阅读说明：本技术 芳杂环化合物、其药物组合物及其应用 (Heteroaromatic compounds, its pharmaceutical composition and its application ) 是由 张健存 邹晴安 陈延维 康宁 张礼军 胡洋 张菊福 于 2019-05-22 设计创作，主要内容包括：本发明提供了作为ATX(Autotaxin)抑制剂的一类新的芳杂环化合物,包含所述化合物的药物组合物,以及使用所述化合物和组合物治疗哺乳动物具有ATX(Autotaxin)表达增加的病理学特征的疾病,其中所述化合物具有式(I)所示结构,或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物；<Image he="251" wi="700" file="DDA0002068588950000011.GIF" imgContent="drawing" imgFormat="GIF" orientation="portrait" inline="no"></Image>其中,R<Sup>1</Sup>、Ar<Sup>1</Sup>、Ar<Sup>2</Sup>、Ar<Sup>3</Sup>、W、Y、Z和Cy均具有本发明所述定义。(The present invention provides a new class of heteroaromatic compounds as ATX (Autotaxin) inhibitor, pharmaceutical composition comprising the compound, and there is the disease of the increased pathological characteristics of ATX (Autotaxin) expression using the compound and composition treatment mammal, wherein the compound has structure or its pharmaceutically acceptable salt, hydrate, solvate, stereoisomer, tautomer, nitrogen oxides, metabolin, prodrug or mixture shown in formula (I)； Wherein, R 1 、Ar 1 、Ar 2 、Ar 3 , W, Y, Z and Cy all have definition of the present invention.)

芳杂环化合物、其药物组合物及其应用

发明领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及作为ATX(Autotaxin)抑制剂的一类新的芳杂环化合物，包含所述化合物的药物组合物，以及使用所述化合物或组合物在治疗具有ATX(Autotaxin)表达增加的病理学特征的疾病中的应用。

发明背景

Autotaxin(ATX)于1992年首次从A2058黑素瘤细胞中被分离出来，被称作“自分泌动力因子”，是一个分泌型糖蛋白。ATX具有磷酸二酯酶(PDE)的活性，是胞外焦磷酸酶/磷酸二酯酶(ENPP)家族的一员。ATX还具有溶血磷脂酶D(lysoPLD)活性，能够以溶血磷脂酰胆碱(lysophosphatidylcholine, LPC)为底物催化生成溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid,LPA)。LPA不但是磷脂合成的前体，而且能通过各种信号传导途径引起广泛的生物学效应。LPA一旦生成，能够通过六个细胞表面特异的受体蛋白 (LPA1-6)，即G蛋白偶联受体(GPCR)介导发挥作用。根据内皮细胞分化基因(Edg)和心室区基因命名，LPA1-6分别为LPA1/Edg-2/VZG-1，LPA2/Edg-4，LPA3/Edg-7，LPA4/p2y9/GPR23，LPA5/GPR92 和LPA6/p2Y5，每个受体均通过Gα蛋白(Gs,Gi,Gq,和G12/13)介导，进而引发一系列的细胞信号级联作用。其中，主要的通路包括磷脂酰肌醇二磷酸酯(PIP2)的水解，进而引发细胞内的钙离子释放和蛋白激酶C(PKC)激活；抑制腺苷酸环化酶(cAMP)信号通路；激活Ras-MAPK，MERK，ERK通路，调控细胞增殖活动；激活磷酸肌醇PI3K-AKT通路，调控细胞存活和凋亡活动；最后，激活Rho通路调控细胞骨架重塑、形状改变和细胞迁移活动。在很多病理条件下，尤其是在肿瘤细胞中，ATX处于高表达状态，导致LPA浓度过高。在肿瘤细胞中，LPA浓度能升高至10μmol/L，远高于100nmol/L 的正常水平。过多的LPA增加血管内皮生长因子(VEGF)的生成，促进血管生成；降低抑癌因子p53的表达，增加肿瘤细胞的存活和转移。ATX-LPA信号通路涉及到很多生理和病理过程，从而与很多严重疾病有着重要联系，主要包括心血管疾病、自身免疫性疾病、癌症、纤维化疾病、炎症、神经系统疾病、疼痛等。LPA在肿瘤生成中具有多重功能，促进肿瘤细胞的生长、血管生成、转移和出现耐药性。所以，降低LPA的浓度水平，有利于肿瘤的治疗与控制。相对应的，抑制AXT的活性，阻断LPA的生成途径，是治疗多种严重疾病的研究热点。

随着对ATX的研究不断深入，促使很多以其为靶点的新型抑制剂的出现，其中，研究最集中的是癌症和纤维化疾病。纤维化疾病主要是特发性肺纤维化(IPF)和肝纤维化。IPF是一种表现为弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，并导致肺间质性纤维化进行性发展的一种致死性疾病，预后较差，平均生存时间为2到5年。IPF可能是与ATX-LPA通路联系最紧密的疾病，因为在肺部组织中，ATX的表达最高集中在支气管上皮细胞和肺泡巨噬细胞，而这些细胞可以并置成纤维细胞灶。

目前，GLPG-1690，作为Autotaxin抑制剂，已经进入临床II期试验阶段，用于特发性肺纤维化的治疗；血清中ATX浓度与肝纤维化和肝硬度值紧密相关，是预测肝硬化最好的指标之一。此外，ATX 在许多肿瘤组织中高度表达，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、肾癌、乳腺癌、甲状腺癌、卵巢癌和霍奇金淋巴瘤。LPA/ATX在肿瘤细胞生长过程中，能促使细胞侵袭和转移。所以，ATX抑制剂，阻断信号传导通路，为临床治疗癌症和纤维化疾病提供了一条新途径。

与传统激酶抑制剂相比，ATX抑制剂抑制ATX活性的同时影响多条与细胞增殖、生长和凋亡等相关的信号通路，对一些耐药型肿瘤产生较好的抑制效果，而且与多个器官的纤维化发生紧密相关，是研究与开发新型纤维化疾病药物的重要靶标。

本发明提供了一类新的芳杂环类化合物，其对ATX具有很好的抑制活性。本发明化合物具有优异的药效、药代性质和/或毒理性质，具备较佳的临床应用前景。

发明摘要

以下仅概括说明本发明的一些方面，但并不局限于此。这些方面和其他部分将在后面有更完整的说明。本说明书中所有参考文献均通过引用其整体并入本文。当本说明书公开内容与引用文献有差异时，以本说明书公开内容为准。

本发明提供了一类新的能有效抑制ATX活性的化合物，可用于制备治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病，譬如，癌症、纤维化疾病(如特发性肺纤维化或肝纤维化)、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、神经系统疾病或疼痛的药物。本发明也提供了制备本发明所述化合物的方法，使用这些化合物治疗哺乳动物，尤其是人类的上述疾病的方法以及包含这些化合物的药物组合物。

一方面，本发明提供了一种新的芳杂环化合物，其如式(I)所示，或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物：

其中，

W为-N(R^1a)-、-O-、-S-、-S(＝O)_1-2-、-C(＝O)-、-(C(R^2a)(R^2b))_1-4-、-N(R^1a)(C(R^2a)(R^2b))_1-4-、-N(R^1a)C(＝O)-、或-O(C(R^2a)(R^2b))_1-4-；

Ar¹和Ar²各自独立地为五个原子组成的杂芳基，其中Ar¹和Ar²独立任选地被1、2或3个R²取代；

Ar³为芳基、或杂芳基，其中所述Ar³独立任选地被1、2、3或4个R³取代；

Cy为环烷基、杂环基、螺双环基、螺杂双环基、稠合双环基、稠合杂双环基、桥环基、桥杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述Cy任选地被1、2、3或4个R⁴取代；

Y为-(L¹-W¹)_m-L²-；

L¹不存在，或L¹为-O-、-C(＝O)-、-N(Rⁱ)-、-N(R^h)C(＝O)-、或-S(＝O)_0-2-；

W¹为C_1-4亚烷基，所述C_1-4亚烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、 -NO₂、-CN和C_1-6烷氧基的基团取代；

L²不存在，或L²为-O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)N(R^a)-、-N(R^b)-、 -C(＝O)N(R^c)-、-N(R^c)C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)N(R^a)-、-N(R^d)C(＝O)N(R^c)-、 -N(R^g)C(＝O)O-、-S(＝O)_0-2-、-S(＝O)_1-2N(R^e)-、-N(R^f)S(＝O)_1-2-、或-N(R^f)S(＝O)_1-2-R¹⁵-N(R^a)-；

Z为H、-CN、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基烷基、螺双环基、螺杂双环基、稠合双环基、稠合杂双环基、桥环基、桥杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、螺双环基、螺杂双环基、稠合双环基、稠合杂双环基、桥环烷基、桥杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁵取代；

R¹为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基，其中所述R¹独立任选地被1、2、3或4 个R⁶取代；

各R²分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、 -OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

R^2a和R^2b各自独立地为H、-CN、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

各R³分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁴分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-C(＝O)OR^8a、-OC(＝O)R^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、 -R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁵分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、烷氨基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、 -OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁶分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹和R^12a分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；

各R^9a、R¹⁰和R^10a分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基取代的C_1-6烷基、或卤代C_1-6烷基；

各R¹¹和R^11a分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、或芳烷基；

各R¹²、R¹³、R^13a和R^13b分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基取代的C_1-6烷基、或卤代C_1-6烷基；

R^1a分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、或芳烷基；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h和Rⁱ分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、氰基取代的烷基、卤代烷基、R¹⁶-C(＝O)-、或环烷基烷基；

各R¹⁴和R¹⁵分别独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、氰基取代的亚烷基、或卤代亚烷基；

R¹⁶是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；和

m为0、1或2。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药，以及药学上可以接受的辅料、稀释剂或载体。

在一些实施方案，本发明所述的药物组合物进一步包含附加治疗剂。

另一方面，本发明提供了一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途。

在一些实施方案，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、神经系统疾病或疼痛。

在一些实施方案，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病为特发性肺纤维化或肝纤维化。

发明详述

定义和一般术语

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B. Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。

除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词“一”、“一个(种)”和“所述”旨在包括“至少一个”或“一个或多个”。因此，本文所使用的这些冠词是指一个或多于一个(即至少一个)宾语的冠词。例如，“一组分”指一个或多个组分，即可能有多于一个的组分被考虑在所述实施方案的实施方式中采用或使用。

本发明所使用的术语“哺乳动物”是指，例如灵长类动物(例如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、猪、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物。在其他实施方案中，所述哺乳动物是人。

本发明所使用的术语“患者”是指人(包括成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案，“患者”是指人。

术语“包含”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。

“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。

“手性”是具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。

“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。

“非对映异构体”是指有两个或多个手性中性并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。

本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-HillDictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；andEliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。

许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多个手性中心的绝对构型。前缀d和 l或(+)和(-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转的符号，其中(-)或l表示化合物是左旋的。前缀为(+)或d的化合物是右旋的。一种具体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或过程中没有立体选择性或立体特异性时，可出现这种情况。

本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如 (R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少50％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。

依据起始物料和方法的选择，本发明化合物可以以可能的异构体中的一个或它们的混合物，例如外消旋体和非对应异构体混合物(这取决于不对称碳原子的数量)的形式存在。光学活性的(R)-或(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。如果化合物含有一个双键，取代基可能为E或 Z构型；如果化合物中含有二取代的环烷基，环烷基的取代基可能有顺式或反式构型。

所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。

可以用已知的方法将任何所得终产物或中间体的外消旋体通过本领域技术人员熟悉的方法拆分成光学对映体，如，通过对获得的其非对映异构的盐进行分离。外消旋的产物也可以通过手性色谱来分离，如，使用手性吸附剂的高效液相色谱(HPLC)。特别地，对映异构体可以通过不对称合成制备，例如，可参考 Jacques,et al.,Enantiomers,Racematesand Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)； Principles of AsymmetricSynthesis(2^nd Ed.Robert E.Gawley,Jeffrey Aubé,Elsevier,Oxford,UK,2012)；Eliel,E.L.Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；Wilen,S.H.Tablesof Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of NotreDame Press,Notre Dame,IN 1972)；Chiral Separation Techniques:A PracticalApproach(Subramanian,G.Ed.,Wiley-VCH Verlag GmbH&Co.KGaA, Weinheim,Germany,2007)。

术语“互变异构体”或“互变异构形式”是指具有不同能量的可通过低能垒(lowenergy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(protontautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototropic tautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valence tautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶 -4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。“药学上可接受的”是指这样一些化合物、原料、组合物和/或剂型，它们在合理医学判断的范围内，适用于与患者组织接触而无过度毒性、刺激性、***反应或与合理的利益/风险比相对称的其他问题和并发症，并有效用于既定用途。

像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像实施例/实施方案里面特殊的例子，子类，和本发明所包含的一类化合物。

一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个取代的基团可以有一个取代基在基团各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。

术语“未取代的”，表示指定基团不带有取代基。

术语“任选地被…….取代”，可以与术语“未取代或被…..所取代”交换使用，即所述结构是未取代的或者被一个或多个本发明所述的取代基取代，本发明所述的取代基包括，但不限于D、F、Cl、Br、I、N₃、 CN、NO₂、OH、SH、NH₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、 -R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等等，其中R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R¹³、R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“各…独立地为”与“…各自独立地为”和“…独立地为”可以互换，均应做广义理解，其既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响，也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。

在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C_1-6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、C₃烷基、C₄烷基、C₅烷基和C₆烷基。

在本发明的各部分，描述了连接取代基。当所述结构清楚地需要连接基团时，针对所述基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果所述结构需要连接基团并且针对所述变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应理解，所述“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。

本发明使用的术语“烷基”或“烷基基团”，表示含有1至20个碳原子，饱和的直链或支链一价烃基基团，其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。除非另外详细说明，烷基基团含有1-20个碳原子。在一实施方案中，烷基基团含有1-12个碳原子；在另一实施方案中，烷基基团含有 1-6个碳原子；在又一实施方案中，烷基基团含有1-4个碳原子；还在一实施方案中，烷基基团含有1-3个碳原子。所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷基基团的实例包含，但并不限于，甲基(Me、-CH₃)，乙基(Et、-CH₂CH₃)，正丙基(n-Pr、-CH₂CH₂CH₃)，异丙基(i-Pr、-CH(CH₃)₂)，正丁基(n-Bu、-CH₂CH₂CH₂CH₃)，异丁基(i-Bu、-CH₂CH(CH₃)₂)，仲丁基(s-Bu、 -CH(CH₃)CH₂CH₃)，叔丁基(t-Bu、-C(CH₃)₃)，正戊基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊基 (-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊基(-CH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁基 (-CH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-1-丁基(-CH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-1-丁基(-CH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，正己基(-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-己基(-CH(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃)，3-己基(-CH(CH₂CH₃)(CH₂CH₂CH₃))， 2-甲基-2-戊基(-C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-戊基(-CH(CH₃)CH(CH₃)CH₂CH₃)，4-甲基-2-戊基 (-CH(CH₃)CH₂CH(CH₃)₂)，3-甲基-3-戊基(-C(CH₃)(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-3-戊基(-CH(CH₂CH₃)CH(CH₃)₂)， 2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH₃)₂CH(CH₃)₂)，3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH₃)C(CH₃)₃)，正庚基，正辛基，等等。

术语“亚烷基”表示从饱和的直链或支链烃基中去掉两个氢原子所得到的饱和的二价烃基基团。除非另外详细说明，亚烷基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，亚烷基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烷基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烷基基团含有1-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烷基基团含有1-2个碳原子。这样的实例包括亚甲基(-CH₂-)，亚乙基(-CH₂CH₂-)，亚异丙基(-CH(CH₃)CH₂-)等等。所述亚烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳 -碳sp²双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。在一实施方案中，烯基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，烯基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，烯基基团包含2-4个碳原子。烯基基团的实例包括，但并不限于，乙烯基(-CH＝CH₂)、烯丙基(-CH₂CH＝CH₂)等等。所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“亚烯基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链二价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp²双键，其包括“顺”和“反”的定位，或者“E”和“Z”的定位。除非另外详细说明，亚烯基基团含有2-12 个碳原子。在一实施方案中，亚烯基基团含有2-6个碳原子；在另一实施方案中，亚烯基基团含有2-4个碳原子；在又一实施方案中，亚烯基基团含有2-3个碳原子；还在一实施方案中，亚烯基基团含有2个碳原子。这样的实例包括亚亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚烯丙基(-CH₂CH＝CH-)等等。所述亚烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链一价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳 -碳sp三键。在一实施方案中，炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，炔基基团包含2-6个碳原子；在又一实施方案中，炔基基团包含2-4个碳原子。炔基基团的实例包括，但并不限于，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH₃)等等。所述炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“亚炔基”表示含有2-12个碳原子的直链或支链二价烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp三键。在一实施方案中，亚炔基基团包含2-8个碳原子；在另一实施方案中，亚炔基基团包含2-6 个碳原子；在又一实施方案中，亚炔基基团包含2-4个碳原子。亚炔基基团的实例包括，但并不限于，亚乙炔基(-C≡C-)、亚炔丙基(-CH₂C≡C-)等等。所述亚炔基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连，其中烷基基团具有如本发明所述的定义。除非另外详细说明，所述烷氧基基团含有1-12个碳原子。在一实施方案中，烷氧基基团含有1-6个碳原子；在另一实施方案中，烷氧基基团含有1-4个碳原子；在又一实施方案中，烷氧基基团含有1-3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。

