一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
阅读说明：本技术 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法 (Preparation method of raloxifene hydrochloride ) 是由 杨盟 徐肖洁 景亚婷 于 2020-01-03 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种盐酸雷洛昔芬的制备方法,使1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(中间体1)与4-甲氧基苯甲酰卤制得盐酸雷洛昔芬前驱体(中间体2),然后脱甲基保护,与盐酸制成盐酸雷洛昔芬；本发明反应条件较温和,副反应少,收率高,同时所采用试剂原料更价廉且易回收易制备,适于工业化大规模生产。(The invention discloses a preparation method of raloxifene hydrochloride, which comprises the steps of preparing a raloxifene hydrochloride precursor (intermediate 2) from 1- {4- [2- (piperidine-1-yl) ethoxy ] phenyl } -2- (2-mercapto-4-methoxyphenyl) ethanone (intermediate 1) and 4-methoxybenzoyl halide, performing demethylation protection, and preparing the raloxifene hydrochloride from hydrochloric acid; the method has the advantages of mild reaction conditions, less side reactions, high yield, cheap and easily-recycled reagent raw materials, and suitability for industrial large-scale production.)
本发明是申请日为2020年1月3日、申请号为2020100046388、名称为“一种盐酸雷洛昔芬及其中间体的制备方法”的中国发明专利申请的分案申请。
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，具体涉及一种盐酸雷洛昔芬的制备方法。
背景技术
盐酸雷洛昔芬(Raloxifene hydrochloride)是美国Lilly公司首先开发的选择性雌激素受体调节剂，于1997年12月获美国FDA批准，1998年1月在美国上市，用于绝经期后妇女预防骨质疏松症。盐酸雷洛昔芬化学名为[6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}甲酮盐酸盐，其化学结构式为：
目前有关盐酸雷洛昔芬的制备方法已有多个文献和专利报道的不同工艺方法，各具特色和优缺点。
方法一(文献《Journal of Medicinal Chemistry 1984，vol.27(8)，pp.1057-1066》，专利WO2011132194A1、US4380635)，以3-甲氧基苯硫酚与4-甲氧基-α-溴代苯乙酮为原料，经取代、环合重排得到6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩，再与4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰氯进行傅克酰基化反应，最后在巯基乙醇作用下脱去甲基保护并成盐，得到盐酸雷洛昔芬，其中，环合重排反应是制备关键中间体6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩的步骤，其使用了多聚磷酸作为酸催化剂和溶剂，在生产过程中产生大量废酸，不利于工业化生产和环保要求；傅克酰基化反应使用AlCl3作为酸催化剂，后处理不但产生大量废酸，同时给底物带来金属铝残留，影响终产品质量，同时催化剂还无法回收再利用，生产成本增大。总的合成路线如下：
方法二(文献《Tetrahedron Letters 1999，vol.40(4)，pp.675-678》、《Tetrahedron Letters 1999，vol.40(28)，pp.5155-5159》，专利US5420349)，以6个主要的中间体片段：2-二甲基氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩、4-氟苯甲酰氯、1-(2-羟基乙基)哌啶、格氏试剂4-甲氧基苯基溴化镁，以及方法一中涉及到的关键片段6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩和4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯甲酰氯，进行不同顺序的对接，因而得到主要4种不同的对接方式，其合成路线如下：
本方法涉及较多的对接方式，潜在的弊端类似方法一中所述的，而且，如格氏试剂的制备增加了工业化生产的复杂性和危险性，2-二甲基氨基-6-甲氧基苯并[b]噻吩的制备涉及多步合成，其需要用到剧毒品氰化钠和硫化氢气体反应，均不适合工业化生产。
方法三(文献《Letters in Organic Chemistry 2009，vol.6(1)，pp.8-10》)，其关键片段6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩是通过Suzuki偶联反应来构建，然后以类似方法二的对接方式进行往下各步反应，最后得到目标分子盐酸雷洛昔芬，其合成路线如下：
专利CN105753836A公开的制备方法也应用了Suzuki偶联反应来构建关键片段，但它们都需要使用贵金属催化剂，成本较高，同时偶联反应副反应较多，不利于放大生产推广。
