培南(Biapenem)、达内霉素、头孢瑞南(Cefluprenam)、头孢噻利(Cefoselis)、山费培南西酯(Sanfetrinemcelexetil)、头孢匹罗、美杀菌素(Mersacidin)、利福拉齐、Kosan、来那培南(Lenapenem)、Veneprim、硫培南(Sulopenem)、利替培南乙酰氧基甲酯(ritipenem acoxyl)、Cyclothialidine、美加球菌素A、卡芦莫南(carumonam)、头孢唑兰(Cefozopran)和头孢他美酯。

局部用抗痤疮药的例子包括阿达帕林(adapalene)、壬二酸、过氧化苯甲酰、克林霉素和磷酸克林霉素、多西环素、红霉素、角质层分离剂如水杨酸和视黄酸(“Retin-A”)、诺孕酯、有机过氧化物、维甲酸如异维甲酸和维甲酸、磺胺醋酰钠和他扎罗汀。具体的抗痤疮药包括阿达帕林、壬二酸、过氧化苯甲酰、克林霉素(例如，磷酸克林霉素)、多西环素(例如，多西环素一水合物)、红霉素、异维甲酸、诺孕酯、磺胺醋酰钠、他扎罗汀、依曲替酯和acetretin。

抗组胺药的例子包括盐酸苯海拉明、水杨酸苯海拉明、苯海拉明、盐酸氯苯那敏、马来酸氯苯那敏、盐酸氮异丙嗪、***比那敏、盐酸异丙嗪、盐酸甲地嗪等。局部***的例子包括盐酸辛***、辛***、盐酸利多卡因、利多卡因、苯佐卡因、盐酸对-丁基氨基苯甲酸-2-(二-乙基氨基)乙酯、盐酸普鲁卡因、丁卡因、盐酸丁卡因、盐酸氯普鲁卡因、盐酸羟普鲁卡因(oxyprocaine hydrochlorid)、甲哌卡因、盐酸***、盐酸哌罗卡因、达克罗宁和达盐酸克罗宁。

防腐剂的例子包括醇类、季铵化合物、硼酸、氯己定和氯己定衍生物、碘、苯酚、萜类、杀细菌剂、消毒剂，包括硫柳汞、苯酚、麝香草酚、苯扎氯铵、苄索氯铵、氯己定、聚维酮碘、西吡氯铵、丁香酚和三甲基溴化铵。

抗炎药的例子包括非甾体抗炎药(NSAID)；丙酸衍生物如布洛芬和萘普生；乙酸衍生物如吲哚美辛；烯醇酸衍生物如美洛昔康、对乙酰氨基酚；水杨酸甲酯；乙二醇单水杨酸酯；阿司匹林；甲芬那酸；氟芬那酸；吲哚美辛；双氯芬酸；阿氯芬酸；双氯芬酸钠；布洛芬；酮洛芬；萘普生；泊米布洛芬；非诺洛芬；舒林酸；芬氯酸；环氯茚酸；氟比洛芬；芬替酸；丁苯羟酸；吡罗昔康；苯基丁氮酮；羟布宗；氯非宗(clofezone)；喷他佐辛；美吡哌唑(mepirizole)；盐酸噻拉米特(tiaramide hydrochloride)；类固醇如丙酸氯倍他索、二丙酸倍他米松、丙酸卤倍他索(halbetasol proprionate)、双醋二氟拉松、醋酸氟轻松、哈西奈德、安西奈德、去羟米松、曲安奈德、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、二丙酸倍他米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、***、氟氯奈德、戊酸氢化可的松、泼尼卡酯(prednicarbate)、曲安奈德、氟氯奈德、氢化可的松和本领域已知的其他、***龙(predonisolone)、***、氟氯奈德、醋酸氢化可的松、醋酸***龙(predonisolone acetate)、甲基***龙(methylpredonisolone)、醋酸***、倍他米松、戊酸倍他米松、氟米松(flumetasone)、氟米龙、二丙酸倍氯米松、醋酸氟轻松、局部用皮质类固醇类，并且可以是以下低效皮质类固醇类之一，如氢化可的松、氢化可的松-21-单酯(例如，氢化可的松-21-乙酸酯、氢化可的松-21-丁酸酯、氢化可的松-21-丙酸酯、氢化可的松-21-戊酸酯等)、氢化可的松-17,21-二酯(例如，氢化可的松-17,21-二乙酸酯、氢化可的松-17-乙酸酯-21-丁酸酯、氢化可的松-17,21-二丁酸酯等)、阿氰米松、***、氟米松(flumethasone)、***龙(prednisolone)或甲基***龙，或可以是高效皮质类固醇，如丙酸氯倍他索、甲酸倍他米松苯、二丙酸倍他米松、双醋二氟拉松、醋酸氟轻松、糠酸莫米松、曲安奈德。

镇痛药的例子包括阿芬太尼、苯佐卡因、丁丙诺啡、布托啡诺、氨苯丁酯(butamben)、辣椒碱、可乐定、可待因、辛***、脑啡肽、芬太尼、氢可酮、氢***酮、吲哚美辛、利多卡因、左啡诺、哌替啶、***、***、尼可***、***、奥布卡因(oxybuprocaine)、羟考酮、羟***酮、喷他佐辛、普莫卡因、丙对卡因、右丙氧芬、丙美卡因(proxymetacaine)、舒芬太尼(sufentanil)、丁卡因和曲马多。

***的例子包括醇类如苯酚；苯甲酸苄酯；炉甘石；氯二甲酚；达克罗宁；***；薄荷醇；普莫卡因；间苯二酚；三氯生(troclosan)；普鲁卡因药物类如苯佐卡因、布比卡因、氯普鲁卡因；辛***(cinchocaine)；***；地昔卡因(dexivacaine)；二胺卡因(diamocaine)；地布卡因；依替卡因；海克卡因；左布比卡因(levobupivacaine)；利多卡因；甲哌卡因；奥昔卡因(oxethazaine)；prilocalne；普鲁卡因；丙对卡因；丙氧卡因；吡咯卡因；利索卡因；罗多卡因；罗哌卡因；丁卡因；和衍生物，如药学上可接受的盐和酯，包括盐酸布比卡因、盐酸氯普鲁卡因、环己氨磺酸二胺卡因、盐酸地布卡因、盐酸达克罗宁、盐酸依替卡因、盐酸左布比卡因、盐酸利多卡因、盐酸甲哌卡因、盐酸普莫卡因、盐酸prilocalne、盐酸普鲁卡因、盐酸丙对卡因、盐酸丙氧卡因、盐酸罗哌卡因和盐酸丁卡因。

止血药的例子包括凝血酶、植物甲萘醌、硫酸鱼精蛋白、氨基己酸、氨甲环酸、卡巴克洛、卡络磺钠(carbaxochrome sodium sulfanate)、芸香苷和橙皮苷。

除生物活性多肽组分外，本发明还可以含有其他的活性剂，如烟酰胺、植烷三醇、法呢醇、红没药醇和水杨酸。预期某些附加的活性剂将与生物活性肽组分协同地发挥作用或将增强制剂的保质期。

可以与本发明药物产品一起使用的伤口治疗药的例子包括溶纤维蛋白性酶(如纤溶酶、脱氧核糖核酸酶、链激酶和链道酶)，含有氯化溶菌酶的组织切除剂，含有硫酸庆大霉素、磺胺嘧啶银、杆菌肽和硫酸弗氏霉素的抗微生物药，含有曲弗明(trafermin)、布拉地辛钠(bucladesine sodium)、维甲酸维E酯(tretinoin tocoferil)(维A生育醇酯(tocoretinate))、前列地尔阿法环糊精、血活素(solcoseryl)(来自幼牛已溶血血液的提取物)和克洛沙铝的肉芽生长剂，含有白软糖、聚维酮碘和碘的碘制剂，和含有苄达酸(bendazac)、二甲基异丙基甘菊环(愈创薁)和肾上腺素作为有效成分的制剂。

除α连接蛋白多肽、辅料和其他治疗药之外，凝胶还可以包含改善局部用制剂的感官性能的其他化合物。

这类化合物的例子包括香精、染料和色料；络合剂包括但不限于依地酸二钠(EDTA)、EGTA、CP94、柠檬酸；防腐剂包括但不限于季铵化合物，如苯扎氯铵、苄索氯铵、西三溴胺(cetrimide)、地喹氯铵和西吡氯铵；汞剂，如硝酸苯汞、苯乙酸汞和硫柳汞；醇剂，例如，氯丁醇、苯乙基醇和苯甲醇；抗细菌酯，例如，对羟苯甲酸酯；和其他抗微生物剂如氯己定、氯甲酚、苯甲酸和多粘菌素。

在某些实施方案中，提供一种包含至少一种α连接蛋白多肽和羟乙基纤维素凝胶的局部用制剂，其中羟乙基纤维素凝胶使α连接蛋白多肽稳定化。在某些实施方案中，羟乙基纤维素凝胶使α连接蛋白多肽稳定化，从而在5℃储存3个月后，通过分析方法可检出至少80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的α连接蛋白多肽。在一些实施方案中，α连接蛋白多肽以约0.0025％(w/w)、约0.005％(w/w)、约0.0075％(w/w)、约0.010％(w/w)、约0.015％(w/w)、约0.020％(w/w)、约0.025％(w/w)、约0.030％(w/w)、约0.035％(w/w)、约0.040％(w/w)、约0.045％(w/w)、约0.050％(w/w)、约0.055％(w/w)、约0.060％(w/w)、约0.065％(w/w)、约0.070％(w/w)、约0.075％(w/w)、约0.080％(w/w)、约0.085％(w/w)、约0.090％(w/w)、约0.095％(w/w)、约0.100％(w/w)、约0.150％(w/w)、约0.200％(w/w)、约0.250％(w/w)、约0.500％(w/w)、约0.750％(w/w)、约1.00％(w/w)、约1.50％(w/w)、约2.00％(w/w)、约2.50％(w/w)或约3.00％(w/w)或约3.50％(w/w)或约4.00％(w/w)或约4.50％(w/w)或约5.00％(w/w)或更大的浓度存在于制剂中。在一个实施方案中，α连接蛋白多肽以约0.005％(w/w)和约1.00％(w/w)之间的浓度存在于制剂中。

在其他实施方案中，本发明的药物产品是含有0.0072％(w/w)(20μM)的ACT肽、0.018％(w/w)(50μM)的ACT肽、0.036％(w/w)(100μM)的ACT肽、0.072％(w/w)(200μM)的ACT肽或0.36％(w/w)(1000μM)的ACT肽的清亮无色凝胶。ACT肽可以溶解于含有>0％水、>10％水、>20％水、>30％水、>40％水、>50％水、>60％水、>70％水、>80％水或>90％水和0.25％胶凝剂(聚合物)、0.55％胶凝剂(聚合物)、0.75％胶凝剂(聚合物)、1.00％胶凝剂(聚合物)、1.25％胶凝剂(聚合物)、1.50％胶凝剂(聚合物)、1.75％胶凝剂(聚合物)、2.00％胶凝剂(聚合物)、2.25％胶凝剂(聚合物)或2.50％胶凝剂(聚合物)或3.00％胶凝剂(聚合物)或3.50％胶凝剂(聚合物)或4.00％胶凝剂(聚合物)或4.50％胶凝剂(聚合物)或5.00％胶凝剂(聚合物)的半固态剂型中。

在某些实施方案中，ACT肽可以相对于约pH 5.5、约pH 6、约pH 6.5、约pH 7、约pH7.5或约pH 8良好保存并且充分缓冲。在局部用制剂的某些实施方案中，定性和定量组成是表7中列出的那种。

表7：药品凝胶定性和定量组成

下表8中列出ACT1肽序列，其中Ahx指L-2-氨基己酸，也称作6-氨基己酸：

表8：肽328967(ACT1)序列(SEQ ID NO:91)

下表9中列出肽328967的一般属性。

表9：肽328967的一般物理特性

物理外观	白色至类白色粉末
		分子量	3597.33±2.0amu
反离子	AcOH
		溶解度	室温可溶于水中

在某些方面，在药物产品局部用制品中使用的辅料选自或是以下一者或多者：

尼泊金甲酯

尼泊金丙酯

丙三醇

磷酸二氢钠

磷酸氢二钠

丙二醇

依地酸二钠(EDTA)

D-甘露糖醇

羟乙基纤维素，250HHX

纯化水

在一些实施方案中，药物产品局部用制品包含肽、D-甘露糖醇、羟乙基纤维素和纯化水。所述制品还可以包含以下一者或多者：羟苯甲酯、羟苯丙酯、丙三醇、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、丙二醇和依地酸二钠(EDTA)。在其他实施方案中，羟乙基纤维素是250HHX。在其他实施方案中，肽是α连接蛋白多肽。

在一些实施方案中，药物产品局部用制品包含浓度在约0.001％(w/w)和约0.5％(w/w)之间(例如，约0.0072％、0.018％、0.036％或0.072％(w/w))的肽；浓度在约0.10％(w/w)和约0.25％(w/w)之间(例如，约0.17％(w/w))的羟苯甲酯；浓度在约0.01％(w/w)和约0.03％(w/w)之间(例如，约0.02％(w/w))的羟苯丙酯；浓度在约1％(w/w)和约10％w/w)之间(例如，约5％(w/w))的丙三醇；浓度在约0.1％(w/w)和约0.5％(w/w)之间(例如，约0.263％(w/w))的磷酸二氢钠；浓度在约0.02％和约0.06％之间(例如，约0.044％(w/w))的磷酸氢二钠；浓度在约1％(w/w)和约5％(w/w)之间(例如，约3％(w/w))的丙二醇；浓度在约0.01％和约0.1％(例如，约0.05％(w/w))之间的EDTA；浓度在约0.01％(w/w)和约0.1％(w/w)之间(例如，约0.05％(w/w))的D-甘露糖醇；浓度在约0.5％和约2.5％之间(例如，约1.25％(w/w))的羟乙基纤维素和浓度约0.1％至约10％(例如，约1％)的纯化水。在另外的实施方案中，肽是α连接蛋白多肽。

