阅读说明：本技术 高通量光波导生物传感芯片 (High-throughput optical waveguide biosensor sensing chip ) 是由 曾祥楷 尹强 刘红燕 雷健 刘俊熙 于 2019-10-12 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高通量光波导生物传感芯片,包括光波导阵列和生物检测点阵列,光波导阵列是并行排布的并固定在基底上的多个光波导,生物检测点阵列是沿光波导轴线方向间隔分布的、用于发生特异性生化反应的多个生物检测点；所述生物检测点阵列固化在光波导阵列上或光波导阵列上的隔离层上；光波导两端的端面作为光信号的输入端和输出端；光波导内还可以刻有波导光栅,可提高信噪比。本发明将高通量的生化反应与光波导阵列集成在一起,结构简单,并行获取信息,可实现高通量生物传感。(The invention discloses a kind of high-throughput optical waveguide biosensor sensing chips, including optical waveguide array and biological detection lattice array, optical waveguide array is arranged in parallel and is fixed on multiple optical waveguides in substrate, and biological detection lattice array is multiple biological detection points being spaced apart along optical waveguide axis direction, for specific biochemical reaction to occur；The biological detection lattice array is solidificated on the separation layer on optical waveguide array or on optical waveguide array；Input terminal and output end of the end face at optical waveguide both ends as optical signal；It can also be carved with waveguide optical grating in optical waveguide, signal-to-noise ratio can be improved.The present invention integrates high-throughput biochemical reaction with optical waveguide array, and structure is simple, parallel to obtain information, it can be achieved that high-throughput bio-sensing.)

高通量光波导生物传感芯片

技术领域

本发明涉及光波导与生物传感芯片技术领域。

背景技术

生物传感在生物化学、医疗、环境监测、食品卫生等领域有广泛的应用。生物传感器主要以光或电生理特性或有分子特异性的生物活性物质如酶、蛋白质、微生物、DNA等作为生物探针(敏感元件)，从生化反应物质或光电生理信号等获取生物信息的传感器件。其中的光学生物传感器具有灵敏度高、适应性强的特点，得到了人们的普遍重视。光学生物传感器主要以光生理特性，或用特异性分子与被测生物分子相结合并导致特异性分子光学参量(如折射率)变化，用光电信息技术获取光学参量变化并进而获取生物信息。生物分子具有信息量巨大的特性，要求生物传感器能同时获取大量生物分子的信息即高通量传感。目前已广泛应用的高通量生物传感器主要是基于微阵列压印技术的生物芯片。它是在基底上密集排布生物分子探针而形成生物芯片，用荧光分子标记被传感生物分子后将被传感生物分子与探针相互作用，再通过清洗和检测仪器(如激光共聚焦扫描仪、高灵敏CCD图像扫描仪)获取探针阵列的荧光图像，根据荧光图像分析得到生物分子的相互作用信息。生物芯片需要荧光标记和激光照射而激发荧光，这会影响生物分子的结构和性质，还存在光漂白现象，严重干扰生物分子的相互作用过程。另外，用生物分子探针阵列和表面等离子共振(SPR)成像技术也可进行较高通量的生物分子传感。该方法具有灵敏度高、无需标记的特点，但其传感探针密度(通量)相对于生物芯片而言要低一些。

光波导是一种束缚并传导光波的电介质，根据其结构可分为基于衬底的光波导(如平面光波导、矩形或脊形光波导等)和光纤(如圆柱形和D形光纤)。所有光波导均有折射率较高的波导芯和折射率较小的包覆介质(含空气)，具有更高的传感灵敏度和极弱的光漂白效应，可原位获取生物信息。

综上所述，现有的高通量生物传感器主要是生物芯片，缺少基于光波导的高通量生物传感器。而生物芯片中的荧光标记和荧光激发将影响生物分子的结构和性质，存在光漂白、检测误差大、难以获取生物分子作用过程的信息等不足。