方法四(文献《Synthetic Communications 2014，vol.44(22)，pp.3271-3276》)，同样以6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩为起始原料，与4-(2-氯乙氧基)苯甲酰氯进行傅克酰基化反应，再与哌啶对接，得到雷洛昔芬前体，脱去甲基保护并成盐，最后得到盐酸雷洛昔芬，其合成路线如下：
方法五(专利WO9848792A1、WO2011047878A2)，由6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩、羟基保护的4-羟基苯甲酰氯片段及1-(2-氯乙基)哌啶通过对接制备得到盐酸雷洛昔芬，合成路线如下：
方法六(专利EP0675121A1)，同样首先以6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩与另一羟基保护的4-羟基苯甲酰氯片段对接，往下依次与1,2-二溴乙烷、哌啶对接，或者直接与1-(2-羟基乙基)哌啶对接，得到雷洛昔芬前体，最后脱去甲基保护并成盐，得到盐酸雷洛昔芬，合成路线如下：
方法四、方法五及方法六所涉及的反应类型和关键中间体原料，与方法一中所述的相同，因此同样存在不可避免的各种工艺弊端，不利于工业化生产应用。
方法七(文献《Tetrahedron 2018，vol.74(20)，pp.2493-2499》，专利US9751852、US9790199)，1-[(2-溴-5-甲氧基苯基亚磺酰基)甲基]-4-甲氧基苯与双硅烷基保护的4-乙炔基苯酚偶联，得到4-{2-[2-(4-甲氧基苄基亚磺酰基)-4-甲氧基苯基]乙炔基}苯酚，然后在氯化汞的催化下，通过DDQ的氧化作用，环合得到(4-羟基苯基)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮，其与1-(2-氯乙基)哌啶对接反应，得到雷洛昔芬前体，类似上述的脱去甲基保护并成盐，最后得到盐酸雷洛昔芬，合成路线如下：
方法八(专利CN109320494A)，1-甲氧基-3-甲硫基-4-[2-(4-甲氧基苯基)乙炔基]苯与2-(4-甲氧基苯基)-2-氧代乙酸在Ag催化剂和氧化剂的作用下进行偶联、环合，得到(4-甲氧基苯基)[6-甲氧基-2-(4-甲氧基苯基)苯并[b]噻吩-3-基]甲酮，然后脱去甲基保护，与1-(2-氯乙基)哌啶对接，得到雷洛昔芬前体，合成路线如下：
上述的方法七和方法八所涉及的反应均需要采用重金属催化剂，不仅成本高而且对环境影响很大，同时起始原料不易制备，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的制备盐酸雷洛昔芬的方法，其能够在较温和的反应条件下获得理想的收率和纯度，减少了副反应的发生，同时所采用试剂原料更价廉且易回收易制备，适于工业化大规模生产。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：使式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮与4-甲氧基苯甲酰卤在缚酸剂存在下、在有机溶剂中进行巯基酯化和环合反应制得；
式中，X为氟、氯或溴。
根据本发明的一个具体方面，所述4-甲氧基苯甲酰卤为4-甲氧基苯甲酰氯，可通过商购获得或者通过本领域的常规方法制备而得(例如可由4-甲氧基苯甲酸(CAS 100-09-4)进行酰氯化反应制备得到)。
根据本发明的一些优选方面，所述巯基酯化和所述环合反应分别在温度40-80℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，所述式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮、所述4-甲氧基苯甲酰卤和所述缚酸剂的投料摩尔比为1.0∶1.2～1.5∶3.5～5.5。
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述缚酸剂为选自三乙胺、二乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、二异丙胺、苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、N-甲基吡咯烷酮、N-甲基吗啉、N-乙基吗啉、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、碳酸钾、碳酸钠和碳酸铯中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些优选且具体的方面，所述有机溶剂为选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环和乙腈中的一种或多种的组合。
在本发明的一些实施方式中，在使式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮与4-甲氧基苯甲酰卤制备式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的过程中，将4-甲氧基苯甲酰卤溶解在有机溶剂中并滴加至2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮的溶液中。
根据本发明的一些优选方面，所述制备方法还包括：使式3所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮在三氟乙酸中进行脱去苄基保护反应生成所述式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮；
根据本发明的一些优选方面，所述脱去苄基保护反应在温度60-80℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，所述式3所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮与所述三氟乙酸的投料摩尔比为1.0∶2.0～10.0。