通过体外和体内试验推导，将这些稳定剂和辅料并入药物产品中，因为它们无刺激性、不染色且无免疫原性。稳定性研究显示与Pluronic凝胶相比，ACT1肽在胶凝剂羟乙基纤维素250HHX(1.25％)中更稳定。在5℃储存三个月时，在含有1.25％羟乙基纤维素的药物产品内部的ACT肽仅降低至标示量(即，初始浓度)的98％，并且在25℃储存相同期限时，降低至标示量的84％。在本发明的一个方面，将依地酸二钠(EDTA)和甘露糖醇并入药物产品内部，以向ACT1肽提供稳定性。在本发明的一些实施方案中，甘露糖醇按0.01％(w/w)至1.6％(w/w)、0.01％(w/w)至1.5％(w/w)、0.01％(w/w)至1.4％(w/w)、0.01％(w/w)至1.3％(w/w)、0.01％(w/w)至1.2％(w/w)、0.01％(w/w)至1.1％(w/w)、0.01％(w/w)至1.0％(w/w)、0.01％(w/w)至0.9％(w/w)、0.01％(w/w)至0.8％(w/w)、0.01％(w/w)至0.7％(w/w)、0.01％(w/w)至0.6％(w/w)、0.01％(w/w)至0.5％(w/w)、0.01％(w/w)至0.4％(w/w)、0.01％(w/w)至0.3％(w/w)、0.01％(w/w)至0.2％(w/w)、0.01％(w/w)至0.1％(w/w)或0.01％(w/w)至0.0.05％(w/w)存在于制剂中。在具体实施方案中，甘露糖醇按约0.05％(w/w)存在于制剂中。

在其他方面，局部用制剂中包含缓冲剂以维持pH处于某范围内。合适的缓冲剂可以包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、乳酸缓冲剂、苹果酸缓冲剂、琥珀酸缓冲剂、硼酸盐缓冲剂、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化铵。也可以使用磷酸盐如磷酸二氢钠(NaH₂PO₄；也称作磷酸二氢钠)、磷酸氢二钠(Na₂HPO₄；也称作磷酸氢二钠)、磷酸二氢钾(KH₂PO₄)、磷酸氢二钾(K₂HPO₄)及其混合物。在某些实施方案中，与柠檬酸盐缓冲剂相比，磷酸盐缓冲剂提供优越的稳定性。在某些方面，发现25mM的缓冲容量对药物产品足够用。需要缓冲剂以控制pH凝胶系统并维持肽药物的稳定性。在某些实施方案中，局部用制剂的pH范围可以是pH 2至pH 12、pH 4至pH 10或pH 6至pH 8。在一些实施方案中，最佳pH范围是约pH 5.0至约pH 7.0。在其他实施方案中，本发明局部用制剂的pH是4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5或8.0。在其他方面，量为3％的丙二醇在含水体系中提供更好的尼泊金酯类增溶作用。

在一些实施方案中，ACT肽并入羟乙基纤维素中的制剂能够实现大规模生产具有使其实用于临床治疗以及符合所需储存和稳定性要求的特征的产品。尽管使用Pluronic凝胶的ACT1制剂可能需要相对长的大约2.5小时掺入时间并且仅产生50克批次，但提供的含有羟乙基纤维素的制剂允许ACT肽显著更快地掺入凝胶并且产生大得多的批次。例如，在局部用制剂中使用Pluronic F127凝胶时，耗时超过一小时掺入聚合物，并且需要将制剂置于水浴槽中辅助掺入。相反，羟乙基纤维素(例如，HEC 250 HHX)在室温轻易地掺入并且在30分钟内水化。因此，使用羟乙基纤维素可以促进大规模生产。采用Pluronic凝胶的生产工艺可能需要冷浴，以使其粘度进入所需的范围并且需要比采用羟乙基纤维素的生产工艺更多的能量。此外，Pluronic凝胶中的成品制剂可能5℃的储存条件非常稀薄。

已经发现，羟乙基纤维素(HEC)是本发明药物产品的合适胶凝剂和可接受载体。在一些实施方案中，胶凝剂是羟乙基纤维素(HEC)，250HHX。在某些实施方案中，HEC的百分数(w/w)处于1-5％范围内。在其他实施方案中，HEC的百分数(w/w)是1.25％。在HEC制造中，纯化的纤维素与氢氧化钠反应以产生溶胀的碱纤维素。碱处理的纤维素比纤维素更有化学反应性。通过使碱纤维素与环氧乙烷反应，产生一系列的羟乙基纤维素醚。在这个反应中，羟基纤维素中的氢原子由羟乙基替换，从而向凝胶赋予水溶解度。在本发明中构思，可以使用单个HEC醚，或可以使用分子量和结构有差异的HEC醚的混合物。合适等级的制药用HEC是熟知的并且在药学文献中全面描述。合适的市售HEC品牌包括但不限于Fuji HEC-HP；FujiHEC-AG 15；NATRO-SOL 250HR；NATROSOL 250MH；NATROSOL 250G；CELLOSIZE QP 30000；TYLOSE H SERIES；NATROSOL 180L；NATROSOL 300H；TYLOSE P-X；NATROSOL 250M；CELLOSIZE WP 4400；CELLOSIZE UT 40；NATROSOL 250H4R；Tylose H 20P；NATROSOL LR；TYLOSE MHB；NATROSOL 250HHP；HERCULES N 100；CELLOSIZE WP 300；TYLOSE P-Z SERIES；NATROSOL 250H；TYLOSE PS-X；Cellobond HEC 400；CELLOSIZE QP；CELLOSIZE QP 1500；NATRO-SOL 250；羟乙基纤维素醚；HESPAN；TYLOSE MHB-Y；NATROSOL 240JR；羟乙基淀粉；CELLOSIZE WP；CELLOSIZE WP 300H；2-羟乙基纤维素醚；BL 15；CELLOSIZE QP 4400；CELLOSIZE QP3；TYLOSE MB；CELLULOSE HYDROXY-ETHYLATE；CELLOSIZE WPO 9H17；CELLOSIZE 4400H16；纤维素羟乙基醚；羟乙基纤维素；羟乙基纤维素(HEC)；羟乙基纤维素100H(celocell 100h)；TYLOSE MH-XP；NATROSOL 250HX；Natrosol；Daicel EP 500；HEC-Unicel；HEC(羟乙基纤维素)；Cellosize；HEC-Al 5000；Fuji HEC-AL 15；HEC-Unicel QP09L；纤维素，醚，2-羟***；Unicel QP 52000H；HEC-QP 4400；SP 250(纤维素)；Hetastarch；纤维素，醚，2-羟***；Glutofix 600；FL 52；Fuji HEC-AX 15F；Tylose H300P；HEC-Unicel QP 300H；Tylose H 300；Daicel SP 550；Daicel SE 600；Unicel QP15000；HEC-QP 100MH；HEC-QP 9H；OETs；Daicel EP 850；H.E.纤维素；Cellobond 25T；Unicel QP 100MH；Tylose H 4000；SE 850K；Tylomer H 20；Daicel SE 850K；Tylose H30000YP；Unicel QP 4400；SP 407；Tylose H 100000；Daicel SP 200；Culminal HEC5000PR；Tylopur H 300；Daicel SP 750；Sanhec；BL 15(纤维素衍生物)；Unicel QP 300H；Tylomer H 200；J 164；Tylose H 10；Tylose H 20；AH 15；Daicel SP 600；Daicel SE900；HEC-Unicel QP 4400H；AX 15；Daicel SP 800；Fuji HEC-AW 15F；HEC-SE 850；HEC-A5-25CF；Metolose 90SEW；AW 15(多糖)；Cellobond HEC 5000；HEC-QP 100M；CellobondHEC15A；Tylose H 15000YP2；Walocel HT 6.000 PFV；2-羟乙基纤维素(Natrosol Type250HRCS)；Fuji HEC-BL 20；Fuji HEC-SY 25F；Telhec；HEC-SP 200；HEC-AH 15；HEC-Unicel QP 30000H；参见；HEC 10A；Daicel SP 400；Admiral 3089FS；Fuji HEC-A 5000F；HEC-SP 400；羟乙基甲基纤维素(HEMC)；羟乙基纤维素(HEC)；羟乙基淀粉(CAS编号：9004-62-0)；羟乙基纤维素；"Natrosol"[Aqualon]；HEC；2-羟乙基纤维素；NATROSOL 150L；TYLOSE MHB-YP；羟乙基醚纤维素；NATROSOL 250L；CELLOSIZE WP 400H；TYLOSE P；纤维素，2-羟乙基醚；TYLOSE MH-K；NATROSOL 250HHR。

在其他实施方案中，本发明的药物产品包装在20mL小瓶(USP I型，硼硅酸盐透明闪烁玻璃瓶，带多密封锥形尿素螺旋盖)中。使用0.17％(w/w)的羟苯甲酯和0.02％(w/w)羟苯丙酯的混合物作为防腐剂。

在一些实施方案中，本发明包括一种在面临辐射损伤风险的受试者中治疗或防止这类损伤的方法，所述方法包括向受试者施用包含至少一种α连接蛋白多肽和羟乙基纤维素凝胶的局部用制剂，其中羟乙基纤维素凝胶使α连接蛋白多肽稳定化。在某些实施方案中，本发明的药物产品可以用来缓解与辐射损伤相关过度瘢痕形成。在这些实施方案中，本发明的药物产品可以在暴露于辐射时、在暴露于辐射后1小时、在暴露于辐射后2小时、在暴露于辐射后3小时、在暴露于辐射后4小时、在暴露于辐射后5小时、在暴露于辐射后6小时、在暴露于辐射后7小时、在暴露于辐射后8小时、在暴露于辐射后9小时、在暴露于辐射后10小时、在暴露于辐射后11小时、在暴露于辐射后12小时、在暴露于辐射后13小时、在暴露于辐射后14小时、在暴露于辐射后15小时、在暴露于辐射后16小时、在暴露于辐射后17小时、在暴露于辐射后18小时、在暴露于辐射后19小时、在暴露于辐射后20小时、在暴露于辐射后21小时、在暴露于辐射后22小时在暴露于辐射后23小时、在暴露于辐射后24小时、在暴露于辐射后48小时、在暴露于辐射后72小时或此后施加。

在其他方面，药物产品用以下步骤制造：

步骤1：在合适大小的烧杯中，添加丙二醇、丙三醇、羟苯甲酯和羟苯丙酯。用螺旋转子(propeller)混合直至尼泊金酯完全溶解为止。

步骤2：在生产容器中，添加纯化水(第I部分)、EDTA、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和D-甘露糖醇。用螺旋转子混合直至获得清亮溶液为止。

步骤3：添加来自步骤1的溶液至生产容器。用纯化水(第II部分，分成大约3个相等部分)淋洗烧杯并且将淋洗液复返加入容器。继续用螺旋转子混合直至溶液目视均匀为止。

步骤4：在均化混合下，将羟乙基纤维素添加入来自步骤3的生产容器。混合直至聚合物充分分散。

步骤5：在独立的烧杯中，添加纯化水(第III部分)和α连接蛋白多肽(例如，肽328967，ACT1肽)。用搅拌棒或螺旋转子混合器混合直至肽完全溶解及凝胶形成为止。

步骤6：在螺旋转子连续混合下，添加来自步骤5的药物溶液至生产容器。用纯化水(第IV部分，分成大约3个相等部分)淋洗烧杯并且将淋洗液复返加入容器。混合直至凝胶均匀为止。

图3中提供生产工艺流程图。

美国专利号8,846,605中详述了可以在本发明中使用的α连接蛋白多肽制剂，所述文献通过引用的方式并入本文。美国专利号7,786,074.7,888,319；8,357,668；8,809,257；8,859,733；8,916,515；和394,351；9,408,381；9,844,214；和9,9,855,313的完整内容也通过引用的方式并入本文。

口服施用的组合物包括粉剂或颗粒剂、在水介质或非水介质的混悬剂或溶液剂、胶囊剂、小袋剂或片剂。可能需要增稠剂、矫味剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘结剂。

一些组合物可以潜在地作为药学上可接受的酸或碱加成盐施用，其中通过与无机酸如氢氯酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸及有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸及延胡索酸的反应或通过与无机碱如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾及有机碱如单、二、三烷基胺和芳基胺和取代的乙醇胺的反应形成所述加成盐。

可以经验地确定施用组合物的有效剂量和方案，并且作出这类确定处于本领域技术范围内。用于施用组合物的剂量范围是大到足以产生所需作用的那些范围，其中影响病症的症状。剂量不应当如此大，以致于造成不良副作用，如不想要的交叉反应、***反应等。通常，剂量将随年龄、状况、性别和患者中病情程度、施用途径或治疗方案中是否包含其他药物而变动，并且可以由本领域技术人员决定。在任何禁忌症的情况下，可以由个人医生调节剂量。剂量可以变动并且可以每日施用一个或多个施用剂量，持续一天或数天。对于给定类别药物产品，可以在文献中找到适宜剂量的指南。剂量范围主要取决于本文组合物的施加、病状的严重程度和其施用途径。