烷氧基基团的实例包括，但并不限于，甲氧基(MeO、-OCH₃)，乙氧基(EtO、-OCH₂CH₃)，1-丙氧基 (n-PrO、n-丙氧基、-OCH₂CH₂CH₃)，2-丙氧基(i-PrO、i-丙氧基、-OCH(CH₃)₂)，1-丁氧基(n-BuO、n-丁氧基、-OCH₂CH₂CH₂CH₃)，2-甲基-l-丙氧基(i-BuO、i-丁氧基、-OCH₂CH(CH₃)₂)，2-丁氧基(s-BuO、s-丁氧基、-OCH(CH₃)CH₂CH₃)，2-甲基-2-丙氧基(t-BuO、t-丁氧基、-OC(CH₃)₃)，1-戊氧基(n-戊氧基、 -OCH₂CH₂CH₂CH₂CH₃)，2-戊氧基(-OCH(CH₃)CH₂CH₂CH₃)，3-戊氧基(-OCH(CH₂CH₃)₂)，2-甲基-2-丁氧基(-OC(CH₃)₂CH₂CH₃)，3-甲基-2-丁氧基(-OCH(CH₃)CH(CH₃)₂)，3-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH₂CH(CH₃)₂)，2-甲基-l-丁氧基(-OCH₂CH(CH₃)CH₂CH₃)，等等。

术语“卤代烷基”，“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基，烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代，这样的实例包含，但并不限于，三氟甲基、三氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、三氟甲氧基等。

本发明使用的术语“羟烷基”表示烷基基团被一个或多个羟基基团所取代，其中烷基基团具有如本发明所述的定义，这样的实例包括，但并不限于羟乙基，2-羟基丙基，羟甲基等。

术语“杂烷基”表示烷基链中可以***一个或多个杂原子，其中烷基基团和杂原子具有如本发明所述的定义。除非另外详细说明，杂烷基基团含有1-10个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-8个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-6个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-4个碳原子，另外一些实施方案是，杂烷基基团含有1-3个碳原子。这样的实例包括，但并不限于，CH₃OCH₂-，CH₃CH₂OCH₂-，CH₃SCH₂-，(CH₃)₂NCH₂-，(CH₃)₂CH₂OCH₂-，CH₃OCH₂CH₂-， CH₃CH₂OCH₂CH₂-等。

本发明使用的术语“环烷基”，除非另有说明，是指一价饱和或部分不饱和(但非芳香族)的单环或多环烃。在一些实施方案，所述环烷基基团可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的双环基团。在一些实施方案，所述环烷基基团包括3-10个碳原子，即C₃至C₁₀环烷基。在一些实施方案，所述环烷基具有3-15(C_3-15)、3-10(C_3-10)、或3-7(C_3-7)个碳原子。在一些实施方案，所述环烷基基团是单环或双环。在一些实施方案，所述环烷基基团是单环。在一些实施方案，所述环烷基基团是双环。在一些实施方案，所述环烷基基团是三环。在一些实施方案，所述环烷基基团是完全饱和的。在一些实施方案，所述环烷基基团是部分饱和的。在一些实施方案，所述环烷基基团是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、双环[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、十氢萘基、或金刚烷基。当环烷基被取代时，其可在任一环上，即在由环烷基包含的任何芳香环或非芳香环上，可独立地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用，除非另有说明，是指包含至少一个非芳香环的一价单环非芳香环体系和/或多环体系；其中所述非芳香单环原子中的一个或多个(在某些实施方案，1、2、3或4个) 是独立地选自O、S(O)_0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子；和其中所述多环体系的环原子中的一个或多个(在某些实施方案，1、2、3或4个)是独立地选自O、S(O)_0-2和N的杂原子，和所述其余环原子均为碳原子。在一些实施方案，所述杂环包含1或2个杂原子，所述杂原子均为氮原子。在一些实施方案，所述杂环基是多环的并且在非芳香环中包含一个杂原子，或者在芳香环中包含一个杂原子，或者在芳香环中包含两个杂原子，或者包含两个杂原子其中一个在芳香环中，而另一个在非芳香环中。在一些实施方案，所述杂环基基团具有3-20、3-15、3-10、3-8、4-7、或5-6个环原子。在一些实施方案，所述杂环基是单环、双环、三环、或四环体系。在一些实施方案，所述杂环基基团可以是桥接的或非桥接的、螺环的或非螺环的、和/或稠合的或非稠合的双环基团。一个或多个氮原子和硫原子可任选地被氧化，一个或多个氮原子可任选地被季铵化，一个或多个碳原子可任选地被替换。一些环可以是部分或完全饱和的，或者是芳香族的，条件是杂环是非完全芳香性的。所述单环杂环和多环杂环可在任何导致稳定化合物的杂原子或碳原子上与所述主结构连接。所述多环杂环基可通过其任一环，包括任何芳香环或非芳香环，而不管所述环是否含有杂原子，连接至所述主结构上。在一些实施方案，杂环基为“杂环烷基”，其为1) 如本发明所述的含有至少一个环杂原子的饱和或部分不饱和(但非芳香族)一价单环基团，或2)饱和或部分不饱和(但非芳香族)一价双环基团或三环基团，其中至少一个环含有至少一个如本发明所述的杂原子。当杂环基和杂环烷基被取代时，其可在任一环上，即在由杂环基和杂环烷基所包含的任何芳香环或非芳香环上被取代。在一些实施方案，此类杂环基包括，但不限于，环氧乙烷基、氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基， 2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基，苯并二噁烷基，苯并二氧杂环戊烯基，苯并呋喃酮基，苯并吡喃酮基，苯并吡喃基，二氢苯并呋喃基，苯并四氢噻吩基，苯并噻喃基，苯并噁嗪基，β-咔啉基，苯并二氢吡喃基，色酮基，噌啉基，香豆素基，十氢喹啉基，十氢异喹啉基，二氢苯并异噻嗪基，二氢苯并异噁嗪基，二氢呋喃基，二氢异吲哚基，二氢吡喃基，二氢吡唑基，二氢吡嗪基，二氢吡啶基，二氢嘧啶基，二氢吡咯基，二氧戊环基，1,4-二噻喃基，呋喃酮基，咪唑烷基，2,4-二氧-咪唑烷基，咪唑啉基，吲哚啉基，2-氧-吲哚啉基，异苯并四氢呋喃基，异苯并四氢噻吩基，异苯并二氢吡喃基，异香豆素基，异二氢吲哚基(异吲哚啉基)，1-氧-异二氢吲哚基， 1,3-二氧-异二氢吲哚基，异噻唑烷基，异噁唑烷基，3-氧-异噁唑烷基，吗啉基，3,5-二氧-吗啉基，八氢吲哚基，八氢异吲哚基，1-氧-八氢异吲哚基，1,3-二氧-六氢异吲哚基，噁唑烷酮基，噁唑烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，2,6-二氧-哌嗪基，哌啶基，2,6-二氧-哌啶基，4-哌啶酮基，2-氧吡咯烷基，2,5-二氧吡咯烷基，奎宁环基，四氢异喹啉基，3,5-二氧-硫代吗啉基，噻唑烷基，2,4-二氧-噻唑烷基，四氢喹啉基，吩噻嗪基，吩噁嗪基，氧杂蒽基和1,3,5-三硫杂环己烷基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于， 2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在一实施方案中，杂环基为3-8个原子组成的杂环基，是指包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-8个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。3-8个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：氮杂环丁基，氧杂环丁基，硫杂环丁基，吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基，四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基，高哌嗪基，高哌啶基，氧杂环庚烷基，硫杂环庚烷基，氧氮杂基，二氮杂基，硫氮杂基。杂环基中-CH₂-基团被-C(＝O)-替代的实例包括，但不限于，2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、 2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基。杂环基中硫原子被氧化的实例包括，但不限于，环丁砜基、 1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的3-8个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在一实施方案中，杂环基为3-6个原子组成的杂环基，是指包含3-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，3-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。所述的3-6个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

在另一实施方案中，杂环基为5-6个原子组成的杂环基，是指包含5-6个环原子的饱和或部分不饱和的单环，其中至少一个环原子选自氮、硫和氧原子。除非另外说明，5-6个原子组成的杂环基可以是碳基或氮基，且-CH₂-基团可以任选地被-C(＝O)-替代。环的硫原子可以任选地被氧化成S-氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成N-氧化合物。5-6个原子组成的杂环基的实例包括，但不限于：吡咯烷基，2-吡咯啉基，3-吡咯啉基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，四氢呋喃基，二氢呋喃基，四氢噻吩基，二氢噻吩基，1,3-二氧环戊基，二硫环戊基、2-氧代吡咯烷基、氧代-1,3-噻唑烷基、环丁砜基、四氢吡喃基，二氢吡喃基，2H-吡喃基，4H-吡喃基，四氢噻喃基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，二噻烷基，噻噁烷基、2-哌啶酮基、3,5-二氧代哌啶基和嘧啶二酮基、1,1-二氧代硫代吗啉基。所述的5-6 个原子组成的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“环烷基烷基”表示烷基基团可被一个或多个环烷基基团所取代，其中环烷基和烷基具有如本发明所述定义，这样的实例包括，但并不限于，环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环戊基甲基，环戊基乙基、环戊基丙基、环己基乙基等。

术语“杂环基烷基”包括杂环基取代的烷基；术语“杂环基烷氧基”包括杂环基取代的烷氧基，其中氧原子与分子的其余部分相连；术语“杂环基烷氨基”包括杂环基取代的烷氨基，其中氮原子与分子的其余部分相连。其中杂环基、烷基、烷氧基和烷氨基均具有如本发明所述定义，这样的实例包括，但并不限于，氮杂环丁烷-1-基甲基、氮杂环丁烷-1-基乙基、氮杂环丁烷-1-基丙基、吡咯-1-基甲基，吡咯-1-基乙基、吡咯-1-基丙基、吗啉-4-基乙基、吗啉-4-基乙氧基、哌嗪-4-基乙氧基、哌啶-4-基乙基氨基等。

术语“稠合双环”，“稠环”，“稠合双环基”，“稠环基”表示饱和或不饱和的稠环体系体系，涉及非芳香族的双环体系，如式(a1)所示，即环B与环B’共有一个键。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。稠合双环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃， 2,3,3a,4,7,7a-六氢-1H-茚，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，稠合双环[3.3.0]辛烷，稠合双环[3.1.0]己烷，这些都包含在稠合双环之内。并且所述稠合双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、NH₂、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、 -OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、 -N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、 -R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等等，其中R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R¹³、 R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

术语“稠合杂双环基”表示饱和或不饱和的稠环体系或桥环体系，涉及非芳香族的双环体系或桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于六氢-呋喃并 [3,2-b]呋喃，7-氮杂双环[2.3.0]庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，八氢吡咯[3,2-b]吡咯，八氢吡咯[3,4-c] 吡咯，八氢-1H-吡咯[3,2-b]吡啶等。并且所述稠合杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、NH₂、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、 -OS(＝O)_{1- 2}R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、 -N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、 -R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等等，其中R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R¹³、 R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

术语“螺环基”，“螺环”，“螺双环基”，“螺双环”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，环A和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。螺环里面的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族。这样的实例包括，但并不限于2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-2-基，7-氧-2-氮杂螺[4.5]癸烷-2-基，4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，螺[2.4] 庚烷基，螺[4.4]壬烷基，7-羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基等。并且所述螺双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、NH₂、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、 -OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、 -R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等等，其中R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、R^10a、 R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R¹³、R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

术语“亚螺双环基”表示螺双环基体系具有两个连接点与分子其余部分相连，其中螺双环基具有如本发明所述的定义。

术语“螺杂双环基”表示一个环起源于另一个环上特殊的环状碳。例如，如上面所描述的，环A 和环B在两个饱和的环体系中共享一个碳原子，则被称为“螺环”。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于4-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，4-氧杂螺[2.4]庚烷-5-基，5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，7- 羟基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基，2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷，2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，1,6-二氮杂螺[3.4]辛烷，2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，1,7-二氮杂螺[3.5]壬烷，3,9-二氮杂螺[5.5]十一烷等。并且所述螺杂双环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、NH₂、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等等，其中R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、R^10a、 R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R¹³、R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

本发明使用的术语“桥环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及非芳香族的桥环体系，如式(a2) 所示，即环A1与环A2共有一个烷链或一个杂烷链，其中j为1，2，3或4。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。桥接环中的每一个环要么是碳环要么是杂脂环族，这样的实例包括，但并不限于，双环[2.2.1] 庚烷，2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，1,2,3,4,4a,5,8,8a-八氢萘，这些都包含在稠合双环或桥环的体系之内。并且所述桥环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N₃、 CN、NO₂、OH、SH、NH₂、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、 -R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等等，其中X³、 R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R¹³、R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

术语“桥杂环基”表示饱和或不饱和的桥环体系，涉及非芳香族的桥环体系。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和状态，但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族可以作为其上的取代基)。且至少一个环体系包含一个或多个杂原子，其中每一个环体系包含3-7元环，即包含1-6个碳原子和选自N，O，P，S的1-3个杂原子,在此S或P任选地被一个或多个氧原子所取代得到例如 SO，SO₂，PO，PO₂的基团，这样的实例包括，但并不限于2-氮杂双环[2.2.1]庚烷，(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷，2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷，(1R,5S)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷等。并且所述桥杂环基可以是取代或未取代的，其中取代基可以是，但并不限于，D、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、 SH、NH₂、氧代、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等等，其中R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、R^10a、 R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R¹³、R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

如本发明所描述的，环体系中有两个连接点与分子其余部分相连，如式(a3)或(a4)所示，表示既可以是E端也可以是E’端与分子其余部分相连，即两端的连接方式可以互换。

E-N(R^g)C(＝O)O-E′ (a4)

术语“n个原子组成的”，其中n是整数，典型地描述分子中成环原子的数目，在所述分子中成环原子的数目是n。例如，哌啶基是6个原子组成的杂环烷基，而1,2,3,4-四氢萘是10个原子组成的环烷基基团。在本发明中所使用的术语“不饱和的”表示基团中含有一个或多个不饱和度。

术语“杂原子”是指O、S、N、P和Si，包括N、S和P任何氧化态的形式；伯、仲、叔胺和季铵盐的形式；或者杂环中氮原子上的氢被取代的形式，例如，N(像3,4-二氢-2H-吡咯基中的N)，NH(像吡咯烷基中的NH)或NR(像N-取代的吡咯烷基中的NR)。

术语“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。

本发明使用的术语“芳基”，除非另有说明，是指包含至少一个芳环的一价C₆-C₁₄碳环体系，其中所述芳环体系是单环、二环、或三环。所述芳基可通过其任何环即任何芳香环或非芳香环连接至主结构上。在一些实施方案，芳基是苯基、萘基、二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、茚满基、芴基、或四氢萘基。当芳基被取代时，其可在任何环上即在由芳基包含的任何芳香环或非芳香环上被取代。在一些或任一实施方案，芳基是苯基、萘基、四氢萘基、芴基、或茚满基；所述苯基、萘基、四氢萘基、芴基、和茚满基各自任选地被所述芳基基团可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，在一些实施方案，包括被独立地选自D、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、NH₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_{1- 2}R^7a、 -OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等的基团取代，其中R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、R^10a、R¹¹、R^11a、R¹²、 R^12a、R¹³、R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

本发明使用的术语“芳烷基”，除非另有说明，是指被如本发明所定义的一个或两个芳基基团取代的烷基基团，其中所述烷基基团是与分子其余部分连接的点。在一些实施方案，芳烷基是苯甲基、苯乙-1-基、苯乙-2-基、二苯基甲基、2,2-二苯基乙基、3,3-二苯基丙基、或3-苯基丙基；所述苯甲基、苯乙-1-基、苯乙-2-基、二苯基甲基、2,2-二苯基乙基、3,3-二苯基丙基、和3-苯基丙基各自任选地在环上被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

本发明使用的术语“杂芳基”，除非另有说明，是指一价单环或多环芳香基团，其中所述至少一个(在某些实施方案，1、2、3或4个)环原子是独立地选自所述环中的O、S(O)_0-2和N的杂原子。所述杂芳基基团是通过环体系中的任何原子，其化合价规则允许情况下，连接至分子其余部分。在一些实施方案，杂芳基基团的每个环可含有1或2个O原子、1或2个S原子、和/或1至4个N原子、或其组合，条件是每个环中杂原子的总数为4或更少，以及每个环含有至少1个碳原子。在一些实施方案，所述杂芳基具有 5-20、5-15、或5-10个环原子。当杂芳基被取代时，其可在任一环上进行取代。在某些实施方案，单环杂芳基基团包括但不限于，呋喃基，咪唑基，异噻唑基，异噁唑基，噁二唑基，噁唑基，吡嗪基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，四唑基，三嗪基和***基。在某些实施方案，双环杂芳基基团包括，但不限于，苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并吡喃基，苯并噻二唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并***基，苯并噁唑基，呋喃并吡啶基，咪唑并吡啶基，咪唑并噻唑基，吲嗪基，吲哚基，吲唑基，异苯并呋喃基，异苯并噻吩基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，萘啶基，噁唑并吡啶基，酞嗪基，蝶啶基，嘌呤基，吡啶并吡啶基，吡咯并吡啶基，喹啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噻二唑并嘧啶基和噻吩并吡啶基。在某些实施方案，三环杂芳基基团包括，但不限于，吖啶基，苯并吲哚基，咔唑基，二苯并呋喃基，咟啶基，菲咯啉基，菲啶基和吩嗪基。在一些或任一实施方案，杂芳基是吲哚基，呋喃基，吡啶基，嘧啶基，咪唑基或吡唑基；其各自任选地被1、2、3或4个本说明书通篇中所定义的基团取代，在一些实施方案，包括被独立地选自D、F、Cl、Br、I、N₃、CN、NO₂、OH、SH、 NH₂、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷基氨基、羟烷基、氰基取代的烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、-S(＝O)_{0- 2}R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b等的基团取代，其中R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹、R^9a、R¹⁰、 R^10a、R¹¹、R^11a、R¹²、R^12a、R¹³、R^13a、R^13b和R¹⁴具有本发明所述定义。

