他克莫司固体分散体的制备方法、速释药物组合物和应用
阅读说明：本技术 他克莫司固体分散体的制备方法、速释药物组合物和应用 (Preparation method of tacrolimus solid dispersion, quick-release pharmaceutical composition and application ) 是由 苏辉 樊永庆 向雪梅 刘光海 张媛媛 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了他克莫司固体分散体的制备方法、速释药物组合物和应用,他克莫司固体分散体的制备方法包括以下步骤：采用流化床一步成型工艺,以载体材料作为底物,使用他克莫司溶液进行喷雾制粒,制粒完成后,继续在流化床内中进行干燥,得到干燥后的固体分散体。将制备的固分体颗粒过筛后与其他的辅料直接混合充填胶囊制得速释胶囊,解决了丙酮溶剂与残留的问题,且整个制备过程中温度控制不超过50℃,能有效控制有关物质的增长,本发明方法得到的产品与原研市售品比较,具有相同的释放行为,且产品释放均一性较好,质量稳定,生产成本更低,有利于工业化生产。(The invention discloses a preparation method of a tacrolimus solid dispersion, a quick-release pharmaceutical composition and application, wherein the preparation method of the tacrolimus solid dispersion comprises the following steps: and (3) adopting a fluidized bed one-step forming process, taking a carrier material as a substrate, carrying out spray granulation by using a tacrolimus solution, and continuously drying in a fluidized bed after the granulation is finished to obtain the dried solid dispersion. The prepared solid and split granules are sieved and then directly mixed with other auxiliary materials to be filled into capsules to prepare the quick-release capsules, so that the problems of acetone solvent and residue are solved, the temperature is controlled to be not more than 50 ℃ in the whole preparation process, and the growth of related substances can be effectively controlled.)
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及他克莫司固体分散体的制备方法、速释药物组合物和应用。
背景技术
1984年，日本安斯泰来制药有限公司，原为日本藤泽制药有限公司，从链霉菌发酵物中提取出一种大环内酯类新型免疫抑制剂，命名为FK506，后正式命名为Tacrolimus(他克莫司)。他克莫司具有强大的免疫抑制作用，其免疫抑制作用约为环孢素的10～100倍。1989年Starzl等首次将其应用于肝移植，取得良好效果。