例如，在诸如研究用实验工具的应用中，ACT肽组合物可以按低至0.01％w/v的剂量使用。剂量可以在局部用皮肤伤口治疗药中低至0.0002％w/v并且可能高至20％w/v。显著更浓度的组合物本身或与其他化合物组合可以在诸如癌症/肿瘤疗法的应用中使用或作为早期浓缩的推注在急性组织损伤(如CRI)之后立即使用。取决于损伤的严重程度，用于肠胃外施用途径例如肌内、脑内、心内和椎管内的推荐剂量上限可以高达1％w/v或v/v。这个剂量上限可以因制剂而变动，这取决于例如多肽如何与促进其作用或与多肽配合发挥作用的其他药剂组合。

对于连续递送提供的多肽，例如，与静脉滴注组合时，可以使用随时间推移过程，基于状况改善由医生决定的0.01g/kg体重的上限。在另一个例子中，局部递送(例如，在皮肤伤口中)的所提供核酸的上限浓度将是5-10μg/cm²伤口，这取决于例如核酸如何与促进其作用或与核酸配合发挥作用的其他药剂组合。这将以医生基于改善情况确定的频率反复进行。在另一个例子中，内部(例如，肌内、脑内、心内和椎管内)递送的所提供核酸的上限浓度将是50-100μg/ml溶液。再次，频率将由医生基于改善情况确定。

还公开了术前用提供的多肽预处理某区域。多肽的浓度可以是与10-30％pluronic凝胶或任能够在术前实现肽渗透于目的部位内部持续至少3-6小时时间的何这类载体混合的10-200μM。这术前状态调节可以改善手术后续的愈合反应，包括减少炎症反应。

还公开了用提供的多肽治疗面临辐射暴露风险的受试者。在某些方面，这种治疗防止后续辐射损伤，如皮肤辐射损伤。在某些实施方案中，提供的多肽以约10μM至约1000μM的浓度施用。在一些实施方案中，提供的多肽以约1μM、约5μM、约10μM、约15μM、约20μM、约25μM、约30μM、约35μM、约40μM、约45μM、约50μM、约55μM、约60μM、约65μM、约70μM、约75μM、约80μM、约85μM、约90μM、约95μM、约100μM、约110μM、约120μM、约130μM、约140μM、约150μM、约160μM、约170μM、约180μM、约190μM、约200μM、约225μM、约250μM、约275μM或约300μM或约400μM或约500μM或约600μM或约700μM或约800μM或约900μM或约1000μM或约1200μM或约1500μM或约2000μM的浓度施用。在一些实施方案中，提供的多肽以至少约100μm的浓度施用。在其他实施方案中，提供的多肽以至少约200μm。的浓度施用在另外的实施方案中，提供的多肽以至少约1000μm的浓度施用。

在一些实施方案中，将组合物全身性施用至受试者。例如，在一些实施方案中，将组合物通过吸入施用。在其他实施方案中，将组合物肠胃外施用至受试者。例如，在一些实施方案中，将组合物通过静脉内注射、皮下注射、腹膜内注射或肌内注射施用至受试者。在一些实施方案中，将组合物按约0.01mg/kg至约100mg/kg、或约0.1mg/kg至约100mg/kg、或约0.5mg/kg至约50mg/kg、或约1mg/kg至约50mg/kg、或约2mg/kg至约25mg/kg、或约5mg/kg至约25mg/kg的剂量肠胃外施用至受试者。在一些实施方案中，将组合物按约1mg/kg、约2mg/kg、约3mg/kg、约4mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg或约100mg/kg的剂量施用至受试者。

在某些实施方案中，将提供的多肽按每日一次给药方案施用至受试者。在其他方面，将提供的多肽按每周一次给药方案施用至受试者。在其他方面，将提供的多肽按每月一次给药方案施用至受试者。

在某些实施方案中，将提供的多肽在暴露于辐射之前至少约2年、至少约1年、至少约6个月、至少约60天、至少约30天、至少约20天、至少约10天、至少约7天、至少约3天、至少约1日、至少约23小时、至少约22小时、至少约21小时、至少约20小时、至少约19小时、至少约18小时、至少约17小时、至少约16小时、至少约15小时、至少约14小时、至少约13小时、至少约12小时、至少约11小时、至少约10小时、至少约9小时、至少约8小时、至少约7小时、至少约6小时、至少约5小时、至少约4小时、至少约3小时、至少约2小时或至少约1小时施用至受试者。在其他实施方案中，将提供的多肽在暴露于辐射后至少约1小时、至少约2小时、至少约3小时、至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时、至少约16小时、至少约17小时、至少约18小时、至少约19小时、至少约20小时、至少约21小时、至少约22小时、至少约23小时、至少约1日、至少约3天、至少约7天、至少约10天、至少约20天、至少约30天、至少约60天、至少约6个月、至少约1年或至少约2年施用至受试者。在某些方面，将提供的多肽从暴露于辐射后至少约1天到至少约30天施用。在具体实施方案中，将提供的多肽在暴露于辐射后至少约1天施用。

在一些实施方案中，暴露于辐射的组织包括而不限于皮肤、心脏、骨、脑、脊髓、角膜、视网膜和外周神经。在某些方面，暴露于辐射的组织是皮肤。在某些方面，通过测量平均皮肤评分评估向面临暴露于这类损伤的风险的受试者提供多肽对辐射损伤的防止。在某些实施方案中，如与对照相比，在提供的多肽存在下，平均皮肤评分降低至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在具体实施方案中，如与对照相比，在提供的多肽存在下，平均皮肤评分减少至少约30％。

如本文所用，术语“皮肤评分”指任何评估皮肤和皮下组织损伤程度的手段。例如，在一些实施方案中，使用称作Kumar量表的量表获得皮肤评分，本文在表11提供所述量表的例子。因此，如本文所用，术语“平均皮肤评分”是使用任何评估和评定皮肤和皮下组织损伤的方法所获得的评分的平均数。

在某些实施方案中，因暴露于辐射所致的辐射损伤包括而不限于皮肤辐射损伤(CRI；即，因急性暴露于辐射所致的皮肤和皮下组织损伤)、急性辐射综合征(ARS；在急性大剂量穿透性全身照射后出现的重度疾病)、辐射烧伤、辐射性皮炎、神经系统或脑辐射损伤、放射性肺炎和辐射所致肠炎。在某些方面，辐射损伤是皮肤辐射损伤。在其他方面，辐射损伤是辐射烧伤。在另外其他方面，辐射损伤是辐射性皮炎。

在一些实施方案中，ARS包括以下任一者或多者：造血综合征或骨髓综合征；胃肠道综合征；神经血管综合征；心血管综合征或中枢神经系统综合征。这些术语与本领域已知的其他术语如“靶向造血系统的ARS”、“靶向骨髓的ARS”、“靶向胃肠道(GI)的ARS”、“靶向心脏的ARS”等互换使用。在一些实施方案中，暴露于电离辐射的受试者可以具有这些综合征中的任一个或其任何组合。在一些实施方案中，综合征称作，例如，

在一些实施方案中，本文提供的组合物和方法用于治疗患有复合辐射损伤的受试者。在一些实施方案中，患有复合辐射损伤的受试具有皮肤创伤、辐射烧伤、CRI、ARS、辐射性皮炎、和/或与暴露于电离辐射相关的任何其他损伤或综合征。因此，在一些实施方案中，本公开提供了治疗暴露于电离辐射的各种并发症的方法和组合物，并且可以包括局部性以及全身性施加提供的组合物。

在一些实施方案中，辐射损伤因脏弹攻击所致。脏弹是撒布有害放射性物质的易爆装置。暴露于来自脏弹的高水平辐射可能导致急性辐射综合征或辐射烧伤的症状。暴露于辐射造成损伤皮肤的基底细胞层并导致受照射部位的炎症、红斑、脱皮、剧烈发红、起水泡和溃疡。

在某些实施方案中，放射性核素沾染的伤口和烧伤促进放射性核素的全身性摄取，这使局部去沾染和鉴别分类大大复杂化。在其他实施方案中，放射性核素沾染还干扰伤口愈合。因此，在某些方面，提供的多肽防止从辐射损伤部位全身性摄取放射性核素。在其他方面，通过减少出血、热烧伤损伤的严重程度和瘢痕组织在辐射损伤部位处形成，提供的多肽防止或治疗辐射损伤。在另外其他方面，提供的多肽促进辐射损伤部位处的组织再生。

还提供包含本文所提供组合物(例如，多肽、核酸或载体)的材料。例如，提供用来治疗伤口和/或辐射损伤的材料，其中材料是用ACT多肽涂覆。用来治疗伤口的材料的非限制性例子包括绷带、免缝胶带(steri-strip)、缝线、钉(staple)或移植物(例如，皮肤移植物)。

例如，可以在浓度范围的10-200μM的所提供多肽中浸泡材料(例如，绷带、免缝胶带(steri-strip)、缝线、钉或移植物)。随后可以将材料干燥并密封在无菌容器中。材料也可以在4℃浸没于按10-200μM浓度含有多肽的液态10-30％pluronic凝胶中。随后可以使材料达到近似室温，从而凝胶聚合，留下包围该材料的多肽浸渍的凝胶包衣，所述包衣可以密封在无菌容器中。也可以将多肽掺入可交联的水凝胶体系如聚(乳酸-共-乙醇酸)(PLGA)或聚氨酯中，所述水凝胶体系随后可以成形为治疗伤口的材料(例如，绷带、免缝胶带、缝线、钉或移植物)。因此，提供复合水凝胶-肽材料。

还公开在受试者中植入之前用所提供多肽涂覆的医学植入体。例如，这类植入手术中的常见问题是收缩囊袋在植入体周围因瘢痕组织形成而形成，者导致目的组织过度硬化、收缩和最终外形不佳。在植入体内或其上使用本发明的多肽可以减少或防止这种外形不佳。医学植入体的非限制性例子包括：肢体假体、***假体、***植入体、睾丸植入体、人工眼、面部植入体、人工关节、心脏瓣膜假体、血管假体、牙科假体、面部假体、斜碟瓣(tilted disc valve)、笼球瓣(caged ball valve)、耳假体、鼻假体、起搏器、耳蜗植入体和皮肤代用物(例如，猪异种移植物/猪皮肤、BIOBRANE、培养的角质形成细胞)。

本文提供一种在受试者中促进组织损伤后愈合的方法，所述方法包括向受试者施用在药学上可接受的载体中的本文提供的一种或多种组合物(例如，多肽、核酸或载体)。在一些实施方案中，伤口是皮肤辐射损伤的结果。还提供一种治疗具有组织损伤(例如，CRI)的受试者的方法，所述方法包括向受试者施用在药学上可接受的载体中的本文提供的一种或多种组合物(例如，多肽、核酸或载体)。

“促进”、“促使”和“促进着”指活性、反应、病状、疾病或其他生物参数增加。这可以包括但不限于活性、反应、病状和疾病的起始。这还可以例如包括如与天然或对照水平相比，活性、反应、病状和疾病增加10％。因此，如与天然或对照水平相比，增加可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或其之间任何量的增加。

“治疗”或“治疗”意指一种减少疾病或病状的影响的方法。治疗还可以指一种减少疾病或病状的基础性病因本身而非仅减少症状的方法。治疗可以是距天然水平的任何减少并且可以是但不限于疾病、病状或疾病或病状的症状完全消融。例如，如果与相同受试者或对照受试者中的天然水平相比时，患有疾病的受试者中疾病的一种或多种症状减少10％，则认定促进伤口愈合的所公开方法是治疗。因此，如与天然或对照水平相比，减少可以是10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％或其之间任何量的减少。

在一些方面，本公开提供在特定患者群体中防止ARS、CRI、复合辐射损伤、和/或辐射性皮炎；或缓解因ARS、CRI、复合辐射损伤、和/或辐射性皮炎所致损伤进展的组合物和方法，其中患者群体包含是面临这种损伤的风险的受试者。

如本文所用、“受试者”包括但不限于具有核酸的动物、植物、细菌、病毒、寄生体和任何其他生物或实体。受试者可以是脊椎动物，更具体地是哺乳动物(例如，人、马、猪、兔、犬、羊、山羊、非人灵长类、牛、猫、豚鼠或啮齿类)、鱼、鸟或爬行类或两栖类。受试者可以是无脊椎动物，更具体地是节肢动物(例如，昆虫和甲壳类)。该术语不指示具体的年龄或性别。因此，意在涵盖成体和新生受试者以及胎儿，无论雄性或雌性。在一些实施方案中，患者指罹患疾病或病症的受试者。在一些实施方案中，患者群体指患有疾病或病症或面临形成特定疾病或病症的风险的受试者的特定、限定的集合。例如，在一些实施方案中，本公开提供在遭受战争和/或***的区域出现的患者群体(包括士兵和/或平民)中治疗、防止或缓解辐射损伤的严重程度的方法。在一些实施方案中，本公开提供在包含接受放射治疗的癌症受试者的患者群体中治疗、防止或缓解辐射损伤的严重程度的方法。术语“患者”包括人类受试者和兽医受试者。