本发明使用的术语“杂芳基烷基”，除非另有说明，是指被如本发明所定义的一个或两个杂芳基基团取代的烷基基团，其中所述烷基基团是与分子其余部分连接的点。所述杂芳基烷基的实例包括，但并不限于咪唑-2-甲基、噻唑-2-甲基、呋喃-2-乙基、吲哚-3-甲基等；其各自任选地在任一环上被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。

术语“烷基氨基”包括“N-烷基氨基”和“N,N-二烷基氨基”，其中氨基基团分别独立地被一个或两个烷基基团所取代。其中一些实施例是，烷基氨基是一个或两个C_1-6烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团。另外一些实施例是，烷基氨基是C_1-3的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基，这样的实例包括，但并不限于，N-甲氨基，N-乙氨基，N,N-二甲氨基，N,N-二乙氨基等等。

术语“氨基烷基”包括被一个或多个氨基所取代的C_1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C_1-6“较低级的氨基烷基”，另一些实施例是，氨基烷基是被一个或多个氨基基团所取代的C_1-4“较低级的氨基烷基”，这样的实例包括，但并不限于，氨甲基，氨乙基，氨丙基，氨丁基和氨己基。

术语“氰基取代烷基”包括被一个或多个氰基所取代的C_1-10直链或支链烷基基团。其中一些实施例是，氰基取代的烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C_1-6“较低级的氰基烷基”，另一些实施例是，氰基取代的烷基是被一个或多个氰基基团所取代的C_1-4“较低级的氰基烷基”，这样的实例包括，但并不限于， CNCH₂-、CNCH₂CH₂-、CNCH₂CH₂CH₂-、CNCH₂CHCNCH₂-等。

像本发明所描述的，取代基画一个键连接到中心的环上形成的环体系(如下所示)代表取代基可在任一环上任何可取代的位置取代。例如，式b代表A环或B环上任何可能被取代的位置均可被取代，如式 c、d、e、f、g、h、i、j、k、l、m、n、o、p、q等所示。

本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C₁-C₂₄)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel DeliverySystems,Vol.14of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,BioreversibleCarriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and PergamonPress,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs:Design and Clinical Applications,NatureReview Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs ofPhosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。

“代谢物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。

本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的，如文献：S.M.Berge et al.,describepharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括，但并不限于，与氨基基团反应形成的无机酸盐如盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，硫酸盐，高氯酸盐，和有机酸盐如乙酸盐，草酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，琥珀酸盐，丙二酸盐，或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天冬氨酸盐，苯磺酸盐，苯甲酸盐，重硫酸盐，硼酸盐，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，环戊基丙酸盐，二葡萄糖酸盐，十二烷基硫酸盐，乙磺酸盐，甲酸盐，反丁烯二酸盐，葡庚糖酸盐，甘油磷酸盐，葡萄糖酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢碘酸盐，2-羟基-乙磺酸盐，乳糖醛酸盐，乳酸盐，月桂酸盐，月桂基硫酸盐，苹果酸盐，丙二酸盐，甲磺酸盐，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，扑酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，硬脂酸盐，硫氰酸盐，对甲苯磺酸盐，十一酸盐，戊酸盐，等等。通过与适当的碱反应得到的盐包括碱金属，碱土金属，铵和N⁺(C₁-C₄烷基)₄的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠，锂，钾，钙，镁，等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵，季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子，如卤化物，氢氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C_1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。

本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括，但并不限于，水，异丙醇，乙醇，甲醇，二甲亚砜，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。

当所述溶剂为水时，可以使用术语“水合物”。在一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与一个水分子相结合，比如一水合物；在另外一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与多于一个的水分子相结合，比如二水合物，还有一些实施例中，一个本发明化合物分子可以与少于一个的水分子相结合，比如半水合物。应注意，本发明所述的水合物保留有非水合形式的所述化合物的生物有效性。

如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。

发明内容

本发明提供的芳杂环化合物，能有效抑制ATX活性，可用于制备治疗具有ATX表达增加的病理学特征的疾病，譬如，癌症、纤维化疾病(如特发性肺纤维化或肝纤维化)、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、神经系统疾病或疼痛的药物。

一方面，本发明提供了式(I)所示化合物，或式(I)所示化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物：

其中，

W为-N(R^1a)-、-O-、-S-、-S(＝O)_1-2-、-C(＝O)-、-(C(R^2a)(R^2b))_1-4-、-N(R^1a)(C(R^2a)(R^2b))_1-4-、-N(R^1a)C(＝O)-、或-O(C(R^2a)(R^2b))_1-4-；

Ar¹和Ar²各自独立地为五个原子组成的杂芳基，其中Ar¹和Ar²独立任选地被1、2或3个R²取代；

Ar³为芳基、或杂芳基，其中所述Ar³独立任选地被1、2、3或4个R³取代；

Cy为环烷基、杂环基、螺双环基、螺杂双环基、稠合双环基、稠合杂双环基、桥环基、桥杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述Cy任选地被1、2、3或4个R⁴取代；

Y为-(L¹-W¹)_m-L²-；

L¹不存在，或L¹为-O-、-C(＝O)-、-N(Rⁱ)-、-N(R^h)C(＝O)-、或-S(＝O)_0-2-；

W¹为C_1-4亚烷基，所述C_1-4亚烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自H、F、Cl、Br、I、-OH、-NH₂、 -NO₂、-CN和C_1-6烷氧基的基团取代；

L²不存在，或L²为-O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)N(R^a)-、-N(R^b)-、 -C(＝O)N(R^c)-、-N(R^c)C(＝O)-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)N(R^a)-、-N(R^d)C(＝O)N(R^c)-、 -N(R^g)C(＝O)O-、-S(＝O)_0-2-、-S(＝O)_1-2N(R^e)-、-N(R^f)S(＝O)_1-2-、或-N(R^f)S(＝O)_1-2-R¹⁵-N(R^a)-；

Z为H、-CN、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基烷基、螺双环基、螺杂双环基、稠合双环基、稠合杂双环基、桥环基、桥杂环基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、卤代烷基、环烷基、杂环基、螺双环基、螺杂双环基、稠合双环基、稠合杂双环基、桥环烷基、桥杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个R⁵取代；

R¹为烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、或杂环基，其中所述R¹独立任选地被1、2、3或4个 R⁶取代；

各R²分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳烷氧基烷基、芳氧基烷基、卤代烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、 -OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

R^2a和R^2b各自独立地为H、-CN、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳基烷基；

各R³分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_{1- 2}R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁴分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-C(＝O)OR^8a、 -OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁵分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、烷氨基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基、芳烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、 -OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁶分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹和R^12a分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；

各R^9a、R¹⁰和R^10a分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基取代的C_1-6烷基、或卤代C_1-6烷基；

各R¹¹和R^11a分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、或芳烷基；

各R¹²、R¹³、R^13a和R^13b分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基取代的C_1-6烷基、或卤代 C_1-6烷基；

R^1a分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、氰基取代的烷基、羟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、或芳烷基；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h和Rⁱ分别独立地为H、烷基、烯基、炔基、氰基取代的烷基、卤代烷基、R¹⁶-C(＝O)-、或环烷基烷基；

各R¹⁴和R¹⁵分别独立地为亚烷基、亚烯基、亚炔基、氰基取代的烷基、或卤代亚烷基；

R¹⁶是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；和

m为0、1或2。

在一些实施方案，其中，Ar³为C_6-10芳基或C_1-9杂芳基，其中所述Ar³独立任选地被1、2、3或4个 R³取代。

在另一些实施方案，其中，Ar³为：

其中，X¹为-O-、-S-、-N(R³)-、-N＝C(R³)-、-C(R³)＝N-、或-C(R³)＝C(R³)-；和

Y¹、Y^1a和Y²各自独立地为-N-、-CH-、或-C(R³)-。

在另一些实施方案，其中，Ar³为

其中，所述Ar³独立任选地被0，1或2个R³取代。

在一些实施方案，其中，本发明化合物具有式(Ia)所示结构：

其中，

X¹为-O-、-S-、-N(R³)-、-N＝C(R³)-、-C(R³)＝N-、或-C(R³)＝C(R³)-；

Y¹和Y²各自独立地为-N-、或-C(R³)-；

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物。

在一些实施方案，其中：由Ar¹和Ar²组成的环为

其中，

X²为-O-、-S-、-C(R²)(R^2c)-、或-N(R^2d)-；

Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷和Y⁸各自独立地为-N-、或-C(R²)-；

R^2c为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、芳烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳氧基C_1-4烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、 -N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

R^2d为H、C_1-4烷基、、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基取代的C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、芳烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳氧基C_1-4烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、或-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；和

各R¹⁴分别独立地为C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基、氰基取代的C_1-4亚烷基、或卤代C_1-4亚烷基。

在另一些实施方案，其中，由Ar¹和Ar²组成的环为

其中，

X²为-O-、-S-、-C(R²)(R^2c)-、或-N(R^2d)-；

Y³为-N-、或-C(R²)-；

Y⁶为-N-、或-C(R²)-；

R^2c为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、芳烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳氧基C_1-4烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、 -N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、 -R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

R^2d为H、C_1-4烷基、、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基取代的C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、 -C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、 -R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；和

各R¹⁴分别独立地为C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基、氰基取代的C_1-4亚烷基、或卤代C_1-4亚烷基。

在另一些实施方案，其中，由Ar¹和Ar²组成的环为

其中，n为0、1或2。

在一些实施方案，其中，R¹为C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_3-8环烷基、或C_2-9杂环基，其中所述R¹独立任选地被1、2、3或4个R⁶取代。

在一些实施方案，其中，R¹为C_6-10芳基、C_1-9杂芳基、C_3-6环烷基、或C_2-7杂环基，其中所述R¹独立任选地被1、2、3或4个R⁶取代。

在另一些实施方案，其中，R¹为苯基、或吡啶基，其中所述苯基独立任选地被1、2、3或4个R⁶取代。

在一些实施方案，其中本发明化合物具有式(Ib)所示结构：

其中，

X¹为-O-、-S-、-N(R³)-、-N＝C(R³)-、-C(R³)＝N-、或-C(R³)＝C(R³)-；

X²为-O-、-S-、-C(R²)(R^2c)-、或-N(R^2d)-；

Y¹和Y²各自独立地为-N-、或-C(R³)-；

Y³、Y⁴、Y⁵和Y⁶各自独立地为-N-、或-C(R²)-；

t为0、1、2、3或4；

R^2c为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、芳烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳氧基C_1-4烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、 -N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、 -R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

R^2d为H、C_1-4烷基、、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、 -C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、 -R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；和

各R¹⁴分别独立地为C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基、氰基取代的C_1-4亚烷基、或卤代C_1-4亚烷基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物。

在一些实施方案，其中，W为-N(R^1a)-、或-C(R^2a)(R^2b)-；R^1a为H、C_1-4烷基、或卤代C_1-4烷基；R^2a和R^2b各自独立地为H、-CN、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基、C_1-9杂芳基、或C_1-9杂芳基C_1-4烷基。

在一些实施方案，其中，W为-N(R^1a)-；R^1a为H、甲基、乙基、丙基、-CF₃、或-CH₂CF₃。

在一些实施方案，其中，

X¹为-O-、-S-、-N(R³)-、-N＝C(R³)-、-C(R³)＝N-、或-C(R³)＝C(R³)-；

Y¹和Y²各自独立地为-N-、或-C(R³)-；

各R³分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的 C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、 -R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b；

各R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹和R^12a分别独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、或杂环基烷基；

各R^9a、R¹⁰和R^10a分别独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基取代的C_1-4烷基、或卤代C_1-4烷基；

各R¹¹和R^11a分别独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、或 C_6-10芳基C_1-6烷基；

各R¹²、R¹³、R^13a和R^13b分别独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基取代的C_1-4烷基、或卤代 C_1-4烷基；和

各R¹⁴分别独立地为C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基、氰基取代的C_1-4亚烷基、或卤代C_1-4亚烷基。

在一些实施方案，其中本发明化合物具有式(Ic)所示结构：

其中，

R^1a为H、C_1-4烷基、或卤代C_1-4烷基；

t为0、1、2、3或4；

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物。

在一些实施方案，其中Cy为C_3-8环烷基、C_2-7杂环基、C_5-12螺双环基、C_5-12螺杂双环基、C_5-12稠合双环基、C_5-12稠合杂双环基、C_5-12桥环基、C_5-12桥杂环基、C_6-10芳基、或C_1-9杂芳基，其中所述Cy任选地被1、2、3或4个R⁴取代。

在一些实施方案，其中Cy为

其中，

X³、X⁴和X⁵各自独立地为-O-、-S-、-NH-、-(CH₂)_m1-NH-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-O-(CH₂)_m2-、-(CH₂)_m1-S-(CH₂)_m2-、或-(CH₂)_m3-；

各m1分别独立地为1、2、3或4；

各m2分别独立地为0、1、2、3或4；

各m3分别独立地为1、2、3或4；和

n1为0、1、2、3或4。

在一些实施方案，其中Cy为

其中，所述Cy任选地被1、2、3或4个R⁴取代。

在一些实施方案，其中，

Y为-(L¹-W¹)_m-L²-；

L¹不存在，或L¹为-O-、-C(＝O)-、-N(Rⁱ)-、-N(R^h)C(＝O)-、或-S(＝O)_0-2-；

W¹为C_1-6亚烷基，所述C_1-6亚烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-NH₂、-NO₂、 -CN和C_1-4烷氧基的基团取代；

L²不存在，或L²为-O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)N(R^a)-、-N(R^b)-、 -C(＝O)N(R^c)-、-N(R^c)C(＝O)-、-N(R^d)C(＝O)N(R^c)-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)N(R^a)-、 -N(R^g)C(＝O)O-、-S(＝O)_0-2-、-S(＝O)_1-2N(R^e)-、-N(R^f)S(＝O)_1-2-、或-N(R^f)S(＝O)_1-2-R¹⁵-N(R^a)-；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h和Rⁱ分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基取代的 C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、卤代C_1-6烷基、R¹⁶-C(＝O)-、或C_3-6环烷基C_1-4烷基；

R¹⁵为C_1-6亚烷基；

R¹⁶是H、C_1-6烷基或卤代C_1-6烷基；和

m为0、1或2。

在一些实施方案，其中，

Y为-(L¹-W¹)_m-L²-；

L¹不存在，或L¹为-O-、-C(＝O)-、-N(Rⁱ)-、-N(R^h)C(＝O)-、或-S(＝O)_0-2-；

W¹为C_1-4亚烷基，所述C_1-4亚烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-NH₂、-NO₂、 -CN和C_1-4烷氧基的基团取代；

L²不存在，或L²为-O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)N(R^a)-、-N(R^b)-、 -C(＝O)N(R^c)-、-N(R^c)C(＝O)-、-N(R^d)C(＝O)N(R^c)-、C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)N(R^a)-、 -N(R^g)C(＝O)O-、-S(＝O)_0-2-、-S(＝O)_1-2N(R^e)-、-N(R^f)S(＝O)_1-2-、或-N(R^f)S(＝O)_1-2-R¹⁵-N(R^a)-；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h和Rⁱ分别独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基取代的 C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、卤代C_1-4烷基、R¹⁶-C(＝O)-、或C_3-6环烷基C_1-4烷基；

R¹⁵为C_1-6亚烷基；

R¹⁶是H、C_1-4烷基或卤代C_1-4烷基；和

m为0、1或2。

在一些实施方案，其中，

Y为-(L¹-W¹)_m-L²-；

L¹不存在，或L¹为-O-、-C(＝O)-、-N(Rⁱ)-、-N(R^h)C(＝O)-、或-S(＝O)_0-2-；

W¹为C_1-4亚烷基，所述C_1-4亚烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-NH₂、-NO₂、 -CN和C_1-4烷氧基的基团取代；

L²不存在，或L²为-O-、-C(＝O)-、-OC(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)N(R^a)-、-N(R^b)-、 -C(＝O)N(R^c)-、-N(R^c)C(＝O)-、-N(R^d)C(＝O)N(R^c)-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)O-、-C(＝O)N(R^c)-R¹⁵-C(＝O)N(R^a)-、 -N(R^g)C(＝O)O-、-S(＝O)_0-2-、-S(＝O)_1-2N(R^e)-、-N(R^f)S(＝O)_1-2-、或-N(R^f)S(＝O)_1-2-R¹⁵-N(R^a)-；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e、R^f、R^g、R^h和Rⁱ分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、CNCH₂-、CNCH₂CH₂-、 HOCH₂CH₂-、-CF₃、-CH₂CF₃、卤代C_1-4烷基、环丙基甲基、R¹⁶-C(＝O)-、或环丙基乙基；

R¹⁵为亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基；

R¹⁶是H、甲基、乙基、丙基、丁基、-CF₃、或CH₂CF₃和

m为0、1或2。

在一些实施方案，其中，Z为H、-CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、C_3-8环烷基、 C_2-7杂环基、C_2-7杂环基C_1-4烷基、C_3-8环烷基C_1-4烷基、C_5-12螺双环基、C_5-12螺杂双环基、C_5-12稠合双环基、C_5-12稠合杂双环基、C_5-12桥环基、C_5-12桥杂环基、C_6-10芳基、或C_1-9杂芳基，其中所述C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_2-7杂环基、C_5-12螺双环基、C_5-12螺杂双环基、C_5-12稠合双环基、C_5-12稠合杂双环基、C_5-12桥环基、C_5-12桥杂环基、C_6-10芳基和C_1-9杂芳基任选地被一个或多个R⁵取代。

在另一些实施方案，其中，Z为H、-CN、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、-C_1-4烷基-NR¹¹R^11a、或C_3-6环烷基，或Z为：