1993年，日本安斯泰来制药有限公司生产的他克莫司胶囊剂和注射剂上市，商品名为Prograf(普乐可复)，用于预防或治疗病人肝脏、肾脏、心脏移植术后的移植物排斥反应。1994年，美国安斯泰来制药有限公司上市了他克莫司胶囊和注射剂。同年10月，他克莫司在欧盟上市，包括Prograf胶囊剂和注射剂，用于治疗器官移植术后应用其他免疫抑药物无法控制的移植物排斥反应。2006年，美国安斯泰来制药有限公司向FDA提出申请，将他克莫司作为吗替麦考酚酯的辅助药品，用于预防或治疗肾移植术后的移植物排斥反应，申请获得批准，同时FDA批准他克莫司胶囊作为心移植病人的预防药。同年4月，欧盟也批准认可了该指导。2009年，FDA批准他克莫司作为吗替麦考酚酯的辅助药品。2011年，日本批准他克莫司作为预防小肠移植术后的移植物排斥反应药物，同时，批准他克莫司作为治疗骨髓移植手术后的移植物排斥反应药物。
近年来，安斯泰来制药有限公司进一步将他克莫司开发成为治疗类风湿性关节炎、重症肌无力、狼疮肾炎、溃疡性结肠炎，以及间质性肺炎伴随多发性肌炎或皮肌炎的药物。
目前，除了最初上市的胶囊剂和注射剂以外，国外市场还上市了其他多种剂型的他克莫司制剂，包括：安斯泰来制药有限公司上市的Advagraf(缓释口服胶囊)；LEO PHARMAAS公司上市的Protopic(软膏剂)；ELOXIS公司上市的缓释片剂；治疗结膜炎的眼用剂型。此外，治疗哮喘的吸入剂正在开发之中。
在国内，1999年Astellas Ireland Co.Ltd.(爱尔兰安斯泰来制药有限公司)生产的他克莫司胶囊，整箱装桶进口中国，由安斯泰来制药(中国)有限公司分装，商品名为普乐可复，规格为0.5mg、1mg和5mg。
他克莫司按生物药剂学分类属于Ⅱ类，水溶性差，渗透性高，在肠道中难以完全溶出或者溶出慢导致药物生物利用度降低，药物溶出度是药物吸收的限速步骤。固体分散体技术是将难溶性药物高度分散在水溶性载体材料中，以提高药物溶解度的一种制剂技术，难溶性药物制成固体分散体后，药物以分子、胶体、无定型或微晶状态分散在载体中，比表面积增加，溶出速度加快。目前主要应用的方法有熔融法(将药物与载体混匀，加热至熔融，然后使熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却固化。本法简易、成本低，适用于对热稳定的药物)、溶剂法(又称共沉淀法或共蒸发法，将药物与载体共同溶于有机溶剂中，蒸去溶剂后得到药物固体分散物)、溶剂-熔融法(先将药物用少量(5％-10％)有机溶剂溶解；再与熔融的载体混合均匀，蒸去溶剂并冷却固化)。
专利200610024878.4中，一种免疫抑制剂他克莫司固体分散体及其制备方法，采用他克莫司为药物活性成分，加入载体材料，分别采用溶剂法，溶剂-熔融法，冷冻干燥法制备他克莫司固体分散体，固体分散体再进一步做成胶囊。溶剂法：他克莫司与载体材料(聚维酮或羟丙甲纤维素)，加入有机溶剂搅拌使溶解(无水乙醇和二氯甲烷)，于旋转蒸发仪上蒸去大部分溶剂，冷冻放置后真空干燥，研磨后过筛得粉末。溶剂-熔融法：取载体材料(聚氧乙烯硬脂酸酯或泊洛沙姆)于50℃水浴中加热使其熔融，滴加有机溶剂和二氯甲烷溶解的他克莫司，搅拌使大部分溶剂挥发，将熔融物置冰箱中冷冻放置后真空干燥，粉碎后过筛得粉末。冷冻干燥法：即采用溶剂-熔融法制备的熔融物，进行冷冻干燥，过筛后得粉末。该专利中使用有机溶剂二氯甲烷，为易制毒化学品，且在生产过程中溶剂残留不易除去；旋转蒸发与冷冻放置在工业化生产中不易实现。
专利201510184964.0中，一种快速溶出的他克莫司胶囊，聚乙二醇、共聚维酮加热至75-85℃熔融，加入他克莫司搅拌溶解，过筛整粒，加入辅料混合均匀，充填胶囊。该专利中加热温度过高，易产生高温降解杂质。
专利201811056564.1中，一种他克莫司固体分散体片剂的制备方法，采用合适的溶剂将载体材料以及他克莫司分散于溶剂中，制备成混悬液，采用珠磨机将混悬液粉碎至微米甚至纳米级别，将其喷雾至第二载体颗粒表面同时获得干燥效果，并附着于第二载体混合物颗粒的表面用于压片。该专利制作方法步骤较多，操作不简便，需二次制粒。
因此，制备一种具有优异质量性质的他克莫司固体分散体，特别是包括其的速释胶囊制剂，是本领域迫切期待的。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种他克莫司固体分散体的制备方法、速释药物组合物和应用。
本发明是这样实现的:
