阅读说明：本技术 一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法 (A kind of sulphadiazine sodium crystal and preparation method thereof ) 是由 李晓慧 李亚玲 聂丽娜 曹春芳 刘爱玲 李守军 吴燕子 于 2019-07-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法。具体而言,该磺胺嘧啶钠晶型的X射线粉末衍射图谱中特征峰在2θ为9.541、12.562、19.297、20.999、21.917、22.979、25.460(±0.2)处显示。该晶型不易引湿,在高温条件下理化性质稳定,药物生物利用度高,为磺胺嘧啶钠制剂制备中的原料药提供了更多选择。(The invention discloses a kind of sulphadiazine sodium crystals and preparation method thereof.Specifically, in the X-ray powder diffraction pattern of the sulphadiazine sodium crystal characteristic peak 2 θ be 9.541,12.562,19.297,20.999,21.917,22.979,25.460 (± 0.2) at show.The crystal form is unlikely to be wetted, under the high temperature conditions stable in physicochemical property, and drug bioavailability is high, provides more more options for the bulk pharmaceutical chemicals in the preparation of sulphadiazine preparation of sodium.)

一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法

技术领域

本发明属于原料药、晶型制备技术领域，具体涉及一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法。

背景技术

磺胺嘧啶钠(Sulfadiazine Sodium)为广谱抗菌药物，对革兰氏阳性、阴性菌、以及耐药的金黄色葡萄球菌均有良好的抗菌作用。可用于***、呼吸系统感染，肠道感染及皮肤软组织感染等。

磺胺嘧啶钠为白色粉末，无臭，味微苦，在水中易溶，在乙醇中微溶。现行的磺胺嘧啶钠制备方法为磺胺嘧啶与氢氧化钠溶液反应，以甲醇或乙醇作为结晶溶剂，得到磺胺嘧啶钠结晶液，过滤、干燥制得磺胺嘧啶钠。中国专利CN 109134388A报道，在结晶过程中使用乙醇替代甲醇作为结晶溶剂，可降低毒性，降低回收成本。但使用常规方法制备的磺胺嘧啶钠常温放置易变色、吸潮结块，药物稳定性差，影响制剂工艺稳定性。

发明内容

本发明旨在解决现有技术中存在的问题，提供了一种磺胺嘧啶钠晶型及其制备方法，该晶型在高温高湿下稳定性好，不易引湿，纯度高、收率好，且生物利用度高。

本发明技术方案如下：

本发明提供了一种磺胺嘧啶钠晶型，所述晶型的X射线粉末衍射图谱在2θ为9.541±0.2、12.562±0.2、19.297±0.2、20.999±0.2、21.917±0.2、22.979±0.2、25.460±0.2处有特征峰。

所述的磺胺嘧啶钠晶型的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。

所述磺胺嘧啶钠晶型的制备方法，具体步骤如下：

(1)将磺胺嘧啶钠粗品溶解于异丙醇-水混合液中，过滤，得滤液；

(2)向步骤(1)所得滤液中加入活性炭，搅拌1小时，过滤，得滤液；

(3)搅拌下，向步骤(2)所得滤液中缓慢滴加异丙醇，滴加异丙醇的体积为步骤(1)中异丙醇-水混合液体积的10-20％；直到有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；

(4)过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。

步骤(1)中所述磺胺嘧啶钠粗品与异丙醇-水混合液质量体积比为15-20:100。

步骤(1)中所述异丙醇-水混合液中异丙醇浓度为5-15％。

优选地，步骤(1)中所述磺胺嘧啶钠粗品与异丙醇-水混合液质量体积比为15-18:100；所述异丙醇-水混合液中，异丙醇浓度为8-12％。

步骤(2)中活性炭的加入量为磺胺嘧啶钠净粗品量的8-10％(重量百分比)。

步骤(3)所述异丙醇的滴加体积为步骤(1)异丙醇-水混合液体积的15-20％，滴加速度为0.5-1.8ml/分钟。

有益效果：

本发明提供了一种理化性质稳定、不易引湿，纯度高、收率好，生物利用度高的磺胺嘧啶钠晶型，为磺胺嘧啶钠制剂制备中的原料药提供了更多选择。

附图说明

图1本发明晶型的X射线衍射图；

图2实施例8中的药-时曲线。

具体实施方式

以下将通过实施例形式的具体实施方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。

实施例1

第一步 将磺胺嘧啶钠粗品18g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为5％，过滤；

第二步 室温下，向第一步滤液中加入活性炭1.8g，搅拌1小时，过滤；

第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇15ml，滴加速度为1.0ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；