提供的方法可以在组织损伤后受试者中减少瘢痕组织形成。“瘢痕组织”意指在身体的任何组织中损伤或疾病部位处形成的纤维状(纤维化)***，其由无序胶原蛋白和其他***蛋白的过量产生造成，起到补缀组织中破损的作用。瘢痕组织可以替代受损的皮肤和下方肌肉、受损的心肌或内脏(如肝脏)的患病区域。致密且厚实，它通常比周围的组织更苍白，原因是其供血不良，并且虽然它在结构上替代损毁的组织，它不能执行丧失组织的功能。它由胶原纤维组成，者将经常限制所涉组织中的正常弹性。瘢痕组织因此可以限制肌肉移动的范围或当影响淋巴系统或循环系统时，阻止恰当的体液循环。脑或脊髓损伤后神经胶质瘢痕组织的形成是损伤中枢神经系统后恢复神经功能的主要障碍之一。可以依据受损部位内部细胞类型的群体评估瘢痕组织减少。例如，可以依据神经元细胞/星形细胞比率升高估计神经胶质瘢痕组织减少。可以通过单纯测量瘢痕宽度或瘢痕组织面积测量瘢痕组织形成的减少(Wilgus等人,2003)。此外，可以与正常组织相比，做出关于已愈合组织内部结构复杂度性恢复情况的组织学评估

除了减少组织损伤后受试者中纤维化组织形成之外，所提供的组合物和方法也可以用来治疗与受试者中纤维化组织形成过程病态增加相关的病症(例如，银屑病、皮肤性和全身性肥大细胞增多症、哮喘、湿疹、鼻窦炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、肺纤维化和囊性纤维化)。受试者中纤维化组织形成的减少可以由医生的临床判断测量，所述医生评估治疗后受试者中给定组织和/或器官的正常结构和功能是否重获。作为一个例子，对于银屑病，医生将评估受试者的皮肤以确定被片状白色堆积物覆盖的红色***皮肤斑块是否已经减少。某些类型的银屑病以丘疹样(脓疱性银屑病)或烧灼(红皮)的外观为特征。在这些病例中，医生将确定治疗是否已经导致减少这些症状。在医生判断活检在临床上可行和/或必要的受试者的组织或器官的情况下或在人类疾病的动物模型中，将制备活检样品的组织碎片，并且组织的组织学结构将由临床病理学家和/受训的组织病理学家评估，以确定纤维化减少和正常组织结构和功能恢复是否已经出现。还可能对种类组织学制备物定量评估纤维化相对于正常组织的面积。

提供的方法可以在受试者中组织损伤后恢复正常的组织力学性能如拉伸强度。“拉伸强度”指为破坏组织或伤口所需要的应力或应变的量。

已治疗伤口的拉伸强度可以在治疗后3个月内未受损组织的60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％。因此，提供一种恢复受试者中组织力学性能(包括增加已愈合损伤以接近或达到正常未受损组织的拉伸强度)的方法，所述方法包括向受试者施用在药学上可接受的载体中的本文提供的一种或多种组合物(例如，多肽、核酸或载体)。

在拉伸强度/伸长度方面很重要的伤口类型包括对肌肉骨骼结构/组织和覆盖这些结构的皮肤的损伤。例如，提供的方法可以改善咬合关节、骨、软骨、腱或韧带的拉伸强度。提供的方法还可以改善更高程度应力/应变下皮肤(如覆盖肘、膝或足的皮肤)的拉伸强度。与关节损伤愈合相关的最常见问题是这些区域内的过度结瘢导致收缩和已愈合关节区域不伸长。这具有严重的美容和心理后果。肽的属性将帮助调节和减轻这类瘢痕组织的形成，导致更大的关节运动性。

提供的方法可以在组织损伤后受试者中改善组织再生。“再生”意指在损伤后或作为正常身体过程，身体或身体部分、组织或物质的更新、再生长或恢复。与瘢痕化相反，组织再生涉及组织恢复到其原始结构、功能和生理状态。本文中这也称作组织“复杂度”。恢复可以是部分的或完全的，意指如与天然或对照水平相比，10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％恢复或在其之间任何量的恢复。作为一个例子，在皮肤损伤的情况下，组织再生可以涉及毛囊、腺结构、血管、肌肉或脂肪的恢复。在脑损伤的情况下，组织再生可以涉及神经元维持或恢复。作为一个例子，在皮肤的情况下，可以依据纤维状瘢痕组织/已再生正常皮肤的量的量值作为比率，评估组织再生的改善。作为另一个例子，可以计数正在再生的散在结构，如对伤口面积总量归一化的正在再生的皮肤腺体。

在一个方面，组织再生包括干细胞的召集和分化以替换受损细胞。如本文所用，“干细胞”是在组织或器官内已分化细胞之间存在或从外部来源引入的未分化细胞，例如，胚胎干细胞、成年骨髓干细胞，所述的未分化细胞可以自我更新并且分化以产生组织或器官的主要特化细胞类型。活生物中干细胞的主要作用是维持和修复其中存在这些干细胞的组织。干细胞分化意指非特化细胞(例如，干细胞)藉此获得特化细胞(如皮肤细胞、神经细胞、心脏细胞、肝脏细胞或肌肉细胞)特征的过程。作为一个例子，在皮肤损伤的情况下，组织再生可以涉及存在于上皮中的干细胞分化成毛囊(Alonso和Fuchs,2003)。在脑损伤的情况下，组织再生可以涉及干细胞分化成神经元。提供的方法可以在组织损伤后受试者中增强干细胞分化。可以通过提供临床可接受的标记内源性细胞或已移植细胞的基因手段或其他手段并且确定已标记干细胞分化成和掺入正常组织结构中的频率，测量增强的干细胞分化。作为另一个例子，已知组织损伤后某些结构如毛囊再生自内源性干细胞。因而，计数对组织损伤面积归一化的毛囊将起到定量评估增强的干细胞分化的作用。

提供的方法可以在受试者中减少炎症。“炎症”、“炎症反应”或“免疫应答”意指活组织对损伤、感染或刺激作用的反应，其特征在于发红、温热、肿胀、疼痛和功能丧失，因血流量增加和免疫细胞和分泌物内流而产生。炎症是身体对正在侵入的感染性微生物的反应并且导致受累区域的血流量增加、释放吸引白细胞的化学物、血浆流量增加和清除残渣的单核细胞(或在脑的情况下星形细胞)到来。将刺激炎症反应的任何事物称作有炎性。因此，除减少受试者中响应于组织损伤炎症之外，提供的组合物和方法也可以用来治疗与炎性细胞水平病理性增加相关的病症，所述病症例如包括哮喘、湿疹、鼻窦炎、动脉粥样硬化、类风湿性关节炎、炎性肠病、皮肤性和全身性肥大细胞增多症、银屑癣和多发性硬化。用提供的多肽处理还可以减少瘙痒，例如正在愈合的伤口瘙痒。通常，瘙痒因肥大细胞释放的组胺所致。提供的多肽可以减少肥大细胞脱颗粒和组胺释放。因此，提供的多肽可以用来治疗涉及组胺释放的病状，所述病状包括但不限于瘙痒、挠痒、鼻窦刺激、过敏性咳嗽、红眼、哮喘和湿疹。

可以依据炎性细胞类型(例如，单核细胞或星形细胞)密度的降低测量炎症减少。可以依据炎性细胞类型(例如，中性粒细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞和单核细胞)密度的降低测量炎症减少。可以通过体内测量嗜中性粒细胞活性计算炎症减少(Jones等人,1994)。此外，因素如肥大细胞脱颗粒的频率或组胺水平或活性氧类别水平的量值可以用作炎症减少的量值。也可以通过用qRT-PCR检查某些基因(例如干扰素-α、-β和-γ、肿瘤坏死因子-α、白介素1β、-2、-4、-5、-6、-8、-12、-18、-23、-27、CD4、CD28、CD80、CD86、MHCII和iNOS基因)的转录水平，间接测量炎症水平。对受试者的组织和或体液(包括血浆)中促炎细胞因子水平的测量可以测量炎症减少。值得注意的是，ACT肽作用机制可以借助抑制炎性细胞迁移和/或抑制促炎性化学物(组胺、活性氧类别)和促炎性细胞因子如白介素(IL)-1、IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子(TNF)。

提供的方法可以抑制受试者中已转化细胞的增殖。转化的细胞意指生长失控情况下异常***和复制的肿瘤、癌或肿瘤细胞。因此，抑制所述转化的细胞增殖(即，增生)导致生长减少和因此癌的恶性度降低。可以使用公开的组合物和方法治疗的癌的代表性但非限制性清单如下：胶质瘤、淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、蕈样霉菌病、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)、髓样白血病、膀胱癌、脑癌、神经系统癌症、头颈癌、头颈部鳞状细胞癌、肾癌、肺癌如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、皮肤癌、肝癌、黑素瘤、口、喉、喉和肺鳞状细胞癌、结肠癌、***、***、乳腺癌和上皮癌、肾癌、***癌、肺癌、食管癌、头颈癌、大肠癌、造血系统癌、睾丸癌、结肠癌和直肠癌、***癌症或胰腺癌。因此，提供的方法可以用来治疗受试者中的癌症。例如，提供的方法可以用来治疗受试者中的胶质瘤。

可以通过多种细胞增殖标志物和试剂盒例如Ki67/MIB-1免疫染色、氚化胸苷或溴脱氧尿苷标记指数、DNA S-期比例、增殖型细胞核抗原表达、潜在加倍时间和核仁组成区相关蛋白(AgNORs)分析，测量已转化细胞增殖的抑制。由于肿瘤的增殖活性依赖于定型为循环的细胞的比例(生长比例)和细胞周期的速度，完全可以通过等式[PA＝Ki67或MIB-1评分X AgNORs]测量肿瘤的实际增殖活性(Pich等人,2004)。在另一个例子中，使用简单的有丝***定性和定量指标在转化的细胞群体中测定增殖，组织病理学家熟练评估活检组织切片。

已经开发了用于癌症研究的各种小鼠模型。存在针对特定类型癌症的专用小鼠模型。例如，膀胱癌、***、子宫内膜癌、胃肠癌、***癌、头颈癌、造血系统癌、肾脏癌、肺癌、乳腺癌症、黑素瘤、骨髓瘤、神经系统癌症、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、肉瘤、皮肤癌。充分描述并使用这些模型。可以在这些模型的任一者中研究本文提供的多肽、核酸或载体的有利作用。例如，皮肤癌小鼠模型可以容易地用于展示。可以应用正在发育的人类癌组织异种移植模型，使用无特定病原体、同系近交小鼠(裸鼠)，培养癌(Yoo,2004)。本文提供的多肽、核酸或载体可以局部施用于例如生物工程化材料如中空纤维膜(Orlandini和Margaria.1983；Ming Chu等人,1998)和微纤维、缓慢释放珠、皮下注射针、留置导管，可以将所述生物工程化材料局部***癌性生长物或全身性施用(例如静脉内输注、肌内、腹膜内注射)以抵达其靶。这种治疗可以自我施用或与其他治疗性化合物例如化疗药组合。

提供的方法可以抑制受试者中已转化细胞的转移。“转移”意指癌细胞从原始部位传播到身体内其他地方的一个或多个部位，通常借助血管或***传播。转移可以分解成一系列事件。首先，癌细胞迁移始于肿瘤细胞借以离开原发生长部位的过程，经常穿透基底膜并向局部脉管系统移动。内渗描述了癌细胞进入脉管系统和分布到远端部位的过程。外渗指癌细胞从脉管系统外出的过程。最后，癌细胞在远端部位增殖受以下方面深刻影响：局限化生长因子的可用性、***的影响和周围胞外基质环境(所谓的“土壤”)以及由因而产生的正在生长的肿瘤血管化提供的养分和因子的可用性。因此，提供的组合物和方法可以通过抑制已转化细胞的迁移(即，转移性迁移)，抑制受试者中所述细胞的转移。肿瘤发生是细胞周期错乱的结果，导致细胞增殖失控。特定细胞过程-控制细胞周期进展和检查点经各***间期通过的机制失调。正常情况下，这些事件因存在保守性机制和分子如细胞周期基因及其产物而高度保守。可以依据这类细胞周期基因和产物(例如细胞周期蛋白、细胞周期蛋白依赖性激酶(Cdks)、Cdk抑制蛋白(CKI)和细胞外因子(即生长因子))的水平，测量对转移性迁移的抑制。使用激光细胞计数和商业软件的颠覆性技术可用于定量和评价细胞周期过程和细胞生长。使用直方图测量S-期比例(包括倍性值)和估计各指标如有丝***指数和肿瘤倍增时间指数、为临床医务人员提供足够信息来评价肿瘤侵入性。

如本文所用，组织损伤可以例如因以下产生，刮、切割、撕裂伤、挤压伤、压迫伤(compression wound)、牵张性损伤、咬伤、擦伤、子弹伤、***损伤、身体穿孔、戳伤、烧伤、风炙、日灼、化学烧伤、手术伤、手术介入、医学介入、细胞、组织或器官移植后宿主排斥、药物影响、药物副作用、褥疮、辐射损伤、皮肤美容伤、内脏损伤、疾病过程(例如，哮喘、癌症)、感染、传染因子、发育过程、成熟过程(例如，痤疮)、遗传性畸形、发育性畸形、环境毒素、变应原、头皮损伤、面部损伤、颌部损伤足损伤、趾损伤、指损伤、骨损伤、性器官损伤、关节损伤、***器官损伤、眼损伤、角膜损伤、肌肉损伤、脂肪组织损伤、肺损伤、气道损伤、疝、***损伤、痔、耳损伤、视网膜损伤、皮肤损伤、腹部损伤、臂损伤、腿损伤、运动损伤、背部损伤、分娩损伤、早产损伤、毒性咬伤、腱损伤、韧带损伤、心脏损伤、心脏瓣膜损伤、血管系统损伤、软骨损伤、淋巴系统损伤、颅脑创伤、错位、食管穿孔、瘘、指甲损伤、异物、骨折、冻伤、手掌损伤、热应激障碍、撕裂伤、颈部损伤、自残、休克、创伤性的软组织损伤、脊髓损伤、脊髓损伤、扭伤、菌株、腱损伤、韧带损伤、软骨损伤、胸廓损伤、齿损伤、创伤、神经系统损伤、衰老、动脉瘤、卒中、消化道损伤、梗死或局部缺血性损伤。