本发明提供一种他克莫司固体分散体的制备方法，包括以下步骤：采用流化床一步成型工艺，以载体材料为底物，使用他克莫司溶液进行喷雾制粒，制粒完成后，继续在流化床内中进行干燥，得到干燥后的固体分散体，其中，他克莫司固体分散体中含有他克莫司1-3质量份和载体材料5-10质量份。
本发明还提供一种采用以上的制备方法得到的他克莫司固体分散体。
本发明还提供一种含有上述他克莫司固体分散体的速释药物组合物体。
本发明还提供一种上述他克莫司固体分散体或包括他克莫司固体分散体的速释药物组合物在制备治疗肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应药物中的用途。
本发明具有以下有益效果:
本发明提供一种他克莫司固体分散体的制备方法、速释药物组合物和应用，他克莫司固体分散体的制备方法为：采用流化床一步成型工艺，以载体材料作为载体，通过喷雾制粒的方式将药物均匀地置于载体中，制得他克莫司固体分散体。该制备方法解决了使用丙酮溶剂与残留的问题，且整个制备过程中控制流化床的温度，能有效控制有关物质的增长，同时，将他克莫司固分体颗粒过筛后直接混合其他辅料充填胶囊，可以制备得到新型他克莫司制剂-他克莫司速释胶囊，且产品释放均一性较好，质量稳定。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1-3和市售品的累计溶出度的曲线图；
图2为实施例4-5和市售品的累计溶出度的曲线图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供一种流化床工艺制备他克莫司固体分散体的方法，药物完全溶解在无水乙醇中，通过喷雾制粒的方式将药物均匀地置于载体中，制备的固分体颗粒过筛后直接混合充填胶囊，从而解决丙酮溶剂与残留的问题，且整个制备过程中温度控制不超过50℃，能有效控制有关物质的增长，并对比固体分散体不同的上药量对胶囊溶出速率的影响。
为解决上述问题，需设计一种新型的他克莫司固体分散体制备方案，流化床是当空气自下而上地穿过固体颗粒随意填充状态的料层，而气流速度达到或超过颗粒的临界流化速度时，料层中颗粒呈上下翻腾，并有部分颗粒被气流夹带出料层的状态，具有各部位温度均匀且可低温制备，操作简便，易工业化生产的优点，故优先考虑流化床制备工艺制备他克莫司固体分散体。
本发明采用的技术方案是：
第一方面，本发明实施例提供一种他克莫司固体分散体的制备方法，包括以下步骤：采用流化床一步成型工艺，以载体材料作为底物，使用他克莫司溶液进行喷雾制粒，制粒完成后，继续在流化床内中进行干燥，得到干燥后的固体分散体，其中，他克莫司固体分散体中含有他克莫司1-3质量份和载体材料5-10质量份。
在可选的实施方式中，喷雾制粒参数为：流化床进风温度为50℃～55℃，物料温度为20℃-35℃，其中进风温度为关键参数，若温度过高，则有关物质会明显增加；进风量与雾化压力会影响制备的颗粒大小及均匀性，在制备过程中需实时调节，保证颗粒大小均一。
在可选的实施方式中，喷雾制粒是在顶喷流化床内进行，制粒完成后，颗粒物料继续在流化床内在≤50℃下进行干燥。
在可选的实施方式中，载体材料包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素，优选为羟丙甲纤维素，更优选为羟丙甲纤维素615。
在可选的实施方式中，他克莫司溶液通过以下步骤制得：将他克莫司溶于无水乙醇、二氯甲烷或70％乙醇中，搅拌溶解至澄清无异物，配制成他克莫司溶液，优选地，他克莫司溶液为他克莫司乙醇溶液，更优选地，他克莫司乙醇溶液的浓度为5％-10％。溶解他克莫司的二氯甲烷，为易制毒化学品，因此在本发明实施例中主要选择无水乙醇。
第二方面，本发明实施例还提供一种采用以上的制备方法制备得到的他克莫司固体分散体。
第三方面，本发明实施例还提供一种包括以上的他克莫司固体分散体的速释药物组合物。
在可选的实施方式中，药物组合物为胶囊剂或者片剂，优选为胶囊剂，更优选为他克莫司速释胶囊剂。
在可选的实施方式中，胶囊剂包括以下质量份组分：他克莫司固体分散体6-13份、填充剂90-95份、崩解剂0.5-1份和润滑剂0.5-1.5份；