发明内容

针对上述技术的不足，本发明提供了一种高通量光波导生物传感芯片，突破现有技术中依赖荧光标记及激发的限制。本发明利用光波导和生物探针阵列高通量地传感生物分子，其光波不直接作用于生物分子，无需荧光标记，可并行获取信息和在线传感生物分子的作用过程。

本发明的高通量光波导生物传感芯片，包括光波导阵列和生物检测点阵列，所述光波导阵列是并行排布且固定在基底上的多个光波导，所述生物检测点阵列中的每一列是沿光波导传光方向间隔分布的、可与被传感生物分子发生特异性生化反应的多个生物检测点；所述生物检测点阵列固化在光波导阵列上或光波导阵列上的隔离层上，各个光波导两端的端面作为光信号的输入端和输出端。

进一步地，所述光波导阵列中相邻两光波导之间的优化距离大于5μm。

具体地，所述光波导为矩形光波导或D形光纤，矩形光波导埋入或镶嵌在基底上，D形光纤固定在基底上。

进一步的，所述矩形光波导的折射率大于基底的折射率。

进一步地，在矩形光波导埋入基底时，矩形光波导输入和输出光信号的端面裸露在基底外；矩形光波导镶嵌在基底上时，矩形光波导的上表面、输入输出光信号的端面裸露在基底外。

进一步地，在D形光纤固定到基底上时，D形光纤的平面部分、输入输出光信号的端面是裸露的。

具体地，所述光波导内部刻写有波导光栅，所述波导光栅是可同向或反向耦合光的波导光栅。

进一步地，所述波导光栅的优化结构包括均匀光栅、啁啾光栅、超结构光栅以及相移光栅。

具体地，所述生物检测点是具有生物特异性识别功能的生物分子或生物敏感膜，对被传感生物分子具有特异性识别能力。

具体地，所述生物检测点直接固化到光波导阵列表面上或光波导阵列上方的隔离层表面上，或通过凹槽或盲孔固化到光波导阵列上或光波导阵列上方的隔离层上；光波导埋入基底时，以基底作为隔离层。

进一步地，所述凹槽或盲孔沿传光方向并行间隔排布在所述光波导或基底上。

进一步地，同一光波导或基底上相邻凹槽或盲孔间的优化距离大于1μm。

具体地，所述光波导的反射光作为输出信号光，此时所述生物检测点与所述光波导的芯的优化距离小于传感光波长的2倍。

进一步地，在刻写有反向耦合波导光栅的光波导阵列上，固化的生物检测点与所在光波导的芯的优化距离小于传感光波长的2倍。

具体地，所述光波导的透射光作为输出信号光，此时所述生物检测点与所述光波导的芯的优化距离小于传感光波长的100倍。

进一步地，在刻写有同向耦合波导光栅的光波导阵列上，固化的生物检测点与所在光波导的芯的优化距离小于传感光波长的100倍。

与现有技术相比，本发明具有的优点包括：

1、与现有生物芯片中生化反应与信号检测分离不同的是：本发明将生化反应的生物检测点阵列集成到光波导芯片上，结构相对较简单，可在线并行获取信息，生化反应和信号检测可同时进行，提高了检测效率。