其中，X⁶为N、或CH₂；

X⁷为-O-、-S-、-NH-、-(CH₂)_m4-NH-(CH₂)_m5-、-(CH₂)_m4-O-(CH₂)_m5-、-(CH₂)_m4-S-(CH₂)_m5-、或-(CH₂)_m6-；

各m4分别独立地为1、2、3或4；

各m5分别独立地为0、1、2、3或4；

各m6分别独立地为1、2、3或4；和

n2为0、1、2、3或4。

在另一些实施方案，其中，Z为H、-CN、甲基、乙基、丙基、叔丁基、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CN、 -CH₂CH₂OH，或Z为

在一些实施方案，其中，

各R²分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代 C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳基C_1-6烷氧基C_1-6烷基、C_6-10芳氧基C_1-6烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、 -R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R²分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代 C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳基C_1-4烷氧基C_1-4烷基、C_6-10芳氧基C_1-4烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、 -R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R²分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、苯氧基甲基、苯氧基乙基、 -CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂OH、-CH₂OH、-CF₃、-CH₂CF₃、或-CH₂CH₂C(＝O)NH₂。

在一些实施方案，其中，

各R³分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代 C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R³分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代 C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R³分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂C(＝O)NH₂、甲氧基、乙氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、 -OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在一些实施方案，其中，

各R⁴分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、 C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、 -C(＝O)OR^8a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R⁴分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基、 C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、 -C(＝O)OR^8a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、 -N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、 -R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、-R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或 -R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R⁴分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂OH、-CH₂OH、-CH₂CH₂C(＝O)NH₂、甲氧基、乙氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-C(＝O)OR^8a、-OC(＝O)R^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-C(＝O)NR^9aR⁹、 -OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、 -R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在一些实施方案，其中，

各R⁵分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、 C_2-6炔基、C_1-6烷氨基、卤代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、 -R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R⁵分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基、 C_2-4炔基、C_1-4烷氨基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、 -R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R⁵分别独立地为H、氧代(C＝O)、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、三氟乙基、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂OH、-CH₂CH₂C(＝O)NH₂、甲氧基、乙氧基、苯基、苯甲基、苯乙基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、-C(＝O)OR^8a、-N(R^9a)C(＝O)R⁹、 -OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、 -R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_1-2R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在一些实施方案，其中，

各R⁶分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代 C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、 -R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R⁶分别独立地为H、-CN、-NO₂、-OH、-NH₂、F、Cl、Br、I、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代 C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、C_1-4烷氧基、-S(＝O)_0-2R⁷、-C(＝O)R⁸、-OS(＝O)_1-2R^7a、-OC(＝O)R^8a、 -N(R^9a)C(＝O)R⁹、-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-NR¹¹R^11a、-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b、-R¹⁴-S(＝O)_0-2R⁷、-R¹⁴-C(＝O)R⁸、-R¹⁴-OS(＝O)_1-2R^7a、-R¹⁴-OC(＝O)R^8a、-R¹⁴-N(R^9a)C(＝O)R⁹、-R¹⁴-OC(＝O)NR¹⁰R^10a、-R¹⁴-NR¹¹R^11a、 -R¹⁴-N(R¹²)S(＝O)_{1- 2}R^12a、或-R¹⁴-N(R¹³)C(＝O)NR^13aR^13b。

在另一些实施方案，其中，

各R⁶分别独立地为H、-CN、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-OCH₂CF₃、 -CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂OH、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂、或 -NHC(＝O)CH₃。

在一些实施方案，其中，

各R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹和R^12a分别独立地为H、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-6烷基、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-6烷基、C_2-9杂环基、或C_2-9杂环基C_1-6烷基；

各R^9a、R¹⁰和R^10a分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基取代的C_1-6烷基、或卤代C_1-6烷基；

各R¹¹和R^10a分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、卤代C_1-6烷基、氰基取代的C_1-6烷基、或 C_6-10芳基C_1-6烷基；

各R¹²、R¹³、R^13a和R^13b分别独立地为H、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、氰基取代的C_1-6烷基、或卤代 C_1-6烷基；和

各R¹⁴分别独立地为C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、氰基取代的C_1-6亚烷基、或卤代C_1-6亚烷基。

在另一些实施方案，其中，

各R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹和R^12a分别独立地为H、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、C_6-10芳基、C_6-10芳基C_1-4烷基、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-4烷基、C_2-7杂环基、或C_2-7杂环基C_1-4烷基；

各R^9a、R¹⁰和R^10a分别独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基取代的C_1-4烷基、或卤代C_1-4烷基；

各R¹¹和R^10a分别独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、卤代C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、或 C_6-10芳基C_1-4烷基；

各R¹²、R¹³、R^13a和R^13b分别独立地为H、C_1-4烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基取代的C_1-4烷基、或卤代 C_1-4烷基；和

各R¹⁴分别独立地为C_1-4亚烷基、C_2-4亚烯基、C_2-4亚炔基、氰基取代的C_1-4亚烷基、或卤代C_1-4亚烷基。

在另一些实施方案，其中，

各R⁷、R^7a、R⁸、R^8a、R⁹和R^12a分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、叔丁基、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CN、 -CH₂CH₂OH、乙烯基、丙烯基、乙炔基、苯基、苯甲基、苯乙基、C_1-9杂芳基、C_1-9杂芳基C_1-4烷基、C_3-8环烷基、C_3-8环烷基C_1-4烷基、C_2-7杂环基、或C_2-7杂环基C_1-4烷基；

各R^9a、R¹⁰和R^10a分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、叔丁基、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CN、乙烯基、丙烯基、或乙炔基；

各R¹¹和R^10a分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、叔丁基、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CN、乙烯基、丙烯基、乙炔基、苯甲基、或苯乙基；

各R¹²、R¹³、R^13a和R^13b分别独立地为H、甲基、乙基、丙基、叔丁基、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CN、乙烯基、丙烯基、或乙炔基；和

各R¹⁴分别独立地为亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚乙烯基、亚丙烯基、亚乙炔基、-CH₂CH(CN)-、或-CH₂CH(F)-。

在一些实施方案，其中所述化合物具有式(Id)-(Ig)任一所示结构：

其中，

R^1a为H、甲基、乙基、丙基、-CF₃、或-CH₂CF₃；

R²和R³各自独立地为H、-CN、F、Cl、Br、甲基、乙基、丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、苄氧基甲基、苄氧基乙基、-CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂OH、或 -CH₂CH₂C(＝O)NH₂；

R⁴为H、氧代(＝O)、-CN、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-OCH₂CF₃、 -CF₃、-CH₂CF₃、-CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂OH、-CH₂OH、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂、 -C(＝O)NHCH₃、-C(＝O)NHCH₂CH₃、或-NHC(＝O)CH₃；

R⁶为H、-CN、F、Cl、Br、I、甲基、乙基、丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、-OCH₂CF₃、-CF₃、-CH₂CF₃、 -CH₂CH₂CN、-CH₂CH₂OH、-C(＝O)CH₃、-C(＝O)CF₃、-C(＝O)OCH₃、-C(＝O)NH₂、或-NHC(＝O)CH₃；

X³为N或CH；

L¹不存在，或L¹为-O-、-C(＝O)-、-N(Rⁱ)-、-N(R^h)C(＝O)-、或-S(＝O)_0-2-；

W¹为C_1-4亚烷基，所述C_1-4亚烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自H、F、Cl、Br、-OH、-NH₂、-NO₂、 -CN和C_1-4烷氧基的基团取代；

R^h和Rⁱ各自独立地为H、甲基、乙基、丙基、叔丁基、C_2-4烯基、C_2-4炔基、氰基取代的C_1-4烷基、C_1-4羟烷基、卤代C_1-4烷基、环丙基甲基、HC(＝O)-、CH₃C(＝O)-、或环丙基乙基；

m1为1、2、3或4；

n1为0、1、2、3或4；和

Z具有本发明所述定义；

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物。

在一些实施方案，本发明化合物为具有以下结构之一的化合物：

或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药、或混合物。

另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本发明所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、氮氧化物、代谢物、前药，以及药学上可以接受的辅料、稀释剂或载体。

在一些实施方案，本发明所述的药物组合物进一步包含附加治疗剂。

在一些实施方案，本发明所述组合物中，其中所述附加治疗剂是与纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病治疗剂。

在一些实施方案，本发明所述的药物组合物，其中所述附加治疗剂包括但不限于，免疫调节剂、镇痛剂、非甾体抗炎药、类固醇、合成DMARDS、治疗增殖性疾病的药物、糖皮质激素、细胞生长抑制剂、烷化剂、抗代谢剂、细胞毒抗生素、抗体类等。

另一方面，本发明提供了一种使用本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物在制备用于预防或治疗哺乳动物具有ATX表达增加的病理学特征的疾病的药物中的用途。

在一些实施方案，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病包括：癌症、纤维化疾病、代谢疾病、骨髓增生异常综合征、心血管疾病、自身免疫性疾病、炎症、神经系统疾病或疼痛。

在一些实施方案，其中所述具有ATX表达增加的病理学特征的疾病为特发性肺纤维化或肝纤维化。在一些实施方案，本发明化合物或其药物组合物可与另外的治疗剂组合施用。

在一些实施方案，本发明所述用途包括对哺乳动物施用足以实现所述治疗或预防的量的本发明所述化合物或药物组合物。

药物组合物、制剂和用途

当用作药物时，本发明化合物通常以药物组合物形式施用。所述组合物可以以制药技术中熟知的方式制备并且包含至少一个根据式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、或Ig的本发明所述化合物。通常，本发明化合物以药物有效量施用。实际施用的本发明化合物的量通常将由医师根据相关情形决定，所述情形包括待治疗病症、所选的施用途径、所施用的本发明的实际化合物、个别患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等。

本发明的药物组合物可以通过多种途径施用，包括口服、直肠、经皮、皮下、关节内、静脉内、肌内和鼻内。取决于预期的递送途径，本发明化合物优选配制为可注射或口服组合物或作为药膏、作为洗剂或作为贴剂(均用于经皮施用)。

在某些实施方案，本发明提供的组合物是药物组合物或单一单位剂型。本发明提供的药物组合物和单一单位剂型包含预防或治疗有效量的一种或多种预防剂或治疗剂(例如，本发明提供的化合物或其他预防剂或治疗剂)以及典型的一种或多种药学上可接受的载体或辅料。在具体实施方案和本发明中，术语“药学上可接受的”是指由联邦或州政府的监管机构批准，或者在美国药典或其他公认的药典中列出的用于动物、特别是用于人类的药物。术语“载体”包括与治疗剂一同施用的稀释剂、佐剂(例如，弗氏佐剂(完全和不完全))、辅料或媒介物。此类药物载体可以是无菌液体，如水和油类，包括石油、动物油、植物油或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当静脉内施用药物组合物时，水可用作载体。盐水溶液和葡萄糖水溶液以及甘油溶液也可用作液体载体，特别是用于注射溶液。合适的药物载体的实例记载在Remington:The Science and Practice ofPharmacy；医药出版社(Pharmaceutical Press)；22版(2012 年9月15日)中。

典型的药物组合物和剂型包含一种或多种辅料。合适的辅料对药学领域的技术人员而言是熟知的，在某些实施方案，合适的辅料包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、滑石粉、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。特定的辅料是否适合掺入药物组合物或剂型，取决于本领域众所周知的各种因素，包括但不限于将所述剂型施用于受试者的方式以及所述剂型中的特定活性成分。若需要，所述组合物或单一单位剂型还可含有少量润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。

口服施用的组合物可采取散装液体溶液或悬浮液或散装散剂的形式。然而，更通常地，组合物以单位剂型存在以便于精确给药。术语"单位剂型"是指适用作人个体和其它哺乳动物的单位剂量的物理上不连续单位，每个单位含有经计算以产生所需治疗作用的预定量的活性物质，与适合的药物辅料、介质或载体等。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测定的安瓿或注射器或在固体组合物的状况下的丸剂、片剂、胶囊剂等。在所述组合物中，式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If或Ig的本发明化合物通常是次要组分(约0.1至约 50重量％，或优选约1至约40重量％)，其余的是有助于形成所需给药形式的多种介质或载体和处理助剂。

另一方面，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于医学。在具体实施方案中，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/ 或异常血管生成相关疾病。

在一些实施方案，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备用于预防和/或治疗纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的药物。

在一些实施方案，本发明提供了包含本发明化合物和其它治疗剂的药物组合物。在具体实施方案中，其它治疗剂是与纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病治疗剂。

在治疗方面的另外的方法中，本发明提供了预防和/或治疗患有纤维变性疾病、增殖性疾病、炎性疾病、自身免疫疾病、呼吸疾病、心血管疾病、神经变性疾病、皮肤病学障碍和/或异常血管生成相关疾病的哺乳动物的方法，所述方法包括施用有效量的本发明所述的化合物或药物组合物中的一个或多个以用于治疗或预防所述病症。

在另一些实施方案，本发明提供了本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物，其用于制备预防和/或治疗纤维变性疾病的药物中的用途。在特定实施方案中，纤维变性疾病选自特发性肺纤维变性(IPF)、囊性纤维变性、不同病因学的其它弥漫性实质性肺疾病(包括医原性药物诱导的纤维变性、职业和/或环境诱导的纤维变性)、肉芽肿疾病(结节病、过敏性肺炎)、胶原血管病、肺泡蛋白沉积、朗格汉斯细胞肉芽肿、***平滑肌增多症、遗传疾病(赫曼斯基一普德拉克综合征、结节性硬化症、神经纤维瘤、代谢蓄积障碍、家族性的问质性肺病)、辐射诱导的纤维变性、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、博来霉素诱导的肺纤维变性、慢性哮喘、硅肺病、石棉诱导的肺纤维变性、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肾纤维变性、肾小管问质纤维变性、肾小球肾炎、局部区段性肾小球硬化、IgA肾病变、高血压、奥尔波特病(Alport)、肠纤维变性、肝纤维变性、硬化、醇诱导的肝纤维变性、毒素/药物诱导的肝纤维变性、血色素沉着症、非醇脂肪性肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染诱导的肝纤维变性、病毒诱导的肝纤维变性和自身免疫肝炎、角膜癫痕、肥厚性癫痕、迪皮特朗病、癫痕疙瘩、皮肤纤维变性、皮肤硬皮病、全身性硬化症、脊髓损伤/纤维变性、骨髓纤维变性、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳肉芽肿、佩罗尼病或慢性淋巴细胞性。更特别的是，纤维变性疾病是特发性肺纤维变性(IPF)。

本发明方法的特别方案包括向患有纤维变性疾病的个体施用有效量的式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、或 Ig的本发明化合物持续一段时期，所述时间段足以降低个体中纤维变性水平，并且优选终止造成所述纤维变性的过程。所述方法的具体实施方案包括给患有发展特发性肺纤维变性的个体患者施用有效量的式I、Ia、 Ib、Ic、Id、Ie、If、或Ig的本发明化合物持续一段时间，所述时间段足以减少或预防所述患者的特发性肺纤维变性，并且优选终止造成所述特发性肺纤维变性的过程。

注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/h到至少10mg/kg/h，所有均持续约1至约120小时，尤其是持续24至 96小时。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载推注剂以获得适当稳态水平。不期望40至80kg 人患者的最大总剂量超过约1g/天。

对于长期病症(例如退行性病症)的预防和/或治疗，治疗方案通常延长许多个月或许多年，因此口服给药对于患者便利性和耐受性而言是优选的。在口服给药情况下，每日一至四(1-4)次常规剂量，特别是每日一至三(1-3)次常规剂量，通常每日一至两(1-2)次常规剂量，并且最通常每日一(1)次常规剂量是代表性的方案。可选地，对于效果持久的药物，在口服给药情况下，每隔一周一次、每周一次以及每天一次是代表性的方案。特别的是，剂量方案可以是每1-14天、更特别的是1-10天、甚至更特别的是1-7天，并且最特别的是1-3天。

使用所述这些给药模式，每个剂量提供约1至约1000mg的本发明化合物，其中每个具体剂量提供约10 至约500mg，优选是约30至约250mg。

在用于预防病症发作时，本发明化合物将通常在医师建议和监督下以上文所述剂量水平施用于处于发展病症风险之中的患者。处于发展具体病症风险之中的患者通常包括具有所述病症的家族史的患者或己通过遗传测试或筛选鉴别为特别易于发展所述病症的患者。

本发明化合物可以作为唯一的活性剂施用或其可以与其它治疗剂组合施用，其它治疗剂包括显示相同或类似治疗活性并且测定为对所述组合施用安全且有效的本发明的其它化合物。在特别的实施方案中，两种(或多种)活性剂的共同施用允许显著降低所用的每种活性剂的剂量，从而减少可见的副作用。

在一些实施方案，本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物作为药物施用。在具体实施方案中，所述的药物组合物还包含其他活性成分。

在一些实施方案，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防涉及炎症的疾病，具体活性剂包括但不限于免疫调节剂，例如硫唑嘌呤(azathioprine)、皮质类固醇(例如***龙(prednisolone)或***(dexamethasone))、环磷酰胺、环孢菌素A(cyclosporin A)、他克莫司(tacrol imus)、麦考酚酸吗乙酯(mycophenolate，mofetil)、莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3，OKT3，例如[email protected])、 ATG、阿司匹林、醋氨酚、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)和吡罗昔康(piroxicam)。

在一些实施方案，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防关节炎(例如类风湿性关节炎)，具体活性剂包括但不限于，镇痛剂、非甾体抗炎药(NSAID)、类固醇、合成DMARDS(例如但不限于，甲氨蝶岭(methotrexate)、来氟米特(l eflunomide)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、金诺芬(auranofin)、金硫丁二钠(sodiumaurothiomalate)、青霉胺(penici llamine)、氯喹(chloroquine)、羟基氯喹、硫唑嘌呤(azathioprine)、托法替尼(tofaci tinib)、巴里替尼(barici tinib)、福他替尼(fostamatinib)和环孢菌素)以及生物学DMARDS(例如但不限于，英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adal imumab)、利妥昔单抗(rituximab)和阿巴西普(abatacept))。