在可选的实施方式中，胶囊剂通过以下步骤制得：将他克莫司固体分散体颗粒过筛后，与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀后充填胶囊即可。
第四方面，本发明实施例提供一种上述他克莫司固体分散体、他克莫司固体分散体的速释药物组合物在制备治疗肝脏或肾脏移植术后的移植物排斥反应药物中的用途。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细说明。
本发明使用的流化床为0.5型多功能流化床。生产厂家为创志科技股份有限公司，市售品为他克莫司胶囊(商品名为普乐可复)，生产厂家为日本安斯泰来制药有限公司生产。
实施例1
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
他克莫司
15g
无水乙醇
300g
羟丙甲纤维素615
45g
交联羧甲基纤维素钠
6g
乳糖
900g
硬脂酸镁
9.75g
制备方法如下：
将他克莫司溶解于无水乙醇中，搅拌至澄清无异物；将羟丙甲纤维素加入流化床中，设定风量5m3/h，进风温度50℃，物料温度控制在25℃左右，雾化压力0.05MPa，反吹压力0.06MPa，蠕动泵转速20r/min，开始喷雾制粒，药液喷完后50℃干燥1小时至固体分散体干燥失重小于3％；外加交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混合均匀后充填胶囊，胶囊装量61.75mg-68.25mg。
采用FDA公布的他克莫司胶囊溶出方法对本发明的胶囊的溶出行为进行测定，其中溶出介质羟丙纤维素(HPC)：水(1：20000)，用6％稀磷酸调pH值至4.5，溶出体积900ml；溶出方法为转速50rpm，经5、10、15、30、60、90、120分钟取样10ml，采用HPLC法测定样品含量。
实施例2
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
他克莫司
18g
无水乙醇
360g
羟丙甲纤维素615
42g
交联羧甲基纤维素钠
6g
乳糖
909.3g
硬脂酸镁
9.75g
制备方法与溶出方法同实施例1。
实施例3
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
制备方法与溶出方法同实施例1。
实施例1-3和市售品的溶出测定结果如下：
实施例1-3和市售品的溶出测定结果
时间
实施例1
实施例2
实施例3
市售品
5min
5.76
4.75
5.28
6.39
10min
18.33
16.64
14.97
21.31
15min
27.69
25.75
22.14
32.34
30min
52.18
50.23
48.57
57.10
60min
75.62
72.32
70.85
82.93
90min
86.13
82.19
78.68
93.31
120min
90.24
88.86
85.34
97.48
实施例1-3和市售品的累计溶出度的曲线参见图1，结论为：在制备他克莫司固体分散体的过程中，固体分散体的含量越高，溶出速率越慢，初步确认他克莫司乙醇溶液浓度为5％，他克莫司固体分散体的含量为25％。
实施例4
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
制备方法与溶出方法同实施例1。
实施例5
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
他克莫司
15g
无水乙醇
300g
羟丙甲纤维素615
45g
交联羧甲基纤维素钠
10g
乳糖
896g
硬脂酸镁
9.75g
制备方法与溶出方法同实施例1。
实施例4-5和市售品的溶出测定结果如下：
实施例4-5和市售品的溶出测定结果
实施例4-5和市售品的累计溶出度的曲线图参见图2，结论为：适当增加处方中崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量，溶出速率整体变快，继续增加崩解剂用量，溶出速率保持增快，但终点溶出变慢，实施例4样品与原研品溶出曲线一致，因此确认处方中崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量为0.82％，最终选定处方工艺为实施例4。