在某些实施方案中，组织损伤因辐射损伤所致。在某些实施方案中，辐射损伤包括而不限于皮肤辐射损伤(即，因急性暴露于辐射所致的皮肤和皮下组织损伤)、急性辐射综合征(即，在急性大剂量穿透性全身照射后出现的重度疾病)、辐射烧伤、辐射性皮炎、神经系统或脑辐射损伤、放射性肺炎和辐射所致肠炎。在某些方面，辐射损伤是皮肤辐射损伤。在其他方面，辐射损伤是辐射烧伤。在另外其他方面，辐射损伤是辐射性皮炎。在一些实施方案中，皮肤辐射损伤因脏弹攻击所致。

在一些实施方案中，辐射损伤出现在包括而不限于、皮肤、心脏、骨、脑、脊髓、角膜、视网膜和外周神经的组织中。在某些方面，辐射损伤出现在皮肤上。在某些实施方案中，辐射所致组织损伤造成皮肤的基底细胞层损坏。在一些方面，辐射所致皮肤基底细胞层损坏导致多种症状，包括但不限于受照射部位的炎症、红斑、脱皮、剧烈发红、起水泡和溃疡。

在某些实施方案中，放射性核素沾染的伤口和烧伤促进放射性核素的全身性摄取，这使局部去沾染和鉴别分类大大复杂化。在其他实施方案中，放射性核素沾染还干扰伤口愈合。因此，在某些方面，通过在辐射损伤部位防止从伤口或烧伤处全身性摄取放射性核素，提供的多肽防止或治疗辐射损伤。在其他方面，通过减少出血、热烧伤损伤的严重程度和辐射损伤部位处瘢痕组织形成，提供的多肽防止或治疗辐射损伤。在另外其他方面，提供的多肽促进辐射损伤部位处的组织再生。

具体表现本发明的肽和/或其它制剂将调节细胞迁移和增殖，因而在全部组织中减少炎症、加速伤口愈合、减少瘢痕化并且最终促进结构和功能的修复、再生和恢复。施加肽后伤口的愈合将涉及显著减少纤维化，因此减少皮肤伤口中的瘢痕化及组织损伤内部的纤维状斑块，促进组织再生并恢复组织和器官的结构和功能。

所述肽和/或其它制剂可以用来治疗外部伤口引起的内部损伤。在某些实施方案中，外部伤口由辐射损伤引起。在一些实施方案中，内部损伤可以由经沾染的烧伤和伤口造成内部全身性沾染的放射性核苷酸引起。因此，在一些实施方案中，本文提供的方法和组合物提供对内照射损伤的治疗、防止和/或抑制其进展。在一些实施方案中，内照射损伤因辐射的全身性沾染所致。辐射的全身性沾染可以因直接施用放射性核苷酸或放射性核苷酸从沾染的烧伤和伤口进入所致。在某些方面，辐射损伤包括而不限于皮肤辐射损伤(即，因急性暴露于辐射所致的皮肤和皮下组织损伤)、急性辐射综合征(即，在急性大剂量穿透性全身照射后出现的重度疾病)、辐射烧伤、辐射性皮炎、神经系统或脑辐射损伤、放射性肺炎和辐射所致肠炎。在某些方面，辐射损伤是皮肤辐射损伤。在其他方面，辐射损伤是辐射烧伤。在另外其他方面，辐射损伤是辐射性皮炎。在一些实施方案中，皮肤辐射损伤由脏弹攻击引起。

损伤内脏造成纤维化反应，导致器官系统中结构和功能的丧失。在中枢神经系统(CNS)中，这种损伤反应由星形细胞(CNS中的成纤维细胞样细胞)介导并且因此随后将称作星形细胞反应。本发明的实施方案将缓解这种纤维化/星形细胞反应，因此辅助受损组织的修复和再生和组织和器官结构和功能的恢复。本发明的其他实施方案包括使用所述肽和/或其它制剂通过刺激血管生成性因子(如，但不限于VEGF)，改善血管生成并且改善血管组织分化，因而改善抵达组织损伤部位的血流量。通过我们的治疗药增加伤口部位供血刺激将导致外部伤口和内部伤口中瘢痕化减少并且促进组织和器官的修复和再生改善。本发明的附加实施方案包括与干细胞和/或促进干细胞动员和/或组织再生的细胞和/或药物和/或其他内源性和/或临床方案结合施用，所述肽和/或其它制剂用于组织和器官再生的用途。干细胞将帮助组织再生并且我们的治疗药将通过包括但不限于减少纤维化/星形细胞瘢痕形成的过程，直接和/或间接地促进分化，因而恢复正常的组织结构和功能。

组合物和方法促进用于组织和器官的结构和功能再生和恢复的体内容许性环境生成。受本发明肽辅助的再生过程包括但不限于在以下各项之后的内部和外部损伤、组织、器官或其他身体部分的再生、功能的痊愈和恢复：血管闭塞和局部缺血、脑卒中、心肌梗死、脊髓损伤、脑损害、外周神经损伤、视网膜损害、骨损伤、暴露于辐射和造成破坏、损害或否则因损伤、手术、癌症、先天性和发育性畸形但不限于前者所致的其他组织损害、和造成组织结构和功能渐进性丧失的疾病(包括但不限于糖尿病、细菌性、病毒性和朊病毒相关性疾病、阿尔茨海默病、帕金森病、AID和造成组织/器官/身体部分结构和功能丧失的其他遗传决定型、环境决定型或特发性疾病过程)。此外，提供的肽可以随促进组织和细胞再生的药物或其他化合物一起施用，所述药物或其他化合物包括但不限于多种过程中的营养因子，所述过程包括但不限于脑、视网膜、脊髓和外周神经系统再生(例如，NGF、FGF、神经营养因子、神经调节蛋白、内皮素、GDNF、BDNF、BMP、TGF、Wnt)。

本发明的附加实施方案包括使用以下技术递送所述肽和/或其它制剂，所述技术诸如但不限于全部触角足蛋白(Antennapedia)序列和相关的细胞内化载体(例如，Tat蛋白转导结构域、全部TAT肽、全部TAT融合蛋白)、病毒基因递送载体、DNA表达载体和可能有助于使本发明肽本身或与其他药剂结合情况下到达组织和/或细胞作用部位的任何其他递送方法，所述的其他药剂包括但不限于辅助这种递送的辅因子(例如，包括但限于TAT-HA2)和/或辅助器官和组织结构和功能修复、再生和恢复的干细胞、药物和其它制剂。

除非另外特别指出，否则可以使用本领域技术人员已知的用于这种具体试剂或化合物的任何方法，产生本文公开的组合物和对实施所公开方法为必需的组合物。

例如，提供的核酸可以使用标准化学合成方法产生或可以使用酶促方法或任何其他已知的方法产生。这类方法可以是从标准酶消化，接着核苷酸片段分离(参见例如，Sambrook等人,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,第2版(Cold Spring HarborLaboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1989)第5、第6章)至纯合成方法，例如，使用Milligen或Beckman System 1Plus DNA合成仪(例如，Milligen-Biosearch,Burlington,Mass.8700型自动化合成仪或ABI 380B型)的氰基乙基磷酰亚胺法。可用于产生寡核苷酸的合成方法还由Ikuta等人,Ann.Rev.Biochem.53:323-356(1984)(磷酸三酯和亚磷酸酯-三酯法)和Narang等人,Methods Enzymol.,65:610-620(1980)(磷酸三酯法)描述。可以使用已知方法，如Nielsen等人,Bioconjug.Chem.5:3-7(1994)描述的那些方法产生蛋白质核酸分子。

一种产生所公开多肽(如SEQ ID NO:2)的方法是将两种或更多种肽或多肽通过蛋白质化学技术连接在一起。例如，可以使用目前可用的实验室设备，利用Fmoc(9-芴甲氧羰基)或Boc(叔丁氧羰基)化学，化学合成肽或多肽。(Applied Biosystems,Inc.,FosterCity,Calif.)。本领域技术人员可以轻易地理解，例如，可以通过标准化学反应合成与公开的蛋白质相对应的肽或多肽。例如，可以合成肽或多肽并且不从其合成树脂切下，而可以合成肽或蛋白质的其他片段并且随后从树脂切下这些片段，因而使其他片段上被功能性阻断的端基暴露。通过肽缩合反应，这两种片段可以通过肽键分别在其羧基末端和氨基末端共价接合，以形成蛋白质或其片段。(Grant G A(1992)Synthetic Peptides:A UserGuide.W.H.Freeman and Co.,N.Y.(1992)；Bodansky M and Trost B.,Ed.(1993)Principles of Peptide Synthesis.Springer-Verlag Inc.,NY(所述文献通过引用的方式并入本文至少拥有与肽合成相关的材料)。备选地，如本文所述，独立地在体内合成肽或多肽。一旦分离，可以连接这些独立的肽或多肽，以借助相似的肽缩合反应形成肽或其片段。

例如，将克隆的或合成的肽段酶促连接允许连接相对短的肽片段，以产生较大的肽片段、多肽或完整蛋白质结构域(Abrahmsen L等人,Biochemistry,30:4151(1991))。备选地，合成肽的天然化学连接可以用来从较短肽片段合成地构建庞大的肽或多肽。这种方法由一个两步骤化学反应组成(Dawson等人Synthesis of Proteins by Native ChemicalLigation.Science,266:776-779(1994))。第一步骤是无保护的合成肽-硫酯与含有氨基端Cys残基的另一个无保护肽段发生化学选择性反应，以产生硫酯连接的中间体作为初始的共价产物。在反应条件无变化的情况下，这种中间体经历自发、快速的分子内反应，以在连接位点形成天然肽键(Baggiolini M等人(1992)FEBS Lett.307:97-101；Clark-Lewis I等人,J.Biol.Chem.,269:16075(1994)；Clark-Lewis I等人,Biochemistry,30:3128(1991)；Rajarathnam K等人,Biochemistry 33:6623-30(1994))。

备选地，化学地连接无保护的肽段，其中作为化学连接的结果，肽段之间形成的键是非天然(非肽)键(Schnolzer,M等人Science,256:221(1992))。这项技术已经用来合成蛋白质结构域的类似物以及大量相对纯的具有完整生物学活性的蛋白质(deLisle Milton RC等人,Techniques in Protein Chemistry IV.Academic Press,New York,第257-267页(1992))。

公开了制备组合物以及生成这些组合物的中间体的方法。存在多种可以用于产生这些组合物的方法，如合成化学方法和标准分子生物学方法。可以理解，特别公开了产生这些和其他所公开组合物的方法。公开了通过该方法产生的核酸分子，所述方法包括以可操作方式连接编码本文公开的多肽的核酸和控制该核酸表达的序列。公开了通过用本文公开的任何核酸转化细胞的方法所产生的细胞。公开了通过表达本文公开的任何核酸的方法所产生的任何所公开的多肽。公开了通过用本文公开的任何核酸分子转染动物内部细胞的方法所产生的动物。公开了通过用本文公开的任何核酸分子转染动物内部细胞的方法所产生的动物，其中动物是哺乳动物。还公开了通过用本文公开的任何核酸分子转染动物内部细胞的方法所产生的动物，其中哺乳动物是小鼠、大鼠、兔、牛、羊、猪或灵长类。还公开了通过向动物添加本文公开的任何细胞的方法所产生的动物。

上文描述的材料以及其他材料可以在任何合适的组合中打包在一起，作为可用于实施或辅助实施所公开方法的试剂盒。如果设计并改造给定试剂盒中的试剂盒组分以便一起用于所公开的方法中，这是有用的。例如，公开了促进伤口愈合的试剂盒，所述试剂盒包含在药学上可接受的载体中的本文提供的一种或多种多肽、核酸或载体。这类试剂盒还可以包括凝胶、绷带、Millipore胶带、加药Q-吸头、喷雾剂、支撑物、糖浆、液体、一次性管或袋。试剂盒还可以含有正确用法说明和产品或制剂的安全信息。试剂盒可以含有如医生确定的基于应用和给药方法的剂量信息。

所公开的方法和组合物适用于众多领域，包括但不限于实验室研究工具。这些制剂在几种细胞过程(例如细胞增殖、细胞迁移)中发挥调节作用。这些制剂可以在实验室中用于体外和体内模型系统中，以研究各种细胞过程、细胞周期调节、细胞行为、细胞、器官或组织对供试化合物的反应等。可以供应制剂本身或与其他化合物组合时供应或作为试剂盒(如用于细胞增殖测定试剂盒)的部分。试剂盒可以含有本文中提到的制剂本身或与其他化合物组合的制剂。这种试剂盒将包括旨在促进实验的说明。公开了从本公开显而易见和/或本领域那些技术人员将会理解的其他用途。