在一些实施方案，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防增殖性障碍，具体的活性剂包括但不限于，甲氨蝶呤、亚叶酸(leukovorin)、阿霉素(adriamycin)、***(prednisone)、博来霉素(bleomycin)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、紫杉醇(paclitaxel)、多西他赛(docetaxel)、长春新碱 (vincristine)、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、多柔比星(doxorubicin)、他莫昔芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、阿那曲唑(anastrozole)、戈舍瑞林(goserelin)、抗-HER2单克隆抗体(例如Herceptin^TM)、卡培他滨(capecitabine)、盐酸雷洛昔芬(raloxifene hydrochloride)、 EGFR抑制剂(例如易瑞沙、特罗凯、爱必妥)、VEGF抑制剂(例如阿瓦斯汀)、蛋白酶体抑制剂(例如万珂)、格列卫和hsp90抑制剂(例如17-AAG)。另外，式I、Ia、Ib、Ic、Id、或Ie的本发明化合物可与包括但不限于放射疗法或手术的其它疗法组合施用。在具体实施方案中，增殖性障碍选自癌症、骨髓增殖性疾病或白血病。

在一些实施方案，本发明化合物与另外的治疗剂共同施用以用于治疗和/或预防自身免疫疾病，具体的活性剂包括但不限于，糖皮质激素、细胞生长抑制剂(例如嘌呤类似物)、烷化剂(例如氮芥(环磷酰胺)、亚硝基脲、本发明的铂化合物和其它)、抗代谢剂(例如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和至巯基嘌呤)、细胞毒抗生素(例如放线菌素D(dactinomycin)、蒽环霉素(anthracycline)、丝裂霉素C(mi tomycin C)、博来霉素和光辉霉素(mithramycin))、抗体(例如抗CD20、抗CD25、或抗CD3(OTK3)单克隆抗体、和)、环孢菌素、他克莫司(tacro1imus)、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、干扰素(例如IFN-β)、TNF结合蛋白(例如英利昔单抗、依那西普或阿达木单抗)、霉酚酸酯、芬戈莫德(fingo1imod)和多球壳菌素(myriocin)。

如本领域技术人员显而易见的是，共同施用包括递送两种或多种治疗剂至患者作为同一治疗方案的一部分的任何方式。虽然两种或多种活性剂可以同时在单一制剂(即作为单一药物组合物)中施用，但此并非必要的。所述活性剂也可在不同制剂中、在不同时间施用。

具体实施方式

为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。

一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式I、Ia、Ib、Ic、Id、Ie、If、或Ig所示。下面的反应方案和实施例用于进一步举例说明本发明的内容。

所属领域的专业人员将认识到：本发明所描述的化学反应可以用来合适地制备许多本发明的其他化合物，且用于制备本发明的化合物的其它方法都被认为是在本发明的范围之内。例如，根据本发明那些非例证的化合物的合成可以成功地被所属领域的技术人员通过修饰方法完成，如适当的保护干扰基团，通过利用其他已知的试剂除了本发明所描述的，或将反应条件做一些常规的修改。另外，本发明所公开的反应或已知的反应条件也公认地适用于本发明其他化合物的制备。

下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。试剂购买于商品供应商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa ChemicalCompany，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从汕头西陇化工厂，广东光华化学试剂厂，广州化学试剂厂，天津好寓宇化学品有限公司，天津市福晨化学试剂厂，武汉鑫华远科技发展有限公司，青岛腾龙化学试剂有限公司，和青岛海洋化工厂购买得到。

无水四氢呋喃，二氧六环，甲苯，***是经过金属钠回流干燥得到。无水二氯甲烷和氯仿是经过氢化钙回流干燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙酰胺和N,N-二甲基甲酰胺是经无水硫酸钠事先干燥使用。

以下反应一般是在氮气或氩气正压下或在无水溶剂上套一干燥管(除非其他方面表明)，反应瓶都塞上合适的橡皮塞，底物通过注射器打入。玻璃器皿都是干燥过的。

色谱柱是使用硅胶柱。硅胶(300-400目)购于青岛海洋化工厂。

¹H NMR谱使用Bruker 400MHz或600MHz核磁共振谱仪记录。¹H NMR谱以CDC1₃、DMSO-d₆、CD₃OD 或丙酮-d₆为溶剂(以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.26ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)、d(doublet，双峰)、t(triplet，三重峰)、m(multiplet，多重峰)、 br(broadened，宽峰)、dd(doublet ofdoublets，双二重峰)、dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。

低分辨率质谱(MS)数据的测定条件是：Agilent 6120四级杆HPLC-M(柱子型号：Zorbax SB-C18, 2.1x 30mm,3.5微米,6min,流速为0.6mL/min。流动相：5％-95％((含0.1％甲酸的CH₃CN)在(含 0.1％甲酸的H₂O)中的比例)，采用电喷雾电离(ESI)，在210nm/254nm下，用UV检测。

纯的化合物的使用Agilent 1260pre-HPLC或Calesep pump 250pre-HPLC(柱子型号：NOVASEP 50/80mm DAC)，在210nm/254nm用UV检测。

下面简写词的使用贯穿本发明：

CD₃OD 氘代甲醇

CDC1₃ 氘代氯仿

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO-d₆ 氘代二甲基亚砜

g 克

h 小时

mL、ml 毫升

RT、rt、r.t. 室温

Boc 叔丁氧羰基

Cbz 苄氧羰基

PMB 对甲氧基苄基

Pd₂(dba)₃ 三(二亚苄基丙酮)二钯

JohnPhos 2-(二叔丁基膦)联苯

制备本发明公开化合物的典型合成步骤如下面的合成方案1、2和3所示。

合成方案1：

其中，E¹、E²选自Cl、Br或I；E³选自Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf；Pr¹选自Boc、Cbz或PMB；Z、Y、 Cy、Ar¹、Ar²、W、Ar³、和R¹均具有本发明所述定义。

将中间体1-1和中间体1-2在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠)存在下以及加热(50℃至150℃)条件下，通过亲核取代反应得到中间体1-3；然后中间体1-3先与强碱(如钠氢、叔丁醇钾或叔丁醇钠)反应后，再与中间体1-4通过亲核取代反应得到中间体1-5；所得中间体1-5可在酸性条件(如三氟乙酸、氯化氢)下，或钯催化氢化，或与三甲基碘硅烷反应脱去保护基 Pr¹从而得到中间体1-6；将中间体1-6和中间体1-7在碱(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯)存在下以及加热(25℃至120℃)条件下，通过亲核取代反应得到式I所示的化合物。

合成方案2：

其中，E¹和E²各自独立地选自Cl、Br或I；E³选自Cl、Br、I、OMs、OTs或OTf；Pr²选自叔丁基或2,4,4- 三甲基戊-2-基；Pr¹、Z、Y、Cy、X¹、X²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、R^1a、R²、R⁶、和t均具有本发明所述定义。

将中间体2-1与Pr²NC和醛R²CHO在路易斯酸(如氯化镁)催化作用下，通过三组分反应生成中间体2-2；将中间体2-2在甲酸中加热的条件下反应得到中间体2-3；所得中间体2-3和中间体1-2在碱性(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯、叔丁醇钾或叔丁醇钠)以及加热(50℃至150℃)条件下，通过亲核取代反应得到中间体2-4；中间体2-4先与强碱(如钠氢、叔丁醇钾或叔丁醇钠)反应后，再与中间体2-5进行亲核取代反应，随后再与取代的烷基R^1aE⁴反应得到中间体2-6；中间体2-6可在酸性条件 (如三氟乙酸、氯化氢)下或钯催化氢化或与三甲基碘硅烷反应脱去保护基Pr¹从而得到中间体2-7；中间体2-7和中间体1-7在碱性(如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸铯)以及加热(25℃至120℃) 条件下，通过亲核取代反应得到式If所示的化合物。

合成方案3：

其中，Pr²选自叔丁基或2,4,4-三甲基戊-2-基；Pr¹、Cy、X²、Y³、和R²均具有本发明所述定义。

中间体3-1与Pr²NC和醛R²CHO在路易斯酸(如氯化镁)催化作用下，通过三组分反应生成中间体3-2；所得中间体3-2在甲酸中加热的条件下反应得到中间体2-4。

实施例

实施例1

2-{[6-乙基-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

步骤1)：2-溴-6-乙基-N-(2,4,5-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-胺

将2-氨基-5-溴-1,3,4-噻二唑(2.0g，11.2mmol)溶于正丁醇(20mL)，加入1,1,3,3-四甲基丁基异腈 (1.56g，11.2mmol)、正丙醛(1.6g，28mmol)和无水氯化镁(0.5g，5.6mmol)，于120℃下反应4小时，旋干溶剂。柱层析纯化(乙酸乙酯:石油醚＝1:2)得3.5g棕色油状物。收率：88％。MS(m/z)：359.1[M+1]， 361.1[M+1]。

步骤2)：N-(2-溴-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)甲酰胺

将2-溴-6-乙基-N-(2,4,5-三甲基戊烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-胺(3.5g，9.75mmol)加入反应瓶中，加入甲酸(20mL)，于80℃下反应3小时，旋干溶剂，用石油醚打浆，过滤，干燥得产品2.3g，收率：74％。MS(m/z)：275.0[M+1]，277.0[M+1]。

步骤3)：4-(6-乙基-5-甲酰胺基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯

将N-(2-溴-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)甲酰胺(300mg，1.1mmol)和哌嗪-1-甲酸叔丁酯 (305mg，1.64mmol)溶于DMF(5mL)，加入碳酸钾(304mg，2.2mmol)，于75℃下反应2小时。冷却，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取，有机层再经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得淡棕色泡沫状固体200mg，收率：48％。MS(m/z)：381.3[M+1]。

步骤4)：4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌嗪-1- 甲酸叔丁酯

将4-(6-乙基-5-甲酰胺基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(330mg，0.87mmol)溶于四氢呋喃(8mL)，加入钠氢(87mg，2.18mmol)，室温搅拌30分钟后，加入2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5- 甲腈(176mg，0.74mmol)，于70℃加热反应半小时，再冷却至室温，加入碘甲烷(108μL，1.74mmol)，于65℃下再反应半小时。冷却，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(15mL x 2)萃取，有机层经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化得产品350mg，收率：84％。MS(m/z)：569.3[M+1]。

步骤5)：2-{[6-乙基-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

将4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150mg，0.26mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(1mL)，室温反应2小时。旋干，加入二氯甲烷，用饱和碳酸氢钠溶液调pH至8左右，用二氯甲烷(15mL x 3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得泡沫状固体112mg，收率：91％。MS(m/z)：469.2[M+1]。

步骤6)：2-{[6-乙基-2-(4-(甲磺酰基)哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

将2-{[6-乙基-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40 mg，0.085mol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(22μL，0.16mmol)和甲磺酰氯(13μL，0.16mmol)。室温反应1小时后，旋干，经制备板纯化得淡黄色固体29mg，收率：63％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),3.58(m,7H),3.38(m,4H),2.84(s,3H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz, 3H)。

实施例2

2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

将2-{[6-乙基-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(47 mg，0.10mmol)溶于乙腈(2mL)，加入碳酸钾(28mg，0.20mmol)和2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基) 乙酮(15mg，0.10mmol)，70℃加热反应1小时。旋干，经制备板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得白色固体26mg，收率：45％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.13(m,2H),7.15(m,2H),4.69(m,1H),4.41(m,1H), 4.28(m,1H),4.05(m,1H),3.91(m,1H),3.57(s,3H),3.49(m,4H),3.08(m,2H),2.65-2.59(m,6H),1.27(t,J＝7.6 Hz,3H)。

实施例3

2-{[6-乙基-2-(4-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4- 氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例1，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(4-(甲磺酰基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H),3.73(m,4H),3.57(s,7H),3.41(m,4H), 2.88(s,3H),2.59(q,J＝7.5Hz,2H),1.93(m,4H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例4

2-{[6-乙基-2-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基 -2-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.67(m, 1H),4.37(m,1H),4.25(m,1H),4.02(m,1H),3.86(m,1H),3.57(s,3H),3.37(m,4H),3.23(m,4H),3.17(m,2H),2.58(q,J＝7.5Hz,2H),1.88(m,4H),1.27(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例5

2-{[6-乙基-2-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4- 氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例1，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6- 乙基-2-(6-(甲磺酰基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基) 噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.24(s,4H),4.12(s,4H),3.57(s,3H), 2.88(s,3H),2.59(q,J＝7.5Hz,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例6

2-{[6-乙基-2-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6- 乙基-2-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.68(m, 1H),4.33(m,1H),4.25(m,1H),4.18(s,4H),3.99(m,1H),3.87(m,1H),3.57(s,3H),3.54(s,4H),3.08(s,2H), 2.58(q,J＝7.5Hz,2H),1.27(t,J＝7.5 Hz,3H)。

实施例7

4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酰胺的制备

将2-{[6-乙基-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40 mg，0.085 mol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(50μL，0.36 mmol)，氮气保护，加入三甲基硅基异氰酸酯(30 mg，0.26 mmol)，于室温反应3小时。加入水(0.5 mL)，搅拌20分钟，旋干溶剂，经制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体18 mg。收率：39％。¹H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.14(m,2H), 7.16(m,2H),4.55(s,2H),3.58(m,7H),3.48(m,4H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.28(t,J＝7.6 Hz,3H)。

实施例8

7-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-2,7-二氮杂螺[3.5] 壬烷-2-甲酰胺的制备

参照实施例7，用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到7-{5-[(5-氰基 -4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺。¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.32(s,2H),3.75(s,4H),3.57(s,3H),3.42(m,4H), 2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.91(m,4H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例9

6-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-2,6-二氮杂螺[3.3] 庚烷-2-甲酰胺的制备

参照实施例7，用2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到 6-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-2,6-二氮杂螺[3.3] 庚烷-2-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.34(s,2H),4.25(s,4H),4.18(s,4H), 3.57(s,3H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例10

N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]吡咯烷-3- 基}-N-甲基甲磺酰胺的制备

参照实施例1，用3-叔丁氧基酰胺基吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}-N-甲基甲磺酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.73(m,1H),3.68(m,2H),3.58(s,3H),3.46(m,2H), 2.89(m,6H),2.61(m,2H),2.28(m,2H),1.27(m,3H)。

实施例11

2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用3-叔丁氧基酰胺基吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.68(m,1H),4.41(m,1H),4.28(m, 1H),4.06(m,1H),3.89(m,1H),3.65(m,1H),3.59(m,3H),3.47-3.29(m,4H),3.15(m,2H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H), 2.25(m,2H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例12

1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}-1- 甲基脲的制备

参照实施例7，用3-叔丁氧基酰胺基吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}-1-甲基脲。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.15(m,2H),5.19(m,1H),4.54(s,2H),3.68-3.58(m,5H),3.45(m,1H),3.33(m,1H), 2.85(s,3H),2.59(q,J＝7.5Hz,2H),2.25(m,1H),2.13(m,1H),1.28(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例13

N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]哌啶-3-基}-N- 甲基甲磺酰胺的制备

参照实施例1，用3-叔丁氧基酰胺基哌啶代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]哌啶-3-基}-N-甲基甲磺酰胺。¹H NMR (500MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H),4.00-3.85(m,2H),3.78(m,0.5H),3.66(m,0.5H),3.58(s,3H), 3.13-3.02(m,2H),2.87(m,6H),2.59(q,J＝7.5Hz,2H),1.98(m,2H),1.78(m,2H),1.28(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例14

2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用3-叔丁氧基酰胺基哌啶代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基) 噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.58(m,1H),4.38(m,1H),4.23(m,1H), 4.04(m,1H),3.85(m,2H),3.69(m,1H),3.58(s,3H),3.20(m,2H),3.00(m,2H),2.72(m,1H),2.58(q,J＝7.6Hz, 2H),2.00(m,1H),1.86(m,1H),1.51(m,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例15

1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]哌啶-3-基}-1-甲基脲的制备

参照实施例7，用3-叔丁氧基酰胺基哌啶代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]哌啶-3-基}-1-甲基脲。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.15(m,2H),4.57(s,2H),4.23(m,1H),3.91(m,0.5H),3.77(m,1H),3.66(m,0.5H),3.57(s, 3H),3.00(m,2H),2.84(s,3H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.93(m,2H),1.77(m,2H),1.27(t,J＝7.6Hz,3H)。

实施例16

2-{[6-乙基-2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

步骤1)：5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺

将4-哌啶甲酸(10g，77.4mmol)溶于浓盐酸(150mL)和水(25mL)中，加入硫代氨基脲(14.1g， 154.8mmol)，于120℃反应过夜。旋除部分溶剂，用饱和氢氧化钠溶液调pH至10左右。搅拌30分钟后，过滤，滤饼用乙醇重结晶得白色固体2.9g，收率：20％。MS(m/z)：185.1[M+1]。

步骤2)：4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯

将5-(哌啶-4-基)-1,3,4-噻二唑-2-胺(2.6g，14.1mmol)溶于乙腈(30mL)和水(10mL)中，加入碳酸氢钠(1.78g，21.2mmol)，冷至0℃，滴加CbzCl(2.21mL，15.5mmol)，0℃反应2小时。加水(20mL)，用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝40:1)得淡黄色固体800mg，收率：18％。MS(m/z)：319.2[M+1]。

步骤3)：4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-1- 甲酸苄酯

参考实施例1中4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法，用4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)哌啶-1-甲酸苄酯代替2-氨基-5-溴-1,3,4- 噻二唑制备得到4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-1-甲酸苄酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.35(m,5H),7.16(m,2H),5.14(s,2H),4.28(m, 2H),3.61(s,3H),3.16(m,1H),2.97(m,2H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.10(m,2H),1.78(m,2H),1.31(t,J＝7.6Hz, 3H)。