对比例1
与实施例4的步骤相似，不同之处仅在于：采用高速湿法制粒机进行他克莫司固体分散体的制备，无水乙醇用量减少。
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
他克莫司
15g
无水乙醇
30g
羟丙甲纤维素615
45g
交联羧甲基纤维素钠
8g
乳糖
898g
硬脂酸镁
9.75g
制备方法：将他克莫司溶解于无水乙醇中，搅拌至澄清无异物；将羟丙甲纤维素加入高速湿法制粒机中，设定搅拌转速20r/min，剪切转速500r/min，开启搅拌与剪切，将含药无水乙醇溶液加入湿法制粒机锅中进行软才制备，出料，粉碎整粒机2.0mm筛进行制粒，真空干燥箱50℃真空干燥至水分小于3％；粉碎后外加交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混合均匀后充填胶囊，胶囊装量61.75mg-68.25mg。
采用FDA公布的他克莫司胶囊溶出方法对本发明的胶囊的溶出行为进行测定，其中溶出介质羟丙纤维素(HPC)：水(1：20000)，用6％稀磷酸调pH值至4.5，溶出体积900ml；溶出方法为转速50rpm，经5、10、15、30、60、90、120分钟取样10ml，采用HPLC法测定样品含量。
对比例1实施例4和市售品的溶出测定结果
时间
实施例4
对比例1
市售品
5min
7.76
5.45
6.39
10min
22.33
18.86
21.31
15min
34.69
26.38
32.34
30min
60.18
55.63
57.10
60min
84.62
76.98
82.93
90min
92.13
84.82
93.31
120min
95.24
88.75
97.48
结果：对比例1采用湿法制粒制备的样品溶出速率整体慢于实施例4采用流化床工艺制备的样品。
对比例2
与实施例4的步骤相似，不同之处仅在于：处方中载体材料为醋酸纤维素。
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
制备方法如下：
将他克莫司溶解于无水乙醇中，搅拌至澄清无异物；将醋酸纤维素加入流化床中，设定风量5m3/h，进风温度50℃，物料温度控制在25℃左右，雾化压力0.05MPa，反吹压力0.06MPa，蠕动泵转速20r/min，开始喷雾制粒，药液喷完后50℃干燥1小时至固体分散体干燥失重小于3％；外加交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混合均匀后充填胶囊，胶囊装量61.75mg-68.25mg。
采用FDA公布的他克莫司胶囊溶出方法对本发明的胶囊的溶出行为进行测定，其中溶出介质羟丙纤维素(HPC)：水(1：20000)，用6％稀磷酸调pH值至4.5，溶出体积900ml；溶出方法为转速50rpm，经5、10、15、30、60、90、120分钟取样10ml，采用HPLC法测定样品含量。
对比例2实施例4和市售品的溶出测定结果
时间
实施例4
对比例2
市售品
5min
7.76
2.12
6.39
10min
22.33
8.77
21.31
15min
34.69
15.43
32.34
30min
60.18
30.88
57.10
60min
84.62
45.32
82.93
90min
92.13
56.48
93.31
120min
95.24
66.41
97.48
结果：对比例2将处方中的羟丙甲纤维素更换为醋酸纤维素，溶出速率对比实施例4明显变慢。
对比例3
与实施例4的步骤相似，不同之处仅在于：进风温度为80℃。
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
他克莫司
15g
无水乙醇
300g
羟丙甲纤维素615
45g
交联羧甲基纤维素钠
8g
乳糖
898g
硬脂酸镁
9.75g
制备方法如下：
