阅读说明：本技术 一种雷洛昔芬二聚体的制备及分离方法 (A kind of preparation of Raloxifene dimer and separation method ) 是由 王庆 曾应淑 于 2018-05-24 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种雷洛昔芬二聚体的制备及分离方法。以雷洛昔芬盐酸盐为原料在双氧水、烷基二胺、三氯化铁的作用下,聚合产生雷洛昔芬二聚体粗品；雷洛昔芬二聚体粗品用制备色谱纯化可得雷洛昔芬二聚体精制品。避免现有技术分离难度大、成本高、使用有毒试剂的缺陷,本发明提供的雷洛昔芬二聚体的制备及分离方法,具有操作简单、环境友好、成本低、得到的二聚体纯度高的优点,为雷洛昔芬的质量研究和控制奠定良好的基础。(The present invention discloses preparation and the separation method of a kind of Raloxifene dimer.It is raw material under the action of hydrogen peroxide, alkyl diamine, ferric trichloride using raloxifene hydrochloride, polymerization generates Raloxifene dimer crude product；Raloxifene dimer crude product can obtain Raloxifene dimer highly finished product with chromatogram purification is prepared.Avoid big, at high cost, using toxic reagent the defect of prior art separating difficulty, the preparation of Raloxifene dimer provided by the invention and separation method, the dimer purity is high have the advantages that be simple to operate and friendly to environment, is at low cost, obtaining, lays a good foundation for the quality research and control of Raloxifene.)

一种雷洛昔芬二聚体的制备及分离方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及药物雷洛昔芬二聚体的制备和分离方法。

背景技术

雷洛昔芬（化合物I），化学名称为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-苯并噻吩基-3-基][4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]甲酮，是美国Lilly公司首先开发的选择性***受体调节剂，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，用于预防和治疗妇女绝经期后骨质疏松症。雷洛昔芬化学结构式如下：

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雷洛昔芬在制备和存储的过程中可能产生杂质雷洛昔芬二聚体（化合物II），其结构式如下所示：

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目前，有文献报道雷洛昔芬二聚体的合成方法：文献Sci. Pharm. 2012; 80:605-617用盐酸室温降解产生雷洛昔芬二聚体，但该方法反应液中的二聚体杂质比例小于1%，很难分离得到雷洛昔芬二聚体纯品；文献Chem. Res. Toxicol. 2003, 16, 1264-1276用雷洛昔芬和5-氨基-3-(4-吗啉基)-1,2,3-恶二唑盐酸盐（SIN-1）反应制备雷洛昔芬二聚体，由于SIN-1的制备要使用剧毒物***为原料，环保上限制了SIN-1的生产，所以SIN-1价格较贵，且市面上难以购买克极的SIN-1。

雷洛昔芬二聚体杂质作为雷洛昔芬原料药的一个重要杂质，其对照品在研发和后期生产阶段都要大量使用。因此本领域技术人员致力于开发一种有效的、操作简易的、环境友好的雷洛昔芬二聚体的制备方法。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明所要解决的技术问题是：提供一种操作简单、环境友好的雷洛昔芬二聚体的制备方法。

为实现上述目的，本发明提供一种雷洛昔芬二聚体的制备方法， 具体包括如下步骤：

步骤1、在反应瓶内加入雷洛昔芬、甲醇、乙二胺、30%的双氧水，冰浴搅拌，冷却到0~5℃；

步骤2、加入三氯化铁，控制温度不超过50℃；

步骤3、加完所述三氯化铁后回流搅拌反应1h；

步骤4、20~25℃将反应液减压浓缩，加入甲醇、丙酮，搅拌均匀后抽滤；

步骤5、将抽滤后的固体加入到盐酸中，搅拌均匀，抽滤，滤饼加水洗涤一次，50℃常压烘干得雷洛昔芬二聚体粗品，粗品中雷洛昔芬二聚体的HPLC纯度为40~60%。

进一步地，所述三氯化铁与雷洛昔芬盐酸盐的相对mol比为1.2~1.5:1；所述步骤1中使用的双氧水浓度为15~35%；所述乙二胺可以用丙二胺、丁二胺或戊二胺替代；所述步骤4中甲醇和丙酮的相对体积比为1：1；所述步骤5中使用的盐酸为6M的盐酸水溶液。