2、光信号在光波导内传输，不直接作用于生物检测点。

3、各光波导上可分布若干生物检测点，各生物检测点可固化不同的特异性识别分子，因此可实现多种或多个生物分子的同时检测，满足高通量检测的要求。

4、光波导内还可刻写波导光栅，提高信噪比；生物检测点可通过凹槽和盲孔固化到光波导芯上，提高灵敏度。

附图说明

图1是

具体实施方式

1的高通量光波导生物传感芯片的结构示意图。

图2是具体实施方式1的高通量光波导生物传感芯片结构的俯视图。

图3是光波导完全镶嵌入基底时的高通量光波导生物传感芯片的正视图。

图4是具体实施方式2的高通量光波导生物传感芯片的结构示意图。

图5是具体实施方式3的高通量光波导生物传感芯片的结构示意图。

图6是具体实施方式4的高通量光波导生物传感芯片的结构示意图。

图7是部分光波导镶嵌入基底时的光波导阵列结构的正视图。

图8是光波导在基底表面时的光波导阵列结构的正视图。

图9是具体实施方式5的高通量光波导生物传感芯片的结构示意图。

图10是光波导埋入基底时的高通量光波导生物传感芯片的正视图。

图11是具体实施方式6的高通量光波导生物传感芯片的结构示意图。

图12是D形光纤侧平面与光纤芯相交时的D形光纤结构示意图。

图13是D形光纤侧平面与光纤芯分离时的D形光纤的结构示意图。

图14是具体实施方式7中单根D形光纤的结构示意图。

图15是单根D形光纤内写有波导光栅时的截面示意图。

具体实施方式

为了使本发明更易于理解，现对本发明的相关原理及传感方法说明如下：生物检测点阵列固化在光波导阵列上后就成为了光波导的组成部分，生物分子与生物检测点阵列的相互作用导致生物检测点处的折射率变化，进而改变光波导的有效折射率分布，调制输出光信号的幅值和相位量；由输出光信号的幅值和相位量重构出光波导内有效折射率分布的变化，即可确定生物分子与生物检测点(探针)相互作用的大小和位置。在以下各个具体实施方式中，输入输出光波导的传感信号光的中心波长都为1.55μm。

具体实施方式1

参考图1、图2和图3所示，一种高通量光波导生物传感芯片，包括上部有生物检测点阵列的光波导1阵列：多个(如10个)光波导1并行排布形成光波导阵列并完全镶嵌入基底3，光波导1的上表面裸露在基底外，光波导1的折射率大于基底3的折射率；这里的光波导1是波导芯，基底3和上表面的空气具有包层的作用；每个光波导1两端的端面102或103作为光信号的输入端和输出端；生物检测点阵列固化在各个光波导芯上，包括了沿光波导传光方向间隔分布的、可发生特异性生化反应的若干个生物检测点101；生物检测点是具有特异性识别能力的生物分子或敏感膜；生物检测点固化在光波导上，相邻生物检测点的距离大于1μm；各个生物检测点处的特异性识别分子与其它生物检测点处的特异性识别分子可以相同，也可以不相同。

本具体实施方式中，基底3沿光波导排布方向的宽度为12mm，沿传光方向的长度为16mm；光波导1和基底3分别采用不同掺杂的石英材料制成，光波导1的折射率为1.468，基底3的折射率为1.454，每个光波导1采用矩形光波导，并行排列的相邻两个矩形光波导之间的距离为300μm；矩形光波导的高度为20μm，沿光波导排布方向的宽度为30μm，沿传光方向的长度为基底的长度；沿传光方向在每个矩形光波导芯上刻有凹槽或盲孔阵列，凹槽或盲孔的深度为6μm，沿传光方向的长度和沿光波导排布方向的宽度分别为60μm和30μm，沿传光方向的相邻凹槽或盲孔之间的间距为100μm。生物检测点101阵列固化到深度为6μm的凹槽或盲孔阵列中；此时生物检测点在光波导芯内，与光波导芯的距离为-6μm，负值的距离总是小于传感信号光的波长。这就构成了一个高通量光波导生物传感芯片。

具体实施方式2

参考图4所示，本具体实施方式是在具体实施方式1的基础上增加了波导光栅：为调制或滤波光信号以提高信噪比，在每个矩形光波导1内或在光波导1与基底3的交界面处，沿传光方向刻写有波导光栅2。该波导光栅为超结构光栅，其长度和宽度分别与所在光波导1的长度和宽度相同，其高度为5μm；超结构光栅内有24个小段光栅，每个小段光栅的长度为40μm，小段光栅的周期为0.528μm，光栅微扰的幅值为1.2×10^-4，沿传光方向的相邻小段光栅之间的距离为160μm。所刻写的波导光栅也可以是其它结构的光栅，优化的光栅结构是均匀光栅、啁啾光栅、超结构光栅和相移光栅。