实施例

实施例1：局部施用在治疗和防止皮肤辐射损伤的有效性–延迟施加研究

归因于猪和人皮肤的相似性，认为猪是研究CRI的最佳大型动物模型。验证性研究支持约克夏猪作为评估防止并缓解CRI进展的医学对策之有效性的最佳动物模型，其中45Gy皮肤暴露量(在一个剂量中输送)产生受控、可重复的全厚度皮肤辐射损伤；不造成全身性发病或死亡。使用这种验证的约克夏猪CRI模型，实施了一项有效性和剂量反应研究以评价局部施用防止CRI和缓解其进展和严重程度的有效性。使用四头动物(2头雄性和2头雌性约克夏猪(S&S Farms))，辐射时大约3月龄，32.4-41.1kg。在第0天，将每只动物麻醉并且使用Varian CLINAC 21EX线性加速器针对椎旁背部皮肤表面上直径4cm的10个分立部位，按急性目标剂量45Gy，使其暴露于单一分割量的低能量电子(6MeV)。确立辐射参数以模拟与β-型辐照暴露(类似于来自RDD的Sr-90和其他可能同位素的β能量)相关的特征性深度剂量急降(drop off)模式。对于每个部位，使用铅屏蔽限制生成锥体(15 x15 cm²锥体)的电子梁照射野至直径4cm圆形的所需暴露区域。将组织等同性推注材料(8mm)置于皮肤表面上，以确保大于90％的开具剂量限于最大深度2cm。对于辐照，使用下式计算暴露量(监测单元(Monitor Unit)，MU)：MU＝剂量/((总输出因数)X(归一化因数))，其中：MU是仪器监测单元设定；剂量是递送的标称剂量，以cGy计；总输出因因数是在100cm源至表面距离时包括适宜锥体和铅断路器(lead cutout)的输出因数；并且归一化因数是在辐射当日测量的输出。

这项研究的目标是使用约克夏猪评价局部施用治疗和防止皮肤辐射损伤模型的有效性。更具体地，实施该研究以评估凝胶是否可以减慢与CRI相关的症状的进展和/或缓解其严重程度。

是包含1.25％羟乙基纤维素凝胶和ACT1肽的局部用凝胶剂。中ACT1肽的化学结构是：生物素-Ahx-Arg-Gln-Pro-Lys-Ile-Trp-Phe-Pro-Asn-Arg-Arg-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Arg-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Leu-Glu-Ile-OH(SEQ IDNO:91)，其中Ahx是L-2-氨基己酸(6-氨基己酸)。本实施例中使用的还包含以下非活性成分：

·防腐剂：羟苯甲酯(0.17％w/w)和羟苯丙酯(0.02％w/w)

·溶剂：丙三醇(5％w/w)、丙二醇(3％w/w)和纯化水(足够量)

·缓冲剂：磷酸二氢钠(0.263％w/w)和磷酸氢二钠

(0.044％w/w)

·络合剂：依地酸二钠(0.05％w/w)

·稳定剂：D-甘露糖醇(0.05％w/w)

在本研究中，凝胶作为单一患者用容器包装，每管含有5g凝胶。是清亮、无味、低变应性和易施加的凝胶。

在这项研究中，在任何部位(在暴露于辐射损伤后11-14天之间)观察到红斑(Kumar评分>1.0)时，开始用(100μM或200μM)局部处理或溶媒处理并且持续整个研究过程。在第1天开始并且此后每3天，记录红斑、脱皮和损伤(焦痂、溃疡和坏死)，并且使用Kumar量表对皮肤部位的红斑和脱皮进行系统(盲态)评分。

处理的结果在下表10中显示并在图1A中说明。表11中显示Kumar量表。

表10：平均皮肤评分比较(±SD)

表11：Kumar量表

评分	皮肤变化评分
		1.0	无影响
1.5	最少红斑、轻度皮肤干
		2.0	中度红斑、干性皮肤
2.5	明显红斑、干性脱皮
		3.0	干性脱皮、最少干性结痂
3.5	干性脱皮、干性结痂、浅表结疮痂最少
		4.0	零散湿性脱皮、中度结疮痂
4.5	汇合的湿性脱皮、溃疡、巨大的深部疮痂
		5.0	开放性伤口、全厚度皮肤丢失
5.5	坏死

后续的时间点展示了清晰的目视处理差异，如图1B中所显示。

研究的结果显示如通过Kumar量表评价，如与溶媒处理的部位相比，(100μM或200μM)处理的辐射部位显示红斑和脱皮进展减少。因此，组合物有效防止损伤进展和严重程度、红斑和脱皮进展减少。

随100μM和200μM观察到较低的Kumar评分与显微镜下组织病理学结果相符。从每个照射部位采集皮肤组织，在10％缓冲的中性***中固定，加工成石蜡块、切片并用苏木精和曙红(H&E)染色。显微镜下(盲态)检查切片。凝胶比溶媒凝胶处理的部位中更有效缓解病灶严重程度，如通过动物终末尸体剖检(第43天；研究结束)时取得的活检样品的H&E染色来评价(图1C)。组织病理学研究显示了剂量反应作用，其中200μM浓度在缓解严重程度(溃疡、嗜中性粒细胞浸润)方面高度有效。

实施例2：用ACT多肽组合物治疗以防止并缓解暴露于电离辐射后的CRI进展–早期施加研究(照射后24小时开始治疗)

为了评价防止皮肤CRI进展、严重程度和溃疡的潜力，用溶媒或1,000μM预防地处理(在呈现CRI症状之前)照射部位。施加始于暴露后24小时，并且每日一次续用30天。简而言之，在第0天，将每只动物麻醉并且使用Varian CLINAC 21EX线性加速器，按目标剂量45Gy，使其暴露于单一分割量的低能量电子(6MeV)。一日一次施加或溶媒凝胶，始于辐射暴露后24小时。

与溶媒凝胶处理的部位相比，凝胶处理的照射部位显示CRI的损伤进展和溃疡延迟及其损伤严重程度降低。第21天照相比较显示如与对照相比，1,000μM的凝胶预防性处理防止皮肤辐射损伤进展(图2)。

这些数据显示在防止和治疗皮肤辐射损伤方面均具有有益作用。数据进一步记录了阳性剂量反应曲线。

实施例3.在靶向GI的鼠局部身体照射模型中用ACT多肽组合物治疗

在这项研究中，使用⁶⁰Coγ源，按50cGy/分钟通过15.6单剂暴露，使C557BL/6小鼠(n＝40；20只雌性和20只雄性)暴露于局部身体照射。Farmer电离室用来提供照射剂量的实时定量。在设计的定制保定器中照射动物，在所述保定器中，使动物的左下肢伸出并且维持在允许用低熔点合金(cerrobend)结构物屏蔽的位置。这种屏蔽5％骨髓的方法起到拯救小鼠免于造血系统综合征的作用1。暴露后24小时开始，用腹腔内递送的0.9％氯化钠(溶媒)或10mg/kg ACT11(ACT1多肽)每日处理动物长达21天。半数动物(减去在第1-7天死亡的那些)在第8天安乐死，以允许GI器官的组织学检查(组织学结果待定)。初步的Kaplan Maier生存分析显示，全身性ACT11处理早期影响动物死亡率(图4)。因此，该研究的结果显示，ACT1多肽减少因照射所致的内照射损伤。

应当理解，所公开的方法和组合物不限于所描述的具体方法学、方案和试剂，因为这些可以变动。还应当理解本文所用的术语目的仅在于描述具体实施方案，并且不意图限制本发明，本发明将仅受所附权利要求书限制。

必须指出，除非上下文另外明确指出，否则如本文中和所附权利要求中所用，单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“该(an)”包括数称谓。因此，例如，对“一种多肽”的提及包括多种此类多肽，对“该多肽”的提及是对本领域技术人员已知的一种或多种多肽及其等同物的提及等。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件、环境或材料可能存在或可能不存在，并且意指这种描述包括其中该事件或材料出现或存在的情况及其中它不出现或存在的情况。

范围可以在本文中表达为从“约”一个特定值和/或至“约”另一个特定值。除非上下文另外特别地指出，否则当表述这样一个范围时，还具体构思并且考虑从这一个具体值和/或至另一个具体值的范围。类似地，除非上下文另外特别地指出，否则当通过使用先行词“约”，将值表述为近似值时，应当理解这个具体值形成另一个、具体构思的应当视为公开的实施方案。除非上下文另外特别地指出，否则将进一步理解，每个范围的端点既相对于另一个端点有意义，又独立于另一个端点。最后，除非上下文另外特别地指出，否则应当理解，还具体构思了全部独立值和包含于明确公开的范围内部的值的子范围并且它们应当视为公开。无论在具体情况下是否明确公开了这些实施方案的一些或全部，前文均适用。

除非另外规定，否则本文中所用的全部术语及科学术语具有与公开的方法和组合物所属之领域的技术人员通常理解的相同意思。尽管与本文所述的那些方法和材料相似或等同的任意方法和材料可以用于实施或检验本发明的方法和组合物，然而特比有用的方法、装置和材料如所述那样。本文中援引的出版物和针对它们援引的资料因而通过引用的方式专门并入。本文中任何内容均不得解释为承认由于在先发明而不授予本发明早于这种公开内容的权利。绝不承认任何参考文献构成现有技术。参考文献的讨论部分陈述了其作者的断言，并且申请人保留权利对所引用文献的精确性和关联性提出异议的权利。应当清楚地理解，虽然本文中提到许多出版物，但这种参考文献不构成承认这些文献的任一者形成本领域公知常识的部分。

在本说明书的发明详述和权利要求书通篇范围内，词“包含”和该词的变体如，如“包含着”和“包含了”意指“包括但不限于”，并且不意图排除例如其他添加物、组分、整数或步骤。

利用不超出常规的实验，本领域技术人员将认识到或能够确定相对于本文所述方法和组合物的具体实施方案的许多等同物。此类等同物意在由以下权利要求书涵盖。

参考文献

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序列

SEQ ID NO:1(ACT2)

PSSRASSRASSRPRPDDLEI

SEQ ID NO:2(ACT 1)

RPRPDDLEI

SEQ ID NO:3(ACT 3)

RPRPDDLEV

SEQ ID NO:4(ACT 4)

RPRPDDVPV

SEQ ID NO:5(ACT 5)

KARSDDLSV

SEQ ID NO:6

aga cct cgg cct gat gac ctg gag att

SEQ ID NO:7(Antp)

RQPKIWFPNRRKPWKK

SEQ ID NO:8(Antp/ACT 2)

RQPKIWFPNRRKPWKKPSSRASSRASSRPRPDDLEI

SEQ ID NO:9(Antp/ACT 1)

RQPKIWFPNRRKPWKKRPRPDDLEI

SEQ ID NO:10(Antp/ACT 3)

RQPKIWFPNRRKPWKKRPRPDDLEV

SEQ ID NO:11(Antp/ACT4)

RQPKIWFPNRRKPWKKRPRPDDVPV

SEQ ID NO:12(Antp/ACT 5)

RQPKIWFPNRRKPWKKKARSDDLSV

SEQ ID NO:13(编码SEQ ID NO 9多肽)

cgg cag ccc aag atc tgg ttc ccc aac cgg aag ccc tgg aag cgg ccc ggc ccgacg acc tgg aga tc

SEQ ID NO:14(HIV-Tat)

GRKKRRQRPPQ

SEQ ID NO:15(穿透肽)

RQIKIWFQNRRMKWKK

SEQ ID NO:16(Antp-3A)

RQIAIWFQNRRMKWAA

SEQ ID NO:17(Tat)

RKKRRQRRR

SEQ ID NO:18(Buforin II)

TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK

SEQ ID NO:19(转运肽)

GWTLNSAGYLLGKINKALAALAKKIL

SEQ ID NO:20(模式两亲肽)

KLALKLALKALKAALKLA

SEQ ID NO:21(K-FGF)

AAVALLPAVLLALLAP

SEQ ID NO:22(Ku70)

VPMLK-PMLKE

SEQ ID NO:23(朊病毒)

MANLGYWLLALFVTMWTDVGLCKKRPKP

SEQ ID NO:24(pVEC)

LLIILRRRIRKQAHAHSK

SEQ ID NO:25(Pep-1)

KETWWETWWTEWSQPKKKRKV

SEQ ID NO:26(SynB1)

RGGRLSYSRRRFSTSTGR

SEQ ID NO:27(Pep-7)

SDLWEMMMVSLACQY

SEQ ID NO:28(HN-1)

TSPLNIHNGQKL

SEQ ID NO:29(鸡αCx43 ACT)

PSRASSRASSRPRPDDLEI

SEQ ID NO:30(人αCx45)

GSNKSTASSKSPDPKNSVWI

SEQ ID NO:31(鸡αCx45)

GSNKSSASSKSGDGKNSVWI

SEQ ID:32(人αCx46)

GRASKASRASSGRARPEDLAI

SEQ ID:33(人αCx46.6)

GSASSRDGKTVWI

SEQ ID NO:34(黑猩猩αCx36)

PRVSVPNFGRTQSSDSAYV

SEQ ID NO:35(鸡αCx36)

PRMSMPNFGRTQSSDSAYV

SEQ ID NO:36(人αCx47)

PRAGSEKGSASSRDGKTTVWI

SEQ ID NO:37(人αCx40)

GYHSDKRRLSKASSKARSDDLSV

SEQ ID NO:38(人αCx50)

PLSRLSKASSRARSDDLTV

SEQ ID NO:39(人αCx59)

PNHVVSLTNNLIGRRVPTDLQI

SEQ ID NO:40(大鼠αCx33)

PSCVSSSAVLTTICSSDQVVPVGLSSFYM

SEQ ID NO:41(羊αCx44)

GRSSKASKSSGGRARAADLAI

SEQ ID NO:42(人βCx26)

LCYLLIRYCSGKSKKPV

SEQ ID:43(人αCx37)