根据本发明的一些优选方面，所述制备方法还包括：使式5所示的(3-甲氧基苯基)苄基硫醚氧化生成式4所示的亚砜化合物，然后使式4所示的亚砜化合物与1-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙基]哌啶在三氟甲磺酸中进行反应生成所述式3所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮；
根据本发明，所述(3-甲氧基苯基)苄基硫醚(CAS 695160-62-4)可通过商购获得或者通过本领域的常规方法制备而得(例如可由3-甲氧基苯硫酚(CAS 15570-12-4)和溴化苄(CAS 100-39-0)反应制备得到，参见文献《Journal of Organic Chemistry 2012，vol.77(7)，pp.3288-3296》)。
根据本发明，所述1-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙基]哌啶(CAS 2222763-20-2)可通过商购获得或者通过本领域的常规方法制备而得(例如可由1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(CAS2008-75-5)与4-碘苯酚(CAS 540-38-5)对接，然后与三甲基乙炔基硅(CAS 1066-54-2)进行Sonogashira偶联反应以及脱保护制备得到，参见文献《Tetrahedron 2018，vol.74(20)，pp.2493-2499》对相同化合物的制备方法)。
根据本发明的一些优选方面，所述氧化采用的氧化剂为高碘酸(化学式为H5IO6)。
根据本发明的一些优选方面，所述式5所示的(3-甲氧基苯基)苄基硫醚、所述氧化剂、所述1-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙基]哌啶和所述三氟甲磺酸的投料摩尔比为1.0～1.5∶1.5～4.0∶1.0∶5.0～15.0。
本发明提供的又一技术方案：一种盐酸雷洛昔芬的制备方法，所述制备方法包括采用上述所述的方法制备式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体，然后使所述式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体进行脱甲基保护，与盐酸成盐酸盐，即得所述盐酸雷洛昔芬；
本发明提供的又一技术方案：一种用于制备上述所述的式1所示的盐酸雷洛昔芬前驱体的中间体，所述中间体的结构为式2或式3所示：
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明创新地采用式2所示的1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮为起始原料，进而得以与4-甲氧基苯甲酰卤以巯基酯化和关环反应制得雷洛昔芬的母核结构，其反应条件温和，所用试剂廉价易得，副反应少，有利于杂质的控制，同时相比与以往在反应初期即将母核结构带入反应过程，降低了母核结构在反应过程中的损失，提升了原子利用率
本发明的制备方法中所采用的三氟乙酸、三氟甲磺酸等酸性试剂可以在反应结束后回收套用，避免了现有技术中傅克酰化采用的试剂产生大量废酸而不可回收利用或者偶联等反应需要采用贵金属而致使生产成本大幅度提升或者采用了有毒试剂而影响安全环保性。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。
下述实施例1-3制备盐酸雷洛昔芬的路线如下：
实施例1
A)制备1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(式3)：
(3-甲氧基苯基)苄基硫醚(50.0g，式5)溶于乙腈(700mL)，冰浴冷却，缓慢加入高碘酸(75.0g)和三氯化铁(1.1g,6.8mmol)，25℃反应6h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、5％硫代硫酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的亚砜化合物(式4)粗品与1-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙基]哌啶(50.0g)、三氟甲磺酸(163g,1.09mol)混合，70℃反应6h，反应完毕，反应混合物后处理，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(式3)，类白色至浅黄色固体(89.0g)，收率86％，纯度为97.8％。
B)制备1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(式2)：
1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(89.0g，式3)溶于三氟乙酸(43.0g,0.38mol)，60℃反应12h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(式2)，类白色至浅黄色固体(67.0g)，收率93％，纯度为98.2％。
C)制备盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)：
1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(67.0g，式2)溶于二氯甲烷(750mL)，加入N,N-二乙基苯胺(92.0g,0.62mol)，搅拌，滴加4-甲氧基苯甲酰氯(36.0g,0.21mol)的二氯甲烷(40mL)溶液，40℃反应12h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)，白色固体(70.0g)，收率80％，纯度为98.4％。
D)制备盐酸雷洛昔芬：
盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)(70.0g)溶于二氯甲烷(800mL)，加入乙硫醇(22.0g,0.35mol)，32～34℃反应2h，加入四氢呋喃(550mL)、20％盐酸(150mL)和水(150mL)，30℃搅拌2h，抽滤，水洗，粗品重结晶，得到盐酸雷洛昔芬，浅黄色固体(65.5g)，收率92％，纯度为99.3％。
实施例2
A)制备1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(式3)：
(3-甲氧基苯基)苄基硫醚(65.0g，式5)溶于甲苯(850mL)，冰浴冷却，缓慢加入高碘酸(170.0g)和三氯化铁(0.9g,5.5mmol)，27℃反应4h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、5％硫代硫酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的亚砜化合物(式4)粗品与1-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙基]哌啶(43.0g)、三氟甲磺酸(422g,2.8mol)混合，80℃反应4h，反应完毕，反应混合物后处理，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(式3)，类白色至浅黄色固体(77.5g)，收率87％，纯度为98.0％。
B)制备1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(式2)：
1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(77.0g，式3)溶于三氟乙酸(166g,1.46mol)，70℃反应8h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(式2)，类白色至浅黄色固体(56.0g)，收率90％，纯度为98.3％。
C)制备盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)：
1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(56.0g，式2)溶于氯仿(700mL)，加入吡啶(50.0g,0.63mol)，搅拌，滴加4-甲氧基苯甲酰氯(32.0g,0.19mol)的氯仿(40mL)溶液，60℃反应8h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)，白色固体(58.0g)，收率80％，纯度为98.5％。
D)制备盐酸雷洛昔芬：
盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)(58.0g)溶于氯仿(700mL)，加入乙硫醇(20.0g,0.32mol)，32～34℃反应2h，加入四氢呋喃(450mL)、20％盐酸(100mL)和水(100mL)，30℃搅拌2h，抽滤，水洗，粗品重结晶，得到盐酸雷洛昔芬，浅黄色固体(53.5g)，收率91％，纯度为99.2％。
实施例3
A)制备1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(式3)：
(3-甲氧基苯基)苄基硫醚(300.0g，式5)溶于甲基叔丁基醚(4000mL)，冰浴冷却，缓慢加入高碘酸(700.0g,3.07mol)和三氯化铁(5.0g,0.03mol)，30℃反应2h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，依次用食盐水、5％硫代硫酸钠溶液洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，得到的亚砜化合物(式4)粗品与1-[2-(4-乙炔基苯氧基)乙基]哌啶(230.0g)、三氟甲磺酸(1500.0g,10mol)混合，100℃反应2h，反应完毕，反应混合物后处理，经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(式3)，类白色至浅黄色固体(405.0g)，收率85％，纯度为97.9％。
B)制备1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(式2)：
1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-苄硫基-4-甲氧基苯基)乙酮(400.0g，式3)溶于三氟乙酸(480.0g,4.2mol)，80℃反应6h，反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(式2)，类白色至浅黄色固体(308.0g)，收率95％，纯度为98.5％。
C)制备盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)：
1-{4-[2-(哌啶-1-基)乙氧基]苯基}-2-(2-巯基-4-甲氧基苯基)乙酮(308.0g，式2)溶于1,2-二氯乙烷(4000mL)，加入碳酸钠(460.0g,4.34mol)，搅拌，滴加4-甲氧基苯甲酰氯(202.0g)的1,2-二氯乙烷(250mL)溶液，70℃反应3h，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)，白色固体(312.0g)，收率78％，纯度为98.6％。
D)制备盐酸雷洛昔芬：
盐酸雷洛昔芬前驱体(式1)(310.0g)溶于1,2-二氯乙烷(3500mL)，加入乙硫醇(100.0g,1.61mo)，32～34℃反应2h，加入四氢呋喃(2500mL)、20％盐酸(700mL)和水(700mL)，30℃搅拌2h，抽滤，水洗，粗品重结晶，得到盐酸雷洛昔芬，浅黄色固体(280.0g)，收率89％，纯度为99.3％。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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