第四步 过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。

得本发明所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.94％，收率为92.35％。

实施例2

第一步 将磺胺嘧啶钠粗品16g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为10％，过滤；

第二步 室温下，向第一步滤液中加入活性炭1.3g，搅拌1小时，过滤；

第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇15ml，滴加速度为1.1ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；

第四步 过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。

得本发明所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.91％，收率为91.47％。

实施例3

第一步 将磺胺嘧啶钠粗品17g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为12％，过滤；

第二步 室温下，向第一步滤液中加入活性炭1.5g，搅拌1小时，过滤；

第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇17ml，滴加速度为1.1ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；

第四步 过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。

得本发明所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.88％，收率为92.36％。

实施例4

第一步 将磺胺嘧啶钠粗品15g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为15％，过滤；

第二步 室温下，向第一步滤液中加入活性炭1.2g，搅拌1小时，过滤；

第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇20ml，滴加速度为1.8ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；

第四步 过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。

得本发明所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.83％，收率为93.45％。

实施例5

第一步 将磺胺嘧啶钠粗品20g溶解于100ml的异丙醇-水混合溶剂中，所述混合溶剂中，异丙醇溶液浓度为5％，过滤；

第二步 室温下，向第一步滤液中加入活性炭2.0g，搅拌1小时，过滤；

第三步 搅拌下，向第二步滤液中缓慢滴加异丙醇20ml，滴加速度为1.0ml/分钟，至有白色固体析出，继续搅拌3-5小时；

第四步 过滤，滤饼用10ml的90％异丙醇溶液洗涤，滤饼摊开，40℃真空干燥。

得本发明所述晶型，其X射线粉末衍射图见附图1，照永停滴定法检测纯度为99.88％，收率为93.06％。

实施例6引湿性实验

分别取实施例1-3、磺胺嘧啶钠粗品的产品各5克，平铺于称量瓶内，供试品厚度为1mm，将称量瓶敞口，并与瓶盖同置于温度为25℃±1℃，相对湿度为80％±2％的条件下24h，计算增重百分率。数据记录如表1。

表1引湿性实验结果

样品	外观	吸湿增重
			对比实施例1	白色粉末	4.60％
实施例1	白色粉末	1.72％
			实施例2	白色粉末	1.73％
实施例3	白色粉末	1.73％

表1数据说明，本发明实施例产品在高湿条件下外观基本无变化，吸湿增重明显低于于磺胺嘧啶钠粗粉。

实施例7稳定性试验

分别取实施例1-3、磺胺嘧啶钠粗品的产品各5克，平铺于表面皿中，置于恒温恒湿箱中，于40℃，相对湿度30±5％条件下存放30天后取出，考察外观、含量变化。数据记录如表2。

表2稳定性实验结果

表2数据说明，本发明实施例产品在高温条件下外观和含量变化不大，说明磺胺嘧啶钠晶型的稳定性明显好于普通的磺胺嘧啶钠粗品。

实施例8生物利用度试验

选取12只健康SPF鸡随机分为A、B、C三组，每组4只。三组SPF鸡禁食12h(禁水8h)后，按照200mg/kg的用量，A组静脉注射市售磺胺嘧啶钠注射液，B组灌服磺胺嘧啶钠粗粉，C组灌服实施例1中的磺胺嘧啶钠晶型，分别于给药前和给药后5min，10min，15min，20min，30min，40min，1h，2h，4h，8h，12h，24h于鸡翼下静脉采血，待血样全部采集完后，用Annino显色法处理。再用分光光度计测定其OD值，波长为525nm。绘制药-时曲线，计算各时间点血液中磺胺嘧啶钠的浓度。实验结果见表3，表4，说明书附图2。

表3不同给药组各时间点平均血药浓度

表4药代动力学实验结果

实验制剂	Cmax/ug/ml	tmax/h	AUC0-48h	F相对/％
					静脉注射组	0.89±0.22	0.083	227.3±23.0	100.00％
磺胺嘧啶钠粗品组	0.30±0.07	4	181.4±25.7	79.81％
					实施例1服药组	0.31±0.10	4	203.7±20.4	89.62％

实验结果显示，实施例1中磺胺嘧啶钠的晶型与磺胺嘧啶钠粗品相比Cmax数值相当，tmax相同，但AUC值更高，相对生物利用度提高近10％。

虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本技术领域的技术人员在依照本发明的精神所做的等效修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。