G QK PP SRP SSSAS K KQ*YV

SEQ ID 44:(保守性Cx43变体)

SSRASSRASSRPRPDDLEV

SEQ ID 45:(保守性Cx43变体)

RPKPDDLEI,

SEQ ID 46:(保守性Cx43变体)

SSRASSRASSRPKPDDLEI,

SEQ ID 47:(保守性Cx43变体)

RPKPDDLDI

SEQ ID 48:(保守性Cx43变体)

SSRASSRASSRPRPDDLDI

SEQ ID 49:(保守性Cx43变体)

SSRASTRASSRPRPDDLEI

SEQ ID 50:(保守性Cx43变体)

RPRPEDLEI

SEQ ID 51:(保守性Cx43变体)

SSRASSRASSRPRPEDLEI,

SEQ ID 52:(保守性Cx45变体)

GDGKNSVWV

SEQ ID 53:(保守性Cx45变体)

SKAGSNKSTASSKSGDGKNSVWV

SEQ ID 54:(保守性Cx37变体)

GQKPPSRPSSSASKKLYV

SEQ ID NO:55(无活性对照肽)

RQPKIWFPNRRKPWKIELDDPRPR

SEQ ID NO:56(HIV-Tat/ACT 1)

GRKKRRQRPPQ RPRPDDLEI

SEQ ID NO:57(穿透肽/ACT 1)

RQIKIWFQNRRMKWKK RPRPDDLEI

SEQ ID NO:58(Antp-3A/ACT 1)

RQIAIWFQNRRMKWAA RPRPDDLEI

SEQ ID NO:59(Tat/ACT 1)

RKKRRQRRR RPRPDDLEI

SEQ ID NO:60(Buforin II/ACT 1)

TRSSRAGLQFPVGRVHRLLRK RPRPDDLEI

SEQ ID NO:61(转运肽/ACT 1)

GWTLNSAGYLLGKINKALAALAKKIL RPRPDDLEI

SEQ ID NO:62(MAP/ACT 1)

KLALKLALKALKAALKLA RPRPDDLEI

SEQ ID NO:63(K-FGF/ACT 1)

AAVALLPAVLLALLAP RPRPDDLEI

SEQ ID NO:64(Ku70/ACT 1)

VPMLKPMLKE RPRPDDLEI

SEQ ID NO:65(朊病毒/ACT 1)

MANLGYWLLALFVTMWTDVGLCKKRPKP RPRPDDLEI

SEQ ID NO:66(pVEC/ACT 1)

LLIILRRRIRKQAHAHSK RPRPDDLEI

SEQ ID NO:67(Pep-1/ACT 1)

KETWWETWWTEWSQPKKKRKV RPRPDDLEI

SEQ ID NO:68(SynB1/ACT 1)

RGGRLSYSRRRFSTSTGR RPRPDDLEI

SEQ ID NO:69(Pep-7/ACT 1)

SDLWEMMMVSLACQY RPRPDDLEI

SEQ ID NO:70(HN-1/ACT 1)

TSPLNIHNGQKL RPRPDDLEI

SEQ ID NO:72(分布于人Cx43的氨基酸363旁侧的20至120个残基)

KGKSDPYHATSGALSPAKDCGSQKYAYFNGCSSPTAPLSPMSPPGYKLVTGDRNNSSCRNYNKQASEQNWANYSAEQNRMGQAGSTISNSHAQPFDFPDD NQNSKKLAAGHELQPLAIVD

SEQ ID NO:73(分布于鸡Cx43的氨基酸362旁侧的20至120个残基)

KTDPYSHSGTMSPSKDCGSPKYAYYNGCSSPTAPLSPMSPPGYKLVTGDRNNSSCRNYNKQASEQNWANYSAEQNRMGQAGSTISNSHAQPFDFADEHQN TKKLASGHELQPLTIVDQRP

SEQ ID NO:74(分布于人Cx45的氨基酸377旁侧的20至120个残基)

LGFGTIRDSLNSKRRELEDPGAYNYPFTWNTPSAPPGYNIAVKPDQIQYTELSNAKIAYKQNKANTAQEQQYGSHEENLPADLEALQREIRMAQERLDLA VQAYSHQNNPHGPREKKAKV

SEQ ID NO:75(分布于鸡Cx45的氨基酸375旁侧的20至120个残基)

GFGTIRDTLNNKRKELEDSGTYNYPFTWNTPSAPPGYNIAVKPDQMQYTELSNAKMAYKQNKANIAQEQQYGSNEENIPADLENLQREIKVAQERLDMAI

QAYNNQNNPGSSSREKKSKA

SEQ ID NO:76(分布于人Cx37的氨基酸313旁侧的20至120个残基)

PYLVDCFVSRPTEKTIFIIFMLVVGLISLVLNLLELVHLLCRCLSRGMRARQGQDAPPTQGTSSDPYTDQVFFYLPVGQGPSSPPCPTYNGLSSSEQNWANLTTEERLASSRPPLFLDPP

SEQ ID NO:77(分布于大鼠Cx33的氨基酸258旁侧的20至120个残基)

CGSKEHGNRKMRGRLLLTYMASIFFKSVFEVAFLLIQWYLYGFTLSAVYICEQSPCPHRVDCFLSRPTEKTIFILFMLVVSMVSFVLNVIELFYVLFKAIKNHLGNEKEEVYCNPVELQK.

SEQ ID NO:78(增强型绿色荧光蛋白)

MVSKGEELFTGVVPILVELDGDVNGHKFSVSGEGEGDATYGKLTLKFICTTGKLPVPWPTLVTTLTYGVQCFSRYPDHMKQHDFFKSAMPEGYVQERTIFFKDDGNYKTRAEVKFEGDTLVNRIELKGIDFKEDGNILGHKLEYNYNSHN

VYIMADKQKNGIKVNFKIRHNIEDGSVQLADHYQQNTPIGDGPVLLPDNH YLSTQSALSKDPNEKRDHMVLLEFVTAAGITLGMDELYK

SEQ ID NO:78(ACT 2)

CCCTCCTCCCGGGCCTCCTCCCGGGCCTCCTCCCGGCCCCGGCCCGACG ACCTGGAGATC

SEQ ID NO:79(ACT 1)

CGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGATC

SEQ ID NO:80(ACT 3)

CGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGGTG

SEQ ID NO:81(ACT 4)

CGGCCCCGGCCCGACGACGTGCCCGTG

SEQ ID NO:82(ACT 5)

AAGGCCCGGTCCGACGACCTGTCCGTG

SEQ ID NO:83(Antp)

CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAG

SEQ ID NO:84(Antp/ACT 2)

CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGCCCTCCTCCCGGGCCTCCTCCCGGGCCTCCTCCCGGCCCCGGCCCGACGACC TGGAGATC

SEQ ID NO:85(Antp/ACT 1)

CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGCGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGATC

SEQ ID NO:86(Antp/ACT 3)

CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGCGGCCCCGGCCCGACGACCTGGAGGTG

SEQ ID NO:87(Antp/ACT 4)

CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGCGGCCCCGGCCCGACGACGTGCCCGTG

SEQ ID NO:88(Antp/ACT 5)

CGGCAGCCCAAGATCTGGTTCCCCAACCGGCGGAAGCCCTGGAAGAAGAAGGCCCGGTCCGACGACCTGTCCGTG

SEQ ID NO:89(斑马鱼αCx43)

PCSRASSRMSSRARPDDLDV

SEQ ID NO:90(鸡αCx36)

PRVSVPNFGRTQSSDSAYV

SEQ ID NO:91(肽328967(ACT 1))

生物素-Ahx-Arg-Gln-Pro-Lys-Ile-Trp-Phe-Pro-Asn-Arg-Arg-Lys-Pro-Trp-Lys-Lys-Arg-Pro-Arg-Pro-Asp-Asp-Leu-Glu-Ile-OH

SEQUENCE LISTING

<110> 福斯特斯特林研究公司（FirstString Research, Inc.）

高塔姆·加特纳卡（Ghatnekar, Gautam）

<120> 用于防止辐射损伤和促进组织再生的组合物和方法

<130> FIRS-007/01WO

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<170> FastSEQ for Windows Version 4.0

<210> 1

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 1

Pro Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp

1 5 10 15

Asp Leu Glu Ile

20

<210> 2

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 2

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

1 5

<210> 3

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 3

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Val

1 5

<210> 4

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 4

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Val Pro Val

1 5

<210> 5

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 5

Lys Ala Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val

1 5

<210> 6

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 6

agacctcggc ctgatgacct ggagatt 27

<210> 7

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 7

Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys

1 5 10 15

<210> 8

<211> 36

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 8

Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys

1 5 10 15

Pro Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp

20 25 30

Asp Leu Glu Ile

35

<210> 9

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 9

Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys

1 5 10 15

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25

<210> 10

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 10

Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys

1 5 10 15

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Val

20 25

<210> 11

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 11

Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys

1 5 10 15

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Val Pro Val

20 25

<210> 12

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 12

Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Lys

1 5 10 15

Lys Ala Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val

20 25

<210> 13

<211> 74

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 13

cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gcccggcccg 60

acgacctgga gatc 74

<210> 14

<211> 11

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 14

Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Pro Pro Gln

1 5 10

<210> 15

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 15

Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys

1 5 10 15

<210> 16

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 16

Arg Gln Ile Ala Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Ala Ala

1 5 10 15

<210> 17

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 17

Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg

1 5

<210> 18

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 18

Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro Val Gly Arg Val His

1 5 10 15

Arg Leu Leu Arg Lys

20

<210> 19

<211> 26

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 19

Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Lys

1 5 10 15

Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu

20 25

<210> 20

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 20

Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys

1 5 10 15

Leu Ala

<210> 21

<211> 16

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 21

Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro

1 5 10 15

<210> 22

<211> 10

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 22

Val Pro Met Leu Lys Pro Met Leu Lys Glu

1 5 10

<210> 23

<211> 28

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 23

Met Ala Asn Leu Gly Tyr Trp Leu Leu Ala Leu Phe Val Thr Met Trp

1 5 10 15

Thr Asp Val Gly Leu Cys Lys Lys Arg Pro Lys Pro

20 25

<210> 24

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 24

Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His

1 5 10 15

Ser Lys

<210> 25

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 25

Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys

1 5 10 15

Lys Lys Arg Lys Val

20

<210> 26

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 26

Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr

1 5 10 15

Gly Arg

<210> 27

<211> 15

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 27

Ser Asp Leu Trp Glu Met Met Met Val Ser Leu Ala Cys Gln Tyr

1 5 10 15

<210> 28

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 28

Thr Ser Pro Leu Asn Ile His Asn Gly Gln Lys Leu

1 5 10

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<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 29

Pro Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp

1 5 10 15

Leu Glu Ile

<210> 30

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 30

Gly Ser Asn Lys Ser Thr Ala Ser Ser Lys Ser Pro Asp Pro Lys Asn

1 5 10 15

Ser Val Trp Ile

20

<210> 31

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 31

Gly Ser Asn Lys Ser Ser Ala Ser Ser Lys Ser Gly Asp Gly Lys Asn

1 5 10 15

Ser Val Trp Ile

20

<210> 32

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 32

Gly Arg Ala Ser Lys Ala Ser Arg Ala Ser Ser Gly Arg Ala Arg Pro

1 5 10 15

Glu Asp Leu Ala Ile

20

<210> 33

<211> 13

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 33

Gly Ser Ala Ser Ser Arg Asp Gly Lys Thr Val Trp Ile

1 5 10

<210> 34

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 34

Pro Arg Val Ser Val Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser

1 5 10 15

Ala Tyr Val

<210> 35

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 35

Pro Arg Met Ser Met Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser

1 5 10 15

Ala Tyr Val

<210> 36

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 36

Pro Arg Ala Gly Ser Glu Lys Gly Ser Ala Ser Ser Arg Asp Gly Lys

1 5 10 15

Thr Thr Val Trp Ile

20

<210> 37

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 37

Gly Tyr His Ser Asp Lys Arg Arg Leu Ser Lys Ala Ser Ser Lys Ala

1 5 10 15

Arg Ser Asp Asp Leu Ser Val

20

<210> 38

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 38

Pro Leu Ser Arg Leu Ser Lys Ala Ser Ser Arg Ala Arg Ser Asp Asp

1 5 10 15

Leu Thr Val

<210> 39

<211> 22

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 39

Pro Asn His Val Val Ser Leu Thr Asn Asn Leu Ile Gly Arg Arg Val

1 5 10 15

Pro Thr Asp Leu Gln Ile

20

<210> 40

<211> 29

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 40

Pro Ser Cys Val Ser Ser Ser Ala Val Leu Thr Thr Ile Cys Ser Ser

1 5 10 15

Asp Gln Val Val Pro Val Gly Leu Ser Ser Phe Tyr Met

20 25

<210> 41

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 41

Gly Arg Ser Ser Lys Ala Ser Lys Ser Ser Gly Gly Arg Ala Arg Ala

1 5 10 15

Ala Asp Leu Ala Ile

20

<210> 42

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 42

Leu Cys Tyr Leu Leu Ile Arg Tyr Cys Ser Gly Lys Ser Lys Lys Pro

1 5 10 15

Val

<210> 43

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 43

Gly Gln Lys Pro Pro Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ala Ser Lys Lys Gln

1 5 10 15

Tyr Val

<210> 44

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 44

Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp

1 5 10 15

Leu Glu Val

<210> 45

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 45

Arg Pro Lys Pro Asp Asp Leu Glu Ile

1 5

<210> 46

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 46

Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Lys Pro Asp Asp

1 5 10 15

Leu Glu Ile

<210> 47

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 47

Arg Pro Lys Pro Asp Asp Leu Asp Ile

1 5

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<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 48

Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp

1 5 10 15

Leu Asp Ile

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<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 49

Ser Ser Arg Ala Ser Thr Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Asp Asp

1 5 10 15

Leu Glu Ile

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<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 50

Arg Pro Arg Pro Glu Asp Leu Glu Ile

1 5

<210> 51

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 51

Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Ala Ser Ser Arg Pro Arg Pro Glu Asp

1 5 10 15

Leu Glu Ile

<210> 52

<211> 9

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 52

Gly Asp Gly Lys Asn Ser Val Trp Val

1 5

<210> 53

<211> 23

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 53

Ser Lys Ala Gly Ser Asn Lys Ser Thr Ala Ser Ser Lys Ser Gly Asp

1 5 10 15

Gly Lys Asn Ser Val Trp Val

20

<210> 54

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 54

Gly Gln Lys Pro Pro Ser Arg Pro Ser Ser Ser Ala Ser Lys Lys Leu

1 5 10 15

Tyr Val

<210> 55

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 55

Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys Ile

1 5 10 15

Glu Leu Asp Asp Pro Arg Pro Arg

20

<210> 56

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 56

Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Pro Pro Gln Arg Pro Arg Pro Asp

1 5 10 15

Asp Leu Glu Ile

20

<210> 57

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 57

Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys

1 5 10 15

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25

<210> 58

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 58

Arg Gln Ile Ala Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Ala Ala

1 5 10 15

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25

<210> 59

<211> 18

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 59

Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu

1 5 10 15

Glu Ile

<210> 60

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 60

Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro Val Gly Arg Val His

1 5 10 15

Arg Leu Leu Arg Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25 30

<210> 61

<211> 35

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 61

Gly Trp Thr Leu Asn Ser Ala Gly Tyr Leu Leu Gly Lys Ile Asn Lys

1 5 10 15

Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu Arg Pro Arg Pro Asp Asp

20 25 30

Leu Glu Ile

35

<210> 62

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 62

Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys

1 5 10 15

Leu Ala Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25

<210> 63

<211> 25

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 63

Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro

1 5 10 15

Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25

<210> 64

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 64

Val Pro Met Leu Lys Pro Met Leu Lys Glu Arg Pro Arg Pro Asp Asp

1 5 10 15

Leu Glu Ile

<210> 65

<211> 37

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 65

Met Ala Asn Leu Gly Tyr Trp Leu Leu Ala Leu Phe Val Thr Met Trp

1 5 10 15

Thr Asp Val Gly Leu Cys Lys Lys Arg Pro Lys Pro Arg Pro Arg Pro

20 25 30

Asp Asp Leu Glu Ile

35

<210> 66

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 66

Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His

1 5 10 15

Ser Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25

<210> 67

<211> 30

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 67

Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys

1 5 10 15

Lys Lys Arg Lys Val Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25 30

<210> 68

<211> 27

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 68

Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr

1 5 10 15

Gly Arg Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25

<210> 69

<211> 24

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 69

Ser Asp Leu Trp Glu Met Met Met Val Ser Leu Ala Cys Gln Tyr Arg

1 5 10 15

Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20

<210> 70

<211> 21

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 70

Thr Ser Pro Leu Asn Ile His Asn Gly Gln Lys Leu Arg Pro Arg Pro

1 5 10 15

Asp Asp Leu Glu Ile

20

<210> 71

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 71

Lys Gly Lys Ser Asp Pro Tyr His Ala Thr Ser Gly Ala Leu Ser Pro

1 5 10 15

Ala Lys Asp Cys Gly Ser Gln Lys Tyr Ala Tyr Phe Asn Gly Cys Ser

20 25 30

Ser Pro Thr Ala Pro Leu Ser Pro Met Ser Pro Pro Gly Tyr Lys Leu

35 40 45

Val Thr Gly Asp Arg Asn Asn Ser Ser Cys Arg Asn Tyr Asn Lys Gln

50 55 60

Ala Ser Glu Gln Asn Trp Ala Asn Tyr Ser Ala Glu Gln Asn Arg Met

65 70 75 80

Gly Gln Ala Gly Ser Thr Ile Ser Asn Ser His Ala Gln Pro Phe Asp

85 90 95

Phe Pro Asp Asp Asn Gln Asn Ser Lys Lys Leu Ala Ala Gly His Glu

100 105 110

Leu Gln Pro Leu Ala Ile Val Asp

115 120

<210> 72

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 72

Lys Thr Asp Pro Tyr Ser His Ser Gly Thr Met Ser Pro Ser Lys Asp

1 5 10 15

Cys Gly Ser Pro Lys Tyr Ala Tyr Tyr Asn Gly Cys Ser Ser Pro Thr

20 25 30

Ala Pro Leu Ser Pro Met Ser Pro Pro Gly Tyr Lys Leu Val Thr Gly

35 40 45

Asp Arg Asn Asn Ser Ser Cys Arg Asn Tyr Asn Lys Gln Ala Ser Glu

50 55 60

Gln Asn Trp Ala Asn Tyr Ser Ala Glu Gln Asn Arg Met Gly Gln Ala

65 70 75 80

Gly Ser Thr Ile Ser Asn Ser His Ala Gln Pro Phe Asp Phe Ala Asp

85 90 95

Glu His Gln Asn Thr Lys Lys Leu Ala Ser Gly His Glu Leu Gln Pro

100 105 110

Leu Thr Ile Val Asp Gln Arg Pro

115 120

<210> 73

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 73

Leu Gly Phe Gly Thr Ile Arg Asp Ser Leu Asn Ser Lys Arg Arg Glu

1 5 10 15

Leu Glu Asp Pro Gly Ala Tyr Asn Tyr Pro Phe Thr Trp Asn Thr Pro

20 25 30

Ser Ala Pro Pro Gly Tyr Asn Ile Ala Val Lys Pro Asp Gln Ile Gln

35 40 45

Tyr Thr Glu Leu Ser Asn Ala Lys Ile Ala Tyr Lys Gln Asn Lys Ala

50 55 60

Asn Thr Ala Gln Glu Gln Gln Tyr Gly Ser His Glu Glu Asn Leu Pro

65 70 75 80

Ala Asp Leu Glu Ala Leu Gln Arg Glu Ile Arg Met Ala Gln Glu Arg

85 90 95

Leu Asp Leu Ala Val Gln Ala Tyr Ser His Gln Asn Asn Pro His Gly

100 105 110

Pro Arg Glu Lys Lys Ala Lys Val

115 120

<210> 74

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 74

Gly Phe Gly Thr Ile Arg Asp Thr Leu Asn Asn Lys Arg Lys Glu Leu

1 5 10 15

Glu Asp Ser Gly Thr Tyr Asn Tyr Pro Phe Thr Trp Asn Thr Pro Ser

20 25 30

Ala Pro Pro Gly Tyr Asn Ile Ala Val Lys Pro Asp Gln Met Gln Tyr

35 40 45

Thr Glu Leu Ser Asn Ala Lys Met Ala Tyr Lys Gln Asn Lys Ala Asn

50 55 60

Ile Ala Gln Glu Gln Gln Tyr Gly Ser Asn Glu Glu Asn Ile Pro Ala

65 70 75 80

Asp Leu Glu Asn Leu Gln Arg Glu Ile Lys Val Ala Gln Glu Arg Leu

85 90 95

Asp Met Ala Ile Gln Ala Tyr Asn Asn Gln Asn Asn Pro Gly Ser Ser

100 105 110

Ser Arg Glu Lys Lys Ser Lys Ala

115 120

<210> 75

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 75

Pro Tyr Leu Val Asp Cys Phe Val Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile

1 5 10 15

Phe Ile Ile Phe Met Leu Val Val Gly Leu Ile Ser Leu Val Leu Asn

20 25 30

Leu Leu Glu Leu Val His Leu Leu Cys Arg Cys Leu Ser Arg Gly Met

35 40 45

Arg Ala Arg Gln Gly Gln Asp Ala Pro Pro Thr Gln Gly Thr Ser Ser

50 55 60

Asp Pro Tyr Thr Asp Gln Val Phe Phe Tyr Leu Pro Val Gly Gln Gly

65 70 75 80

Pro Ser Ser Pro Pro Cys Pro Thr Tyr Asn Gly Leu Ser Ser Ser Glu

85 90 95

Gln Asn Trp Ala Asn Leu Thr Thr Glu Glu Arg Leu Ala Ser Ser Arg

100 105 110

Pro Pro Leu Phe Leu Asp Pro Pro

115 120

<210> 76

<211> 120

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 76

Cys Gly Ser Lys Glu His Gly Asn Arg Lys Met Arg Gly Arg Leu Leu

1 5 10 15

Leu Thr Tyr Met Ala Ser Ile Phe Phe Lys Ser Val Phe Glu Val Ala

20 25 30

Phe Leu Leu Ile Gln Trp Tyr Leu Tyr Gly Phe Thr Leu Ser Ala Val

35 40 45

Tyr Ile Cys Glu Gln Ser Pro Cys Pro His Arg Val Asp Cys Phe Leu

50 55 60

Ser Arg Pro Thr Glu Lys Thr Ile Phe Ile Leu Phe Met Leu Val Val

65 70 75 80

Ser Met Val Ser Phe Val Leu Asn Val Ile Glu Leu Phe Tyr Val Leu

85 90 95

Phe Lys Ala Ile Lys Asn His Leu Gly Asn Glu Lys Glu Glu Val Tyr

100 105 110

Cys Asn Pro Val Glu Leu Gln Lys

115 120

<210> 77

<211> 239

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 77

Met Val Ser Lys Gly Glu Glu Leu Phe Thr Gly Val Val Pro Ile Leu

1 5 10 15

Val Glu Leu Asp Gly Asp Val Asn Gly His Lys Phe Ser Val Ser Gly

20 25 30

Glu Gly Glu Gly Asp Ala Thr Tyr Gly Lys Leu Thr Leu Lys Phe Ile

35 40 45

Cys Thr Thr Gly Lys Leu Pro Val Pro Trp Pro Thr Leu Val Thr Thr

50 55 60

Leu Thr Tyr Gly Val Gln Cys Phe Ser Arg Tyr Pro Asp His Met Lys

65 70 75 80

Gln His Asp Phe Phe Lys Ser Ala Met Pro Glu Gly Tyr Val Gln Glu

85 90 95

Arg Thr Ile Phe Phe Lys Asp Asp Gly Asn Tyr Lys Thr Arg Ala Glu

100 105 110

Val Lys Phe Glu Gly Asp Thr Leu Val Asn Arg Ile Glu Leu Lys Gly

115 120 125

Ile Asp Phe Lys Glu Asp Gly Asn Ile Leu Gly His Lys Leu Glu Tyr

130 135 140

Asn Tyr Asn Ser His Asn Val Tyr Ile Met Ala Asp Lys Gln Lys Asn

145 150 155 160

Gly Ile Lys Val Asn Phe Lys Ile Arg His Asn Ile Glu Asp Gly Ser

165 170 175

Val Gln Leu Ala Asp His Tyr Gln Gln Asn Thr Pro Ile Gly Asp Gly

180 185 190

Pro Val Leu Leu Pro Asp Asn His Tyr Leu Ser Thr Gln Ser Ala Leu

195 200 205

Ser Lys Asp Pro Asn Glu Lys Arg Asp His Met Val Leu Leu Glu Phe

210 215 220

Val Thr Ala Ala Gly Ile Thr Leu Gly Met Asp Glu Leu Tyr Lys

225 230 235

<210> 78

<211> 60

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 78

ccctcctccc gggcctcctc ccgggcctcc tcccggcccc ggcccgacga cctggagatc 60

<210> 79

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 79

cggccccggc ccgacgacct ggagatc 27

<210> 80

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 80

cggccccggc ccgacgacct ggaggtg 27

<210> 81

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 81

cggccccggc ccgacgacgt gcccgtg 27

<210> 82

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 82

aaggcccggt ccgacgacct gtccgtg 27

<210> 83

<211> 48

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 83

cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaag 48

<210> 84

<211> 108

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 84

cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcc ctcctcccgg 60

gcctcctccc gggcctcctc ccggccccgg cccgacgacc tggagatc 108

<210> 85

<211> 75

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 85

cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60

gacgacctgg agatc 75

<210> 86

<211> 75

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 86

cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60

gacgacctgg aggtg 75

<210> 87

<211> 75

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 87

cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagcg gccccggccc 60

gacgacgtgc ccgtg 75

<210> 88

<211> 75

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 88

cggcagccca agatctggtt ccccaaccgg cggaagccct ggaagaagaa ggcccggtcc 60

gacgacctgt ccgtg 75

<210> 89

<211> 20

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 89

Pro Cys Ser Arg Ala Ser Ser Arg Met Ser Ser Arg Ala Arg Pro Asp

1 5 10 15

Asp Leu Asp Val

20

<210> 90

<211> 19

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<400> 90

Pro Arg Val Ser Val Pro Asn Phe Gly Arg Thr Gln Ser Ser Asp Ser

1 5 10 15

Ala Tyr Val

<210> 91

<211> 26

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述；备注=合成性构建体

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa经生物素化

<220>

<221> misc_feature

<222> (1)..(1)

<223> Xaa是L-2-氨基己酸

<400> 91

Xaa Arg Gln Pro Lys Ile Trp Phe Pro Asn Arg Arg Lys Pro Trp Lys

1 5 10 15

Lys Arg Pro Arg Pro Asp Asp Leu Glu Ile

20 25