将他克莫司溶解于无水乙醇中，搅拌至澄清无异物；羟丙甲纤维素615加入流化床中，设定风量5m3/h，进风温度80℃，物料温度控制在60℃左右，雾化压力0.05MPa，反吹压力0.06MPa，蠕动泵转速20～40r/min，开始喷雾制粒，药液喷完后80℃干燥1小时至固体分散体干燥失重小于3％；外加交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混合均匀后充填胶囊，胶囊装量61.75mg-68.25mg。
对比例3和市售品的有关物质测定结果
结果：对比例3由于制备过程中温度控制较高，导致高温降解杂质Ⅹ结果过高，远远高于原研品，且超出限度0.5％。不符合要求；制备过程中需对温度进行控制。
对比例4
与实施例4的步骤相似，不同之处仅在于：硬脂酸镁的用量为2％。
批量1.5万粒，胶囊重量65mg/粒。
处方组成
他克莫司
15g
无水乙醇
300g
羟丙甲纤维素615
45g
交联羧甲基纤维素钠
8g
乳糖
888.25g
硬脂酸镁
19.5g
制备方法如下：
将他克莫司溶解于无水乙醇中，搅拌至澄清无异物；将醋酸纤维素加入流化床中，设定风量5m3/h，进风温度50℃，物料温度控制在25℃左右，雾化压力0.05MPa，反吹压力0.06MPa，蠕动泵转速20r/min，开始喷雾制粒，药液喷完后50℃干燥1小时至固体分散体干燥失重小于3％；外加交联羧甲基纤维素钠、乳糖、硬脂酸镁混合均匀后充填胶囊，胶囊装量61.75mg-68.25mg。
采用FDA公布的他克莫司胶囊溶出方法对本发明的胶囊的溶出行为进行测定，其中溶出介质羟丙纤维素(HPC)：水(1：20000)，用6％稀磷酸调pH值至4.5，溶出体积900ml；溶出方法为转速50rpm，经5、10、15、30、60、90、120分钟取样10ml，采用HPLC法测定样品含量。
对比例4实施例4和市售品的溶出测定结果
时间
实施例4
对比例4
市售品
5min
7.76
4.42
6.39
10min
22.33
18.65
21.31
15min
34.69
30.02
32.34
30min
60.18
56.23
57.10
60min
84.62
79.66
82.93
90min
92.13
88.25
93.31
120min
95.24
93.12
97.48
结果：对比例4将处方中的硬脂酸镁的用量由1％调整至2％，溶出速率对比实施例4明显变慢，且慢于原研品，增加硬脂酸镁的用量会降低自制品的溶出速率。
对比例1采用湿法制粒制备的样品溶出速率整体慢于实施例4采用流化床工艺制备的样品，原因为API与底物材料羟丙甲纤维素采用湿法制粒，部分API进入羟丙甲纤维素内部，不易溶出，而采用流化床制粒的方式，API大多在底物表面，更易溶出。
对比例2将处方中的羟丙甲纤维素更换为醋酸纤维素，溶出速率对比实施例4明显变慢，原因为辅料差异造成溶出速率的差异，因此确定载体辅料为羟丙甲纤维素615。
对比例3由于制备过程中温度控制较高(进风80℃)，导致高温降解杂质Ⅹ结果过高，远远高于原研品，且超出限度0.5％。不符合要求；因此确定在制备过程中温度控制低于50摄氏度。
对比例4将处方中的硬脂酸镁的用量由1％调整至2％，溶出速率对比实施例4明显变慢，且慢于原研品，由于硬脂酸镁为疏水性物质，因此增加硬脂酸镁的用量会降低自制品的溶出速率。
综上，本发明实施例提供一种他克莫司固体分散体的制备方法、速释药物组合物和药物应用，将他克莫司药物完全溶解在无水乙醇中，通过喷雾制粒的方式将药物均匀地置于载体中，制得他克莫司固体分散体，将制备的固分体颗粒过筛后直接混合充填胶囊制得他克莫司速释胶囊剂，解决丙酮溶剂与残留的问题，且整个制备过程中温度控制不超过50℃，能有效控制有关物质的增长，并对比固体分散体不同的上药量对胶囊溶出速率的影响。可见，本发明实施例提供的他克莫司固体分散体的制备使用普通流化床即可实现，与现有技术比较，操作更简单，本发明实施例提供的方法得到的产品与原研市售品比较，具有相同的释放行为，且产品释放均一性较好，质量稳定，生产成本更低，有利于工业化生产。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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