步骤4)：2-{[6-乙基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

将4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-1-甲酸苄酯(330mg，0.55mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至0℃，加入三甲基碘硅烷(220mg，1.1mmol)，于室温下反应三小时。旋干二氯甲烷，加入水(20mL)，用石油醚萃取杂质，水层用碳酸氢钠溶液调pH 至8左右，用二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干得泡沫状固体260mg，不纯化直接进行下一步反应。MS(m/z)：468.1[M+1]。

步骤5)：2-{[6-乙基-2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

参照实施例1，用2-{[6-乙基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基) 噻唑-5-甲腈代替2-{[6-乙基-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5- 甲腈制备得到2-{[6-乙基-2-(1-(甲磺酰基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),3.90(m,2H),3.62(s,3H),3.13(m,1H), 2.87(m,2H),2.82(s,3H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),2.24(m,2H),1.99(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例17

2-{[6-乙基-2-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用2-{[6-乙基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基) 噻唑-5-甲腈代替2-{[6-乙基-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5- 甲腈制备得到2-{[6-乙基-2-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-2-氧代乙基)哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.68(m, 1H),4.44(m,1H),4.27(m,1H),4.08(m,1H),3.89(m,1H),3.61(s,3H),3.05(m,2H),2.98(m,3H),2.64(q,J＝ 7.5Hz,2H),2.23(m,2H),2.10(m,2H),1.92(m,2H),1.30(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例18

4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-1-甲酰胺的制备

参照实施例7，用2-{[6-乙基-2-(哌啶-4-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基) 噻唑-5-甲腈代替2-{[6-乙基-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5- 甲腈制备得到4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-1-甲酰胺。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.13(m,2H),7.16(m,2H),4.54(s,2H),4.05(m,2H),3.61(s,3H), 3.19(m,1H),2.99(m,2H),2.64(q,J＝7.5Hz,2H),2.14(m,2H),1.83(m,2H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。

实施例19

(R)-1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷 -3-基}-1-甲基脲的制备

参照实施例7，用(R)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(R)-1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}-1-甲基脲。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.15(m,2H),5.19(m,1H),4.63(s,2H),3.65(m,2H),3.57(s,3H), 3.45(m,1H),3.32(s,1H),2.84(s,3H),2.26(q,J＝9.5Hz,2H),2.25(m,1H),2.11(m,1H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：526.2[M+1]。

实施例20

(S)-1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷 -3-基}-1-甲基脲的制备

参照实施例7，用(S)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(S)-1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}-1-甲基脲。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.15(m,2H),5.18(m,1H),4.62(s,2H),3.64(m,2H),3.57(s,3H), 3.44(m,1H),3.31(s,1H),2.84(s,3H),2.26(q,J＝9.5Hz,2H),2.26(m,1H),2.10(m,1H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：526.2[M+1]。

实施例21

(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(R)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(R)-2-{[6-乙基 -2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.69(m, 1H),4.43(m,1H),4.29(m,1H),4.07(m,1H),3.91(m,1H),3.67(m,1H),3.60(m,4H),3.49-3.31(m,3H),3.16(m,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.46(m,1H),2.38(s,3H),2.25(m,1H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：596.2 [M+1]。

实施例22

(S)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(S)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(S)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.70(m, 1H),4.44(m,1H),4.29(m,1H),4.08(m,1H),3.91(m,1H),3.67(m,1H),3.60(m,4H),3.49-3.32(m,3H),3.17(m,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.38(s,3H),2.28(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：596.2[M+1]。

实施例23

(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(R)-3-叔丁氧基酰胺基哌啶代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4- 氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),4.60(m,1H),4.39(m,1H), 4.25(m,1H),4.07(m,1H),3.86(m,2H),3.69(m,1H),3.60(s,3H),3.22(m,2H),3.03(m,2H),2.74(m,1H),2.60(q, J＝7.6Hz,2H),2.40(m,3H),2.02(m,2H),1.87(m,1H),1.54(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：610.2 [M+1]。

实施例24

(S)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(S)-3-叔丁氧基酰胺基哌啶代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(S)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4- 氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),4.61(m,1H),4.40(m,1H), 4.26(m,1H),4.08(m,1H),3.87(m,2H),3.69(m,1H),3.60(s,3H),3.22(m,2H),3.03(m,2H),2.74(m,1H),2.61(q, J＝7.6Hz,2H),2.40(m,3H),2.03(m,2H),1.89(m,1H),1.54(m,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：610.2 [M+1]。

实施例25

3-叔丁基-1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}-1-甲基脲的制备

步骤1)：2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例1，用3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。MS(m/z)： 483.2[M+1]。

步骤2)：3-叔丁基-1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基]四氢吡咯烷-3-基}-1-甲基脲的制备

将2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(48mg,0.10mmol)溶于四氢呋喃，加入叔丁基异氰酸酯(15mg,0.15mmol)，于50℃反应3小时。旋干，厚制备板纯化得白色固体41mg，收率：71％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H), 7.17(m,2H),4.31(m,1H),3.76(m,1H),3.67-3.60(m,5H),3.47(m,1H),3.28(m,1H),2.78(s,3H),2.63(m,2H), 2.24(m,1H),2.10(m,1H),1.37(s,9H),1.27(m,3H)。MS(m/z)：582.2[M+1]。

实施例26

3-叔丁基-1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]哌啶 -3-基}-1-甲基脲的制备

参照实施例25，用3-叔丁氧基酰胺基哌啶代替3-叔丁氧基酰胺基吡咯烷制备得到3-叔丁基-1-{1-[5-((5- 氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]哌啶-3-基}-1-甲基脲。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.17(m,2H),4.26(s,1H),3.88-3.65(m,3H),3.60(s,3H),2.97(m,2H), 2.78(s,3H),2.62(m,2H),1.91(m,2H),1.78(m,2H),1.37(s,9H),1.27(m,3H)。

实施例27

1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3- 基}-3-环丙基-1-甲基脲的制备

于一圆底烧瓶中加入三光气(24.5mg,0.083mmol)，加入二氯甲烷(2mL)，氮气保护，冷却至0℃。于另一圆底烧瓶中加入环丙胺(17μL,0.25mmol)、三乙胺(86μL,0.62mmol)和二氯甲烷(1mL)，将此反应液滴加至上述反应瓶中。0℃下反应半小时后，加入2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(30mg,0.062mmol)，缓慢升至室温反应过夜。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得淡黄色固体26mg，收率：74％。¹H NMR(500 MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),5.23(m,1H),4.70(s,1H),3.72-3.60(m,5H),3.48(m,1H),3.32(m,1H), 2.78(s,3H),2.68-2.58(m,3H),2.26(m,1H),2.14(m,1H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),0.76(m,2H),0.50(m,2H)。MS (m/z)：566.4[M+1]。

实施例28

N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3- 基}-N-甲基环丙烷磺酰胺的制备

将2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(30mg，0.062mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入环丙基磺酰氯(19μL,0.19mmol)和三乙胺(34μL，0.25mmol)，室温反应2小时。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝30:1)得白色固体21mg，收率：58％。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.77(m,1H),3.72-3.61(m, 5H),3.49(m,2H),2.92(s,3H),2.63(q,J＝7.6Hz,2H),2.33(m,3H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H),1.23(m,2H),1.06(m, 2H)。MS(m/z)：587.3[M+1]。

实施例29

1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3- 基}-1,3-二甲基脲的制备

参照实施例27，用甲胺四氢呋喃溶液代替环丙胺制备得到1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}-1,3-二甲基脲。¹H NMR(500MHz, CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),5.25(m,1H),4.45(m,1H),3.70-3.60(m,5H),3.48(m,1H),3.32(m,1H), 2.85(d,J＝4.4Hz,3H),2.82(s,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.25(m,1H),2.13(m,1H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：540.3[M+1]。

实施例30

N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3- 基}-3-羟基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备

于一圆底烧瓶中加入三光气(13.4mg,0.045mmol)，加入二氯甲烷(2mL)，氮气保护，冷却至0℃。于另一圆底烧瓶中加入2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基) 氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(27mg,0.057mmol)、三乙胺(39μL,0.28mmol)和二氯甲烷(1mL)，将此反应液滴加至上述反应瓶中。0℃下反应半小时后，加入氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐(31mg,0.28mmol) 和三乙胺(39μL,0.28mmol)，缓慢升至室温反应过夜。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝16:1) 得白色固体21mg，收率：65％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.87(m,1H),4.64(m, 1H),4.23(m,2H),3.88(m,2H),3.72-3.60(m,5H),3.48(m,1H),3.36(m,1H),2.80(s,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H), 2.26-2.14(m,3H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：582.4[M+1]。

实施例31

1-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3- 基}-1,3,3-三甲基脲的制备

将2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(25mg,0.052mmol)溶于THF(2mL)中，氮气保护，搅拌冷却至0℃。加入三乙胺(22 μL,0.16mmol)，再滴加二甲氨基甲酰氯(7mg,0.067mmol)，0℃下反应15min后，缓慢升至室温反应过夜。旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝25:1)得白色固体24mg，收率：83％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.43(m,1H),3.81(m,1H),3.65(m,1H),3.60(m,3H),3.49(m,1H),3.37(m, 1H),2.87(s,6H),2.80(s,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.32(m,1H),2.18(m,1H),1.29(m,3H)。MS(m/z)： 554.36[M+1]。

实施例32

N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3- 基}-N-甲基吗啉-4-甲酰胺的制备

参照实施例31，用4-吗啉甲酰氯代替二甲氨基甲酰氯制备得到N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2- 基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}-N-甲基吗啉-4-甲酰胺。¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),4.52(m,1H),3.18(m,1H),3.72-3.64(m,5H),3.60(s,3H), 3.50(m,1H),3.38(m,1H),3.30(m,4H),2.85(s,3H),2.63(q,J＝7.6Hz 2H),2.33(m,1H),2.19(m,1H),1.29(s, 3H)。MS(m/z)：596.38[M+1]。

实施例33

2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例11，用2-氯-1-(3-氟氮杂环丁-1-基)乙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙酮制备得到2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.18(m,2H),7.18(m,2H), 5.40-5.26(m,1H),5.51(m,1H),4.36(m,2H),4.17(m,1H),3.68-3.61(m,5H),3.50-3.31(m,3H),3.20(s,2H),2.63(q,J＝9.5Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(m,1H),2.04(m,1H)。MS(m/z)：598.3[M+1]。

实施例34

2-{[6-乙基-2-(3-(甲基(2-吗啉基-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基) 氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例11，用2-氯-1-吗啉基乙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁-1-基)乙酮制备得到2-{[6-乙基 -2-(3-(甲基(2-吗啉基-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4- 氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),3.73-3.67(m,6H),3.65-3.60(m, 8H),3.50-3.43(m,2H),3.32-3.29(m,3H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.40(s,3H),2.26(m,1H),2.05(m,1H),1.30(m, 3H)。MS(m/z)：610.4[M+1]。

实施例35

1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷 -3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸的制备

将2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(110mg,0.228mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入三乙胺(95μL,0.685mmol)，氮气保护，搅拌冷却至0℃。加入1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(65mg,0.342mmol)，0℃下反应10min后，升至80℃反应过夜。补加1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯(33mg,0.171mmol)，继续反应5h后，反应完全，旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得白色固体84mg。将所得白色固体溶于THF (2mL)中，搅拌冷却至0℃后缓慢滴加0.5N氢氧化钠溶液(0.5mL)，反应30分钟后，旋掉四氢呋喃，加水(5mL)，调pH至5左右，析出白色固体，过滤后，滤饼经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇12:1)得白色固体31mg，收率：22％。¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ:8.12(m,2H),7.24(m,2H),4.44(m,2H),4.14(m,2H),3.70(m,1H),3.62(m,1H),3.58(s,3H),3.49-3.37(m,4H),3.23(s,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.35(s, 3H),2.27(m,1H),2.06(m,1H),1.29(m,3H),。MS(m/z)：624.3[M+1]。

实施例36

(R)-N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷 -3-基}-3-羟基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备

参照实施例30，用(R)-3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷代替3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷制备得到 (R)-N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷 -3-基}-3-羟基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ: 8.16(m,2H),7.18(m,2H),4.88(m,1H),4.63(m,1H),4.22(m,2H),3.88(m,2H),3.71-3.60(m,5H),3.48(m,1H), 3.36(m,1H),2.80(s,3H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.40(m,1H),2.26(m,1H),2.17(m,1H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。 MS(m/z)：582.2[M+1]。

实施例37

(S)-N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷 -3-基}-3-羟基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备

参照实施例30，用(S)-3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷代替3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷制备得到(S)-N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷 -3-基}-3-羟基-N-甲基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ: 8.16(m,2H),7.18(m,2H),4.87(m,1H),4.63(m,1H),4.23(m,2H),3.88(m,2H),3.71-3.60(m,5H),3.48(m,1H), 3.36(m,1H),2.80(s,3H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.41(m,1H),2.26(m,1H),2.18(m,1H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。 MS(m/z)：582.2[M+1]。

实施例38

(S)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例33，用(S)-3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷代替3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷制备得到 (S)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H), 5.37-5.22(m,1H),4.48(m,1H),4.32(m,2H),4.14(m,1H),3.68-3.58(m,5H),3.48-3.28(m,3H),3.17(s,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.36(s,3H),2.24(m,1H),2.01(m,1H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：598.3[M+1]。

实施例39

(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例33，用(R)-3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷代替3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷制备得到 (R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H), 5.40-5.25(m,1H),4.51(m,1H),4.34(m,2H),4.16(m,1H),3.70-3.59(m,5H),3.52-3.31(m,3H),3.19(s,2H),2.61(q,J＝7.2Hz,2H),2.38(s,3H),2.27(m,1H),2.03(m,1H),1.30(m,3H)。MS(m/z)：598.2[M+1]。

实施例40

(R)-2-{[6-乙基-2-(3-(甲基(2-吗啉基-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例34，用(R)-3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷代替3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷制备得到(R)-2-{[6-乙基-2-(3-(甲基(2-吗啉基-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H),3.66(m,5H), 3.60-3.57(m,8H),3.48-3.41(m,2H),3.36-3.29(m,3H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.37(s,3H),2.25(m,1H),2.03(m,1H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：610.3[M+1]。

实施例41

(S)-2-{[6-乙基-2-(3-(甲基(2-吗啉基-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例34，用(S)-3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷代替3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷制备得到(S)-2-{[6-乙基-2-(3-(甲基(2-吗啉基-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),3.69(m,5H), 3.65-3.60(m,8H),3.50-3.46(m,2H),3.38-3.31(m,3H),2.62(q,J＝7.2Hz,2H),2.40(s,3H),2.26(m,1H),2.05(m,1H),1.31(m,3H)。MS(m/z)：610.4[M+1]。

实施例42

(R)-1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯的制备

参照实施例21，用1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到(R)-1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基) 四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯。MS(m/z)：638.3[M+1]。

实施例43

(S)-1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯的制备

参照实施例22，用1-(2-氯乙酰基)氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到(S)-1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基) 四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯。MS(m/z)：638.3[M+1]。

实施例44

(R)-1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸的制备

参照实施例35，用(R)-3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷代替3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷制备得到 (R)-1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:8.13(m,2H),7.24(m,2H), 4.52(t,1H),4.38(m,1H),4.18(m,1H),4.09(m,1H),3.71(m,1H),3.63(m,1H),3.59(s,3H),3.51-3.37(m,4H),3.24(s,2H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),2.36(s,3H),2.27(m,1H),2.07(m,1H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：624.3 [M+1]。

实施例45

(S)-1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸的制备

参照实施例35，用(S)-3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷代替3-叔丁氧基酰氨基四氢吡咯烷制备得到 (S)-1-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰基}氮杂环丁烷-3-羧酸。¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:8.15(m,2H),7.26(m,2H), 4.45(t,1H),4.38(m,1H),4.19(m,1H),4.10(m,1H),3.74(m,1H),3.64(m,1H),3.59(s,3H),3.52-3.41(m,4H),3.34(s,2H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),2.43(s,3H),2.30(m,1H),2.11(m,1H),1.27(m,3H),。MS(m/z)：624.3 [M+1]。

实施例46

(R)-2-{[2-(3-((2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)-6-乙基咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例21，用2-氯-1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到(R)-2-{[2-(3-((2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)-6-乙基咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H), 7.16(m,2H),4.55(t,1H),4.49(m,1H),4.33(t,1H),4.26(m,1H),3.66(m,1H),3.59(m,4H),3.52-3.43(m,2H), 3.39-3.29(m,2H),3.18(q,J＝6.0Hz,2H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.24(m,1H),2.00(m,1H),1.28(t, 3H)。MS(m/z)：605.3[M+1]。

实施例47

(S)-2-{[2-(3-((2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)-6-乙基咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例22，用2-氯-1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到(S)-2-{[2-(3-((2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)-6-乙基咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H), 7.16(m,2H),4.55(t,1H),4.50(m,1H),4.33(t,1H),4.26(m,1H),3.66(m,1H),3.59(m,4H),3.52-3.43(m,2H), 3.32-3.29(m,2H),3.18(q,J＝6.0Hz,2H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),2.35(s,3H),2.24(m,1H),2.00(m,1H),1.28(t, 3H)。MS(m/z)：605.4[M+1]。