进一步地，还包括如下分离步骤：

步骤6、将所述雷洛昔芬二聚体粗品，进行制备液相色谱纯化，收集含有雷洛昔芬二聚体的制备液；

步骤7、将收集到的制备液，20℃减压浓缩干，加入水，搅拌均匀，抽滤，滤饼加水洗涤一次，50℃常压烘干得雷洛昔芬二聚体精制品，精制品HPLC纯度95~99%。

更进一步地，所述步骤6制备液相色谱纯化的液相洗脱条件为：

0min时流动相为25%流动相A和75%流动相B；

30min时流动相为40%流动相A和60%流动相B；

所述流动相A为乙腈，所述流动相B为0.02M的磷酸二氢钾用磷酸调pH3.0；所述制备液相色谱纯化的流速为25~45mL/min；所述制备液相色谱纯化的进样量为50~100mg，进样稀释液为所述流动相A：所述流动相B=1:1；所述制备液相色谱纯化的检测波长为220nm~300nm。

本发明提供一种雷洛昔芬二聚体的制备及分离方法，具有操作简单、环境友好、成本低、得到的二聚体纯度高的优点。雷洛昔芬二聚体的有效合成和分离为雷洛昔芬的质量研究和控制奠定良好的基础。

以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。

附图说明

附图1 本发明由雷洛昔芬制备二聚体的反应方程式；

附图2 本发明的一个较佳实施例的雷洛昔芬二聚体粗品液相图谱；

附图3 本发明的一个较佳实施例的雷洛昔芬二聚体精制品液相图谱。

具体实施方式

以下参考说明书附图介绍本发明的优选实施例，使其技术内容更加清楚和便于理解。本发明可以通过许多不同形式的实施例来得以体现，本发明的保护范围并非仅限于文中提到的实施例。

实施例1 雷洛昔芬二聚体粗品的制备

合成路线如图1所示。

步骤1、在反应瓶内加入雷洛昔芬5g、甲醇150mL、乙二胺5mL、30%的双氧水15mL，冰浴搅拌，冷却到0~5℃；

步骤2、加入三氯化铁共3.25g，控制温度不超过50℃；

步骤3、加完三氯化铁后回流搅拌反应1h；

步骤4、20~25℃将反应液减压浓缩，加入甲醇25mL、丙酮25mL，搅拌均匀后抽滤；

步骤5、将抽滤后的固体加入到6M盐酸中，搅拌均匀，抽滤，滤饼加水25mL洗涤一次，50℃常压烘干得雷洛昔芬二聚体粗品4.8g，如图2所示，粗品中雷洛昔芬二聚体的HPLC纯度为51.3%（25.6min）。

上述HPLC的检测条件为：

色谱柱：月旭C18 4.6×250mm 5µm；

流速：1.0mL/min;

柱温：35℃；

波长：220nm；

梯度洗脱条件如下表所示：

其中A为乙腈，所述流动相B为0.02M的磷酸二氢钾用磷酸调pH3.0。

实施例2 雷洛昔芬二聚体精制品的制备

步骤6、将上述述雷洛昔芬二聚体粗品，进行制备液相色谱纯化，收集含有雷洛昔芬二聚体的制备液；

步骤7、将收集到的制备液，20℃减压浓缩干，加入水，搅拌均匀，抽滤，滤饼加水洗涤一次，50℃常压烘干的雷洛昔芬二聚体精制品1.9g，如图3所示，精制品HPLC纯度96.9%。

制备色谱纯化条件为：

色谱柱： C18 50×500mm 10µm；

流速：35mL/min;

柱温：25℃；

波长：280nm；

梯度洗脱条件如下表所示：

其中A为乙腈，所述流动相B为0.02M的磷酸二氢钾用磷酸调pH3.0。

以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。