实施例48

2-{[1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3- 基](甲基)氨基}乙酸乙酯的制备

将2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(1.03g,2.14mmol)溶于乙腈(25mL)中，加入碳酸钾(1.18g,8.56mmol)，室温搅拌 15分钟，然后加入溴乙酸乙酯(536mg,3.21mmol)，室温反应3小时。过滤，洗涤，滤液旋干，用乙酸乙酯(60mL)溶解，依次用水和饱和盐水洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得黄色稠状物760mg，收率：62％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.17(m, 2H),4.21(q,J＝7.2Hz,2H),3.72-3.60(m,2H),3.60(s,3H),3.55-3.50(m,1H),3.49-3.41(m,1H),3.37(m,2H), 3.33-3.30(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.48(s,3H),2.30-2.22(m,1H),2.09-1.98(m,1H),1.32-1.28(m,3H)。 MS(m/z)：569.3[M+1]。

实施例49

2-{[1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3- 基](甲基)氨基}乙酸的制备

将2-{[1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基](甲基)氨基}乙酸乙酯(660mg,1.16mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和甲醇(6mL)中，加入水 (3mL)和氢氧化锂一水合物(243mg,5.80mmol)，室温反应16小时。旋干溶剂，然后加入水(25mL) 溶解搅拌均匀，用1N盐酸调pH至3-4，析出白色固体，过滤，用水洗涤滤饼，滤饼经真空干燥得白色固体610mg，收率：97％。¹H-NMR(400MHz,DMSO)δ:8.08(m,2H),7.42(m,2H),3.67-3.58(m,2H),3.54(s, 3H),3.46-3.38(m,2H),3.35(s,2H),3.30-3.25(m,1H),2.54-2.48(m,2H),2.39(s,3H),2.22-2.14(m,1H),2.00-1.91(m,1H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：541.3[M+1]。

实施例50

2-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷 -3-基)(甲基)氨基]乙酰氨基}乙酸甲酯的制备

将甘氨酸甲酯盐酸盐(70mg,0.56mmol)悬浮于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(112mg,1.12mmol)，室温搅拌30分钟。然后加入2-{[1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基](甲基)氨基}乙酸(200mg,0.37mmol)和HATU(169mg,0.44mmol)，室温反应16小时。将反应液倒入水中，用二氯甲烷萃取(30mL x 3)，合并有机层，经饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)得白色固体180mg，收率：80％。¹H-NMR (400MHz,CDCl₃)δ:8.18(m,2H),7.56(s,1H),7.20(m,2H),4.11(s,2H),3.79(s,3H),3.72(m,1H),3.65(m,1H), 3.63(s,3H),3.55-3.46(m,1H),3.45-3.35(m,2H),3.20(m,2H),2.62(m,2H),2.45(s,3H),2.34-2.24(m,1H), 2.09(m,1H),1.32(m,3H)。MS(m/z)：612.3[M+1]。

实施例51

2-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷 -3-基)(甲基)氨基]乙酰氨基}乙酸的制备

将2-{2-[(1-(5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)(甲基)氨基]乙酰氨基}乙酸甲酯(80mg,0.13mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL) 中，加入水(1mL)和氢氧化锂一水合物(30mg,0.65mmol)，室温反应1小时。旋干溶剂，然后加入水 (10mL)溶解搅拌均匀，用1N盐酸调pH至3-4，析出固体，过滤，滤饼经水洗涤，真空干燥得灰色固体60mg，收率：77％。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.60(s,1H),7.18(m,2H),4.11(s,2H),3.69(m, 2H),3.60(s,3H),3.54-3.48(m,1H),3.43(m,2H),3.27-3.14(m,2H),2.62(m,2H),2.43(s,3H),2.24(m,1H), 2.15(m,1H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：598.3[M+1]。

实施例52

2-{[6-乙基-2-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-羧酸叔丁酯半草酸盐代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6- 乙基-2-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.17(m,2H),4.69(m, 1H),4.40-4.36(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.08-4.01(m,5H),3.91-3.88(m,1H),3.59(s,3H),3.18(m,2H),2.95(m, 2H),2.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.61(q,J＝7.6Hz,2H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)： 608.2[M+1]。

实施例53

2-{[6-乙基-2-(6-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例52，用2-氯-1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到2-{[6-乙基-2-(6-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H), 7.18(m,2H),4.54-4.44(m,2H),4.38-4.33(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.06(m,2H),4.05(m,2H),3.59(s,3H),3.54-3.49(m,1H),3.21(s,2H),2.93(s,2H),2.73(t,J＝7.2Hz,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.18(t,J＝7.2Hz, 2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：617.2[M+1]。

实施例54

2-{[6-乙基-2-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基 -2-(2-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.18(m,2H),7.18(m,2H),4.69(m, 1H),4.39(m,1H),4.29-4.25(m,1H),4.07-4.03(m,1H),3.91-3.86(m,1H),3.62(m,2H),3.60(s,3H),3.51-3.48(m, 2H),3.47-3.42(m,4H),3.20(m,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.29(m,2H),1.30(m,3H)。MS(m/z)：608.2 [M+1]。

实施例55

2-{[6-乙基-2-(2-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例54，用2-氯-1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到2-{[6-乙基-2-(2-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.18(m,2H), 7.18(m,2H),4.57-4.52(m,1H),4.50-4.46(m,1H),4.36-4.31(m,1H),4.27-4.22(m,1H),3.60(m,5H),3.55-3.51(m, 1H),3.50-3.47(m,2H),3.37(m,4H),3.18(s,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.27(m,2H),1.30(m,3H)。MS(m/z)： 617.2[M+1]。

实施例56

2-{[6-乙基-2-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H), 4.65(m,1H),4.39-4.34(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.04-3.99(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.70-3.66(m,2H),3.60(s, 3H),3.41-3.33(m,2H),3.19-3.11(m,2H),3.07-3.00(m,2H),2.79-2.72(m,2H),2.70-2.65(m,2H),2.64-2.59(m, 2H),1.29(m,3H)。MS(m/z)：608.3[M+1]。

实施例57

2-{[6-乙基-2-(5-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例56，用2-氯-1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到2-{[6-乙基-2-(5-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H), 7.18(m,2H),4.52-4.42(m,2H),4.37-4.32(m,1H),4.28-4.24(m,1H),3.69(m,2H),3.60(s,3H),3.52-3.46(m,1H), 3.36(m,2H),3.19(s,2H),3.06(m,2H),2.84-2.74(m,2H),2.66(m,2H),2.64(m,2H),1.28(m,3H)。MS(m/z)： 617.3[M+1]。

实施例58

2-{[6-乙基-2-((1S,4S)-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到 2-{[6-乙基-2-((1S,4S)-5-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H), 7.18(m,2H),4.70(m,1H),4.45-4.35(m,1H),4.33-4.25(m,2H),4.04(m,1H),3.91-3.87(m,1H),3.76(m,1H), 3.61(s,3H),3.60-3.53(m,1H),3.46-3.39(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.16-3.05(m,1H),2.85-2.77(m,1H),2.64(q, J＝7.2Hz,2H),2.11-2.04(m,1H),1.96-1.91(m,1H),1.29(m,3H)。MS(m/z)：594.3[M+1]。

实施例59

2-{[6-乙基-2-((1S,4S)-5-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例58，用2-氯-1-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)乙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到2-{[6-乙基-2-((1S,4S)-5-(2-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m, 2H),7.18(m,2H),4.59-4.46(m,2H),4.38-4.31(m,2H),4.29-4.24(m,1H),3.71(m,1H),3.61(s,3H),3.56-3.52(m, 1H),3.51-3.49(m,1H),3.47-3.42(m,1H),3.30(m,2H),3.11-3.01(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.69-2.57(m,2H), 2.07-2.02(m,1H),1.99-1.93(m,1H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：603.3[M+1]。

实施例60

2-{[2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基) 噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例1中4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成方法，用2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到 2-{[2-(2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基) 噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.75(m,1H),4.56-4.50(m,1H),4.02(m, 1H),3.90(m,1H),3.60(s,3H),3.54(m,1H),3.45(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),2.05(m,2H),1.30(t,J＝7.6 Hz,3H)。MS(m/z)：482.2[M+1]。

实施例61

2-{[6-乙基-2-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基 -2-(6-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.69(m, 1H),4.40(m,1H),4.28-4.24(m,1H),4.08-4.04(m,1H),3.92-3.85(m,3H),3.81-3.75(m,2H),3.62(s,3H),3.48(m, 2H),3.09(s,2H),2.82-2.76(m,1H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.68(m,1H),1.31(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)： 594.2[M+1]。

实施例62

2-{[6-乙基-2-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H), 4.69-4.62(m,1H),4.40-4.33(m,1H),4.31-4.23(m,2H),4.06-3.98(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.64-3.57(m,1H),3.60(s,3H),3.55-3.49(m,1H),3.18-3.10(m,2H),3.08-3.0(m,2H),2.82-2.75(m,1H),2.67-2.56(m,4H), 2.27-2.18(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.29(m,3H)。MS(m/z)：608.2[M+1]。

实施例63

2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用3-叔丁氧羰基氨基氮杂环丁烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),4.70(m,1H),4.41(m, 1H),4.30-4.26(m,1H),4.15(m,2H),4.08-4.02(m,3H),3.93-3.89(m,1H),3.78(m,1H),3.59(s,3H),3.08(s,2H), 2.62(q,J＝7.2Hz,2H),2.34(s,3H),1.30-1.28(m,3H)。MS(m/z)：582.2[M+1]。

实施例64

N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]吡咯烷-3- 基}-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺的制备

步骤1)(1-(6-乙基-5-甲酰胺基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯

参照实施例1中4-(6-乙基-5-甲酰胺基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法，用3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(1-(6-乙基-5-甲酰胺基咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。MS(m/z)：381.2[M+1]。

步骤2){1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3- 基}-氨基甲酸叔丁酯

将(1-(6-乙基-5-甲酰胺基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基)四氢吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg, 0.79mmol)溶于DMF(3mL)中，加入叔丁醇钾(256mg,2.28mmol)，搅拌5分钟后加入N-(2-溴-6- 乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)甲酰胺(181mg,0.76mmol)，升至室温反应30分钟，经LC-MS检测反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体260mg，收率：62％。MS(m/z)： 555.2[M+1]。

步骤3){1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯

将{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3- 基}-氨基甲酸叔丁酯(200mg,0.36mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，降温至-10℃后，加入叔丁醇钾(44 mg,0.40mmol)，再搅拌10分钟后，加入碘甲烷(62mg,0.43mmol)；保持此温度反应6小时，经LC-MS 检测反应完全。将反应液倒入水中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得白色固体176mg，收率：86％。MS(m/z)： 569.2[M+1]。

步骤4)2-{[2-(3-氨基四氢吡咯烷-1-基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

将{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(176mg,0.36mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)中，降温至0-5℃后，滴加4N HCl/1,4-二氧六环(2mL)，10分钟后升至室温反应3小时，经LC-MS检测反应完全。旋干，加入乙酸乙酯(4mL)并搅拌30分钟，过滤，滤饼用M甲醇(5mL)溶解，加入碳酸氢钠(80mg)并搅拌30分钟，旋干。再加入二氯甲烷(5mL)溶解，过滤，合并滤液，经无水硫酸钠干燥，旋干得白色固体140mg，收率：96％。MS(m/z)：469.2[M+1]。

步骤5)N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]吡咯烷 -3-基}-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺

参照实施例30，用2-{[2-(3-氨基四氢吡咯烷-1-基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈代替2-{[6-乙基-2-(3-(甲基氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈制备得到N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]吡咯烷-3-基}-3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酰胺。¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.65(m,1H),4.50(m,1H),4.23(m,1H),4.16(m,2H),3.84-3.74(m,3H), 3.58-3.53(m,5H),3.31(m,1H),2.60(m,3H),2.36(s,1H),2.02(m,1H),2.03(m,1H),1.28(m,3H)。MS(m/z)： 568.2[M+1]。

实施例65

2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用2,2-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4- 氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.17(m,2H),4.68(m,1H),4.50(m,1H), 4.27(m,1H),4.15(m,1H),3.90(m,1H),3.59(s,3H),3.50(m,2H),3.31(m,1H),3.21(m,2H),3.13(m,2H),2.73(m, 2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.12(s,6H)。MS(m/z)：610.2[M+1]。

实施例66

(R)-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(R)-2-{[6-乙基 -2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),4.72(m,1H),4.47(m, 1H),4.31(m,1H),4.12(m,1H),3.93(m,2H),3.60(s,4H),3.44(m,1H),3.08(m,2H),2.93(m,1H),2.79(m,1H),2.61(m,2H),2.50(m,1H),2.35(m,1H),1.43(m,3H),1.29(m,3H)。MS(m/z)：596.2[M+1]。

实施例67

(S)-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(S)-2-{[6-乙基 -2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H),4.72(m,1H),4.46(m, 1H),4.31(m,1H),4.12(m,1H),3.93(m,2H),3.60(s,4H),3.44(m,1H),3.07(m,2H),2.93(m,1H),2.79(m,1H),2.62(m,2H),2.50(m,1H),2.34(m,1H),1.42(m,3H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：596.2[M+1]。

实施例68

(S)-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(S)-2-{[6-乙基 -2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.71(m,1H),4.45(m, 1H),4.29(m,1H),4.10(m,1H),3.91(m,1H),3.60(m,5H),3.45-3.32(m,2H),3.02-2.92(m,3H),2.76(m,1H),2.66-2.58(m,4H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),1.14(d,J＝6.0Hz,3H)。MS(m/z)：596.2[M+1]。

实施例69

(R)-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(R-2-{[6-乙基 -2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.71(m,1H),4.46(m, 1H),4.30(m,1H),4.11(m,1H),3.91(m,1H),3.60(m,5H),3.45-3.32(m,2H),3.02-2.92(m,3H),2.76(m,1H),2.66-2.58(m,3H),2.47(m,1H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),1.15(d,J＝5.6Hz,3H)。MS(m/z)：596.2[M+1]。

实施例70

2-{[6-乙基-2-(8-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基 -2-(8-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H),4.68(m, 1H),4.50(m,1H),4.29(m,1H),4.19(m,1H),3.94(m,1H),3.57-3.37(m,9H),3.12(m,2H),2.60(m,2H),2.06(m, 2H),1.80-1.71(m,2H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：608.16[M+1]。

实施例71

2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-4,7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-7-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用4,7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-4-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-4,7-二氮杂螺环[2.5]辛烷-7-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5- 基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.69(m, 1H),4.41-4.36(m,1H),4.30-4.26(m,1H),4.05-4.02(m,1H),3.91-3.88(m,1H),3.59(s,3H),3.50-3.40(m,4H), 3.25(s,2H),3.16(m,2H),2.62(q,J＝7.2Hz,2H),1.28(t,J＝7.2Hz,3H),0.81(m,2H),0.68(m,2H)。MS(m/z)： 608.4[M+1]。

实施例72

顺式-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用顺式-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到顺式-2-{[6-乙基 -2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基) 氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.71(m,1H),4.41(m, 1H),4.28(m,1H),4.05(m,1H),3.90(m,1H),3.60(m,5H),3.43(m,2H),3.28(m,2H),2.88(m,2H),2.61(q,J＝7.6 Hz,2H),1.30(m,3H),1.15(m,6H)。MS(m/z)：610.3[M+1]。

实施例73

反式-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用反式-3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到反式-2-{[6-乙基 -2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基) 氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.75-4.67(m,1H), 4.57-4.47(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.60(m,3H),3.58-3.50(m,2H), 3.45-3.36(m,1H),3.24-3.15(m,2H),3.14-3.03(m,3H),2.64(m,2H),1.28(m,3H),1.10(m,6H)。MS(m/z)： 610.3[M+1]。

实施例74

2-{[6-乙基-2-((2S,5S)-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用反式(2S,5S)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-((2S,5S)-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.72(m, 1H),4.48(m,1H),4.30(m,1H),4.13(m,1H),3.91(m,2H),3.60(s,3H),3.48(m,2H),3.03(m,1H),2.92(m,1H), 2.74(m,2H),2.61(m,3H),2.45(m,1H),1.40(m,3H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),1.16(m,3H)。MS(m/z)：610.2 [M+1]。

实施例75

2-{[6-乙基-2-((2R,5R)-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4] 噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用反式(2R,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-((2R,5R)-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.70(m, 1H),4.47(m,1H),4.28(m,1H),4.11(m,1H),3.91(m,2H),3.60(s,3H),3.47(m,2H),3.06-2.90(m,3H),2.75(m, 2H),2.60(m,3H),1.40(m,3H),1.29(m,3H),1.16(m,3H)。MS(m/z)：610.3[M+1]。

实施例76

反式-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用反式-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到反式-2-{[6-乙基 -2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基) 氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.72(m,1H),4.47(m, 1H),4.30(m,1H),4.12(m,1H),3.93(m,2H),3.60(s,4H),3.36(m,1H),3.19-3.06(m,3H),2.94(m,1H),2.70-2.59(m,3H),2.49(m,1H),1.41(m,3H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H),1.07(m,3H)。MS(m/z)：610.2[M+1]。

实施例77

2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例2，用2,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-2,3-二甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4- 氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H),4.71(m,1H),4.48(m,1H), 4.30(m,1H),4.16(m,1H),3.97-3.90(m,2H),3.65-3.58(m,4H),3.41(s,1H),3.15(m,2H),2.92(m,1H),2.77(m, 1H),2.56(m,3H),1.43(m,3H),1.28(m,3H),1.09(m,3H)。MS(m/z)：610.23[M+1]。

实施例78

2-{[6-乙基-2-((3R)-3-((1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例21，用2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙酮代替2-氯-1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮制备得到2-{[6-乙基-2-((3R)-3-((1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-1-氧代丙烷-2-基)(甲基)氨基)吡咯烷-1-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H), 7.16(m,2H),4.67(m,1H),4.57(m,1H),4.36(m,1H),4.26(m,2H),4.01(m,1H),3.89(m,1H),3.64-3.50(m,5H), 3.44(m,1H),3.30(m,1H)2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.30-2.21(m,4H),2.03(m,2H),1.28(m,3H),1.19(m,3H)。MS (m/z)：610.33[M+1]。

实施例79

2-{[6-乙基-2-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

步骤1)1-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-4-甲酸甲酯

参照实施例1中4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备方法，用哌啶-4-甲酸甲酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到1-{5-[(5-氰基-4-(4- 氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-4-甲酸甲酯。MS(m/z)：526.2 [M+1]。

步骤2)1-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-4-甲酸

将1-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-4-甲酸甲酯(509mg,0.97mmol)溶于四氢呋喃(3mL)和水(2mL)中，加入氢氧化锂(122mg,2.91mmol)。室温反应3小时，经LC-MS检测反应完全。旋干，加入水(6mL)，搅拌溶解，用1N氯化氢水溶液调 pH至3左右，析出白色固体，过滤，滤饼经真空干燥得白色固体421mg，收率：85％。MS(m/z)：512.2 [M+1]。

步骤3)2-{[6-乙基-2-(4-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)哌啶-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

将1-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌啶-4-甲酸(60mg,0.12mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入HATU(53mg,0.14mmol)和三乙胺(48mg,0.47 mmol)，搅拌10分钟后，加入3-羟基氮杂环丁烷盐酸盐(25mg,0.23mmol)，室温反应过夜。将反应液倒入水中，用二氯甲烷(15mL x 3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)得白色固体53mg，收率：80％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.14(m,2H),7.16(m,2H), 4.71(m,1H),4.39(m,1H),4.25(m,1H),4.04(m,1H),3.94-3.80(m,3H),3.58(s,3H),3.11(m,2H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),2.42(m,1H),1.94-1.75(m,4H),1.28(m,3H)。MS(m/z)：567.4[M+1]。

实施例80

(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

步骤1)2-{[2-溴-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

将N-(2-溴-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基)甲酰胺(525mg,1.91mmol)溶于THF(8mL)中，冰浴冷却后加入60％钠氢(229mg,5.73mmol)，搅拌15分钟后，滴加2-氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(454 mg,1.91mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)。升至室温反应30分钟，经薄层板监控反应完全，加入碘甲烷(542 mg,3.82mmol)，继续室温反应2小时。经LC-MS检测反应完全，滴加水淬灭反应，加入水(30mL)，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化得白色固体603mg，收率：68％。

步骤2)(R)-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}甲酸叔丁酯

将(R)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷(100mg,0.537mmol)溶于DMF(6mL)中，加入碳酸钾(222mg, 1.61mmol)和2-{[2-溴-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(248 mg,0.537mmol)。加热至65℃反应3小时，经LC-MS检测反应完全。将反应液倒入水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1.5:1)纯化得白色固体275mg，收率：90％。

步骤3)(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

参照实施例2，用(R)-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}甲酸叔丁酯代替4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.18(m,2H),4.70(m,1H),4.30(m,2H),3.99(m,1H),3.91(m,1H), 3.64-3.46(m,7H),3.33-3.16(m,3H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),2.22(m,1H),1.99(m,2H),1.28(m,3H)。MS(m/z)： 582.2[M+1]。

实施例81

(S)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯的制备

参照实施例80，用(S)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯代替(R)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷制备得到(S)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H), 4.69(m,1H),4.42(m,1H),4.28(m,1H),4.07(m,1H),3.89(m,2H),3.76-3.64(m,6H),3.59(s,3H),3.47-3.36(m,3H),3.21(m,1H),2.78(m,1H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(d,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：640.2[M+1]。

实施例82

(S)-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

将(S)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基}-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.14mmol)溶于四氢呋喃(1mL) 和乙醇(3mL)中，加入溴化锂(4mg，0.47mmol)和硼氢化钠(16mg，0.48mmol)。室温搅拌3小时后，旋干，经厚制备板纯化得白色固体10mg，收率：11％。MS(m/z)：626.2[M+1]。

实施例83

(S)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基哌嗪-2-甲酰胺的制备

1)(S)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-1-(2-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2-甲酸

将(S)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基}-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯(50mg，0.07mmol)溶于四氢呋喃(2mL) 和水(1mL)中，加入氢氧化锂(5mg，0.12mmol)。室温搅拌3小时，旋干，加水(3mL)，用1N盐酸调pH至5左右，过滤，烘干得灰白色固体47mg。MS(m/z)：626.2[M+1]。

2)(S)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-1-(2-(3- 羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-N-甲基哌嗪-2-甲酰胺

将(S)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基}-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2-甲酸(34mg，0.05mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，加入HATU(23mg，0.06mmol)和三乙胺(0.02mL，0.15mmol)搅拌15分钟后加入甲胺盐酸盐(5.5mg， 0.08mmol)。室温搅拌4小时，经LC-MS检测反应完全后，蒸干溶剂，经厚制备板纯化得白色固体30mg，收率：89％。MS(m/z)：639.2[M+1]。

实施例84

(R)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯的制备

参照实施例80，用(R)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯代替(R)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷制备得到 (R)-4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻二唑-2-基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}-1-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)哌嗪-2-甲酸甲酯。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.16(m,2H),7.18(m,2H), 4.70(m,1H),4.42(m,1H),4.30(m,1H),4.08(m,1H),3.89(m,2H),3.76-3.64(m,6H),3.59(s,3H),3.46-3.36(m,3H),3.22(m,1H),2.79(m,2H),2.60(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(d,J＝7.6Hz,3H)。MS(m/z)：640.2[M+1]。

实施例85

(R)-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例82，用(R)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯代替(S)-1-Boc-2-哌嗪甲酸甲酯制备得到(R)-2-{[6-乙基-2-(4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)-3-(羟基甲基)哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。MS(m/z)：612.2[M+1]。

实施例86

(R)-2-{[6-2-((苄氧基)乙基)-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

步骤1)6-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-N-(叔丁基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-胺

将5-溴-1,3,4-噻二唑-2-胺(4.7g,26.26mmol)溶于正丁醇(60mL)中，加入3-(苄氧基)正丙醛(6.9g, 42.07mmol)，室温搅拌10分钟后降温到0℃，加入氯化镁(1.28g,13.47mmol)和叔丁基异氰(2.28g,27.47 mmol)。逐渐升至70℃反应，5小时后经LC-MS检测反应完全。将反应液旋干，加入水(60mL)后，用乙酸乙酯萃取(60mL x 2)，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得油状物4.1g，收率：38％。MS(m/z)：409.1,411.1[M+1]。

步骤2)N-{6-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基}乙酰胺

将6-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴-N-(叔丁基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-胺(3.89g,9.5mmol)溶于醋酸(30 mL)中，室温下搅拌，加入对甲苯磺酸一水合物(1.39g,7.3mmol)后，升至110℃反应2.5小时，经LC-MS 检测反应完全。旋干，加入水(60mL)后，用乙酸乙酯萃取(60mL x 3)，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得白色固体3.09g，收率：82％。MS (m/z)：395.0,397.0[M+1]。

步骤3)2-{[6-(2-(苄氧基)乙基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

将N-{6-[2-(苄氧基)乙基]-2-溴唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基}乙酰胺(580mg,1.472mmol)溶于四氢呋喃(15mL)中，氮气保护，冰水浴冷却后加入60％NaH(151mg,3.77mmol)，搅拌15分钟后，滴加2- 氯-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(324mg,1.36mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)。滴加完毕后，升至室温反应。 30分钟后，经薄层板监控反应完全，加入碘甲烷(321mg,2.26mmol)，继续反应2小时后，经LC-MS 检测反应完全。先滴加水淬灭反应，再加入水(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得白色固体481mg，收率：85％。MS(m/z)：569.1,571.1[M+1]。

步骤4)(R)-{1-[6-(2-(苄氧基)乙基)-5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -2-基]四氢吡咯烷-3-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(R)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷(149mg,0.75mmol)溶于DMF(6mL)中，加入碳酸钾(295mg, 2.14mmol)和2-{[6-(2-(苄氧基)乙基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5- 甲腈(481mg,0.85mmol)。加热至70℃反应3小时，经LC-MS检测反应完全。将反应液倒入水(20mL) 中，用乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析 (石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化得白色固体409mg，收率：70％。MS(m/z)：689.3[M+1]。

步骤5)(R)-2-{[6-2-((苄氧基)乙基)-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1- 基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

参照实施例2，用(R)-{1-[6-(2-(苄氧基)乙基)-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2- 基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(R)-2-{[6-2-((苄氧基)乙基)-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑 -5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.13(m,2H),7.30-7.24(m,5H), 7.16(m,2H),4.65(m,1H),4.51(s,2H),4.40(m,1H),4.26(m,1H),4.06(m,1H),3.89(m,1H),3.79(m,2H), 3.67-3.52(m,5H),3.43(m,2H),3.33(m,1H),3.16(m,2H),2.87(m,2H),2.38(s,3H),2.24(m,1H),2.09(m,1H)。 MS(m/z)：702.6[M+1]。

实施例87

(R)-4-(4-氟苯基)-2-{[2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)-6-(2-羟基乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}噻唑-5-甲腈的制备

将(R)-2-{[6-2-((苄氧基)乙基)-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1- 基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(50mg,0.071mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，氮气保护下搅拌降温至0-5℃后，滴加四氯化钛(32mg,0.168mmol)，加完并搅拌10分钟后，升至室温反应30分钟，经LC-MS检测反应完全。滴加1N HCl(1mL)淬灭反应，搅拌15分钟后，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至10左右，过滤，用二氯甲烷萃取(20mL x 3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝12:1)得白色固体33mg，收率：77％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.13(m,2H),7.15(m,2H),4.68(m,1H),4.40(m,1H),4.27(m,1H),4.08(m,1H),3.91(m,3H), 3.68-3.59(m,6H),3.47(s,2H),3.24(m,2H),2.78(m,2H),2.47(s,3H),2.01(m,1H),2.27(m,1H),2.14(m,1H)。 MS(m/z)：612.68[M+1]。

实施例88

(R)-4-(4-氟苯基)-2-{[2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)-6-(2-甲氧基乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}噻唑-5-甲腈的制备

步骤1)2-{[2-溴-6-(2-羟基乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈

将2-{[6-(2-(苄氧基)乙基)-2-溴咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈 (1.4g,2.465mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，氮气保护，冰浴冷却至0-5℃后，滴加四氯化钛(32mg, 2.93mmol)，加完后升至室温反应。30分钟后，经LC-MS检测反应完全。滴加1N HCl(15ml)淬灭反应，搅拌15后，分液，保留水相并再加入水(50mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调pH值至7左右，过滤，水相继续用氢氧化钠溶液调pH值至10左右，用二氯甲烷萃取(100mL x 3)，合并有机层，经无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体898mg，收率：76％。MS(m/z)：479.0,481.0 [M+1]。

步骤2)(R)-{1-5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-(2-甲氧基乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2- 基]四氢吡咯烷-3-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(R)-3-叔丁氧基酰胺基四氢吡咯烷(90mg,0.45mmol)溶于DMF(6mL)中，加入碳酸钾(186mg, 1.35mmol)和2-{[2-溴-6-(2-羟基乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(140mg,0.293mmol)。加热至70℃反应3小时，经LC-MS检测反应完全。冰水浴冷却后加入60％NaH (28mg,0.68mmol)，搅拌反应10分钟后，加入碘甲烷(128mg,0.9mmol)，继续反应3小时，经LC-MS 检测反应完全。将反应液倒入水(15mL)中，用乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，合并有机层，经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化得白色固体110mg。收率：61％。

步骤3)(R)-4-(4-氟苯基)-2-{[2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1- 基)-6-(2-甲氧基乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}噻唑-5-甲腈

参照实施例2，用(R)-{1-5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基]-6-(2-甲氧基乙基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷-3-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯代替4-{5-[(5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2- 基)(甲基)氨基]-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯制备得到(R)-4-(4-氟苯基)-2-{[2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)-6-(2-甲氧基乙基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H), 4.68(m,1H),4.40(m,1H),4.28(m,1H),4.08(m,1H),3.91(m,1H),3.70-3.59(m,8H),3.46(s,2H),3.33-3.28(m, 5H),2.83(m,2H),2.51(s,3H),2.28(m,1H),2.18(m,1H)。MS(m/z)：626.28[M+1]。

实施例89

(R)-2-{[6-乙基-2-(3-(乙基(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

将(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并 [2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg,0.069mmol)溶于乙腈，加入碘乙烷(22mg,0.14mmol)和碳酸钾(29mg,0.21mmol)，加热至75℃反应过夜。待反应液冷却，过滤，旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体26mg，收率：62％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ:8.17(m,2H),7.18(m,2H),4.71(m,1H),4.43(m,1H),4.28(m,1H),4.11(m,1H),3.92(m,1H),3.73-3.41(m,9H),2.94(m,3H),2.61(m,2H),2.31(m,2H),1.30(m,3H),1.21(m,3H)。MS(m/z)：610.2[M+1]。

实施例90

(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((环丙基甲基)(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈的制备

参照实施例89，用溴甲基环丙烷代替碘乙烷制备得到(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((环丙基甲基)(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基) 噻唑-5-甲腈。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15(m,2H),7.16(m,2H),4.69(m,1H),4.42(m,1H),4.26(m,1H), 4.09(m,1H),3.89(m,1H),3.70-3.42(m,10H),2.72(m,2H),2.59(m,2H),2.27(m,2H),1.28(m,3H),0.93(m,1H), 0.59(m,2H),0.20(m,2H)。MS(m/z)：636.3[M+1]。

实施例91

(R)-N-{1-[5-((5-氰基-4-(4-氟苯基)噻唑-2-基)(甲基)氨基)-6-乙基咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-2-基]四氢吡咯烷 -3-基}-N-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)甲酰胺的制备

将(R)-2-{[6-乙基-2-(3-((2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)四氢吡咯烷-1-基)咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑-5-基](甲基)氨基}-4-(4-氟苯基)噻唑-5-甲腈(40mg,0.069mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入甲酸(9.5mg,0.21mmol)、HATU(80mg,0.21mmol)和三乙胺(30mg,0.3mmol)，室温反应2天。将反应液倒入水(10mL)中，用二氯甲烷(10mL x 3)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，旋干，经厚制备板纯化(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得白色固体23mg，收率：55％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ:12.05(br, 1H),8.15(m,2H),7.18(m,2H),4.70(m,1H),4.48(m,1H),4.28(m,1H),4.14(m,1H),3.92(m,1H),3.84-3.74(m, 2H),3.66-3.51(m,6H),3.12(m,2H),2.61(m,2H),2.41-2.34(m,2H),1.30(m,3H)。MS(m/z)：610.2[M+1]。生物试验

体外分析：以LPC为底物酶活性筛选

原理：利用lysoPLD酶活性能够将底物溶血磷脂胆(lysophosphatidylcholine,LPC)进行水解，生成溶血磷脂酸(LPA)和胆碱，胆碱在胆碱氧化酶的作用下氧化生成H₂O₂，存在辣根过氧化物酶(HRP)时， Amplex Red试剂与H₂O₂以1:1的化学定量比反应，形成强荧光产物进行荧光定量检测。

实验步骤：受试化合物用DMSO溶解成10mM储备液，用DMSO进行3倍梯度稀释，起始浓度时 10mM，10个浓度点。用反应缓冲溶液制备终浓度为2ng/μl ATX，2U/ml HRP和0.2U/ml胆碱氧化酶 (choline oxidase)的混合溶液1。向实验板中每孔加入20μl上述混合溶液1，按照10nl/孔，使用Echo550 将DMSO稀释后的化合物转移进入实验板。用反应缓冲溶液中制备终浓度为60mM LPC和400uM Amplex Red的混合溶液2，实验板中每孔加入20μl的混合溶液2。加样后实验板在震板仪器上震荡30s，室温孵育30min。用Envision读取激发光530nm，发射光590nm的荧光信号。根据荧光比值计算化合物对酶反应的抑制率，用软件进行分析计算出化合物的IC₅₀值，见表1。

表1 本发明化合物以LPC为底物的ATX抑制活性分析

+：≥1000nM；++：500-1000nM；+++：100-500nM；++++：0.01-100nM

注：ND：未进行测试

由表1可知，本发明化合物具有很好的ATX抑制活性，大部分化合物的IC₅₀值均低于500nM，甚至小于100nM。

体外分析：人血浆LPA检测活性筛选

原理：以血浆中存在的LPC为底物，用LC/MS/MS定量分析检测生成的LPA18:2(以LPA17:0为内标)，在不同的受试化合物浓度点，剩余活性百分比由LPA18:2的生成量与不存在受试化合物时的生成量之比得出，计算IC₅₀值。

实验步骤：来源于至少6个个体人混合空白血浆，受试化合物从储备液起用稀释液3倍梯度稀释，配制8个系列浓度的工作溶液(含零点)。取10μL融化后的空白血浆样品，加入含内标(LPA17:0)的冰甲醇溶液直接进行蛋白沉淀，作为系统对照样品。分别取2μL的系列浓度的工作溶液，加入198μL的人空白血浆，孵育浓度为0～10μM，将样品放入含5％CO₂的37℃孵育箱，孵育2个小时。孵育结束后，取10μL血浆样品，加入合适体积的含内标(LPA17:0)的冰甲醇溶液进行蛋白沉淀蛋白，离心后取上清液，通过LC/MS/MS，进行LPA18:2的检测，用软件进行分析计算出化合物的IC₅₀值，见表2。

表2 本发明化合物的人全血分析IC₅₀

+：≥1000nM；++：500-1000nM；+++：100-500nM；++++：0.01-100nM

注：ND：未进行测试

由表2可知，本发明化合物亦能有效抑制人血浆中的ATX，从而抑制LPC被水解成LPA，大部分化合物的IC₅₀值均低于100nM。

总之，本发明化合物对ATX具有很好的抑制活性，具有优异的体内外药效、药代性质，具备较佳的临床应用前景。

以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。