具体实施方式3

参考图5所示，本具体实施方式与实施方式1的区别在于，在各个光波导1的裸露表面(即矩形波导芯的上表面)直接固化生物敏感膜或生物分子(探针)，实现生物分子的阵列传感。具体方案如下：并行排布的多个矩形光波导1完全镶嵌入基底3的上部，各矩形光波导的上表面和两个端面裸露在基底3外，在裸露的光波导表面直接固化有生物检测点101，生物检测点101是与被传感生物分子有特异性识别能力的生物分子或敏感膜，生物检测点与矩形波导芯的距离为0。该结构只需在矩形波导芯表面直接固化生物检测点即可，制作和使用都相对较简便。

具体实施方式4

参考图6、图7和图8所示，本具体实施方式与实施方式3的区别在于，光波导1是脊形光波导，即部分矩形光波导镶嵌入基底3或整个矩形光波导在基底3的表面上。具体方案如下：各个矩形光波导镶嵌到基底3上，矩形光波导的高度为28μm，其中高度为18μm的下部分矩形光波导镶嵌入基底，另外高度为10μm的上部分矩形光波导裸露在基底3的外部，如图6和图7所示，生物检测点101位于矩形波导的凹槽中；或者高度为28μm的各个矩形光波导制作在基底3的表面上，如图8所示，生物检测点101位于矩形波导的凹槽中。

具体实施方式5

参考图9和图10所示，本具体实施方式与具体实施方式1的区别在于，光波导1阵列埋入在基底3内，在用反射光作为输出信号光时的生物检测点到光波导芯的距离小于传感信号光波长的2倍，在用透射光作为输出信号光时的生物检测点到光波导芯的距离小于传感信号光波长的100倍。具体方案如下：各个矩形光波导1埋入基底3的上表面以下0.5μm处，即基底3的上表面到各矩形光波导的距离为0.5μm，各矩形光波导输入输出光的端面裸露在基底3外；沿传光方向、在对应于各矩形光波导位置的基底的上表面上固化有间隔排布的生物检测点阵列，各生物检测点是生物敏感膜，在基底上表面的各生物敏感膜的大小是100×100μm²，沿传光方向相邻两敏感膜之间的距离为60μm，用光波导的反射光或透射光均可作为输出信号光。或者，各个矩形光波导1埋入基底3的上表面以下100μm处，即基底3的上表面到各矩形光波导的距离为100μm，各矩形光波导输入输出光的端面裸露在基底3外；沿传光方向、在对应于各矩形光波导位置的基底上表面上刻有间隔排布的凹槽或盲孔，对被传感生物分子有特异性识别能力的生物分子或敏感膜固化到各个凹槽或盲孔的底部以形成生物检测点，凹槽或盲孔的深度范围为99μm到105μm，用光波导的反射光或透射光作为输出信号光；该深度值范围可保证凹槽或盲孔中的生物检测点到光波导芯的距离小于传感光波长的2倍，其中105μm的深度可保证其生物检测点在各光波导芯内，99μm的深度可保证其生物检测点到光波导芯内的距离小于信号光中心波长1.55μm。在用光波导的反射光作为输出信号光时，各矩形光波导只需裸露一个端面；在用光波导的透射光作为输出信号光时，各矩形光波导需要裸露两个端面。凹槽或盲孔可以有效地分隔不同的检测点，增加了检测的灵敏度，也可提高使用的灵活性。

具体实施方式6

参考图11、图12和图13所示，本具体实施方式与具体实施方式1的区别在于：光波导1为D形光纤，多根(如30根)D形光纤并行排列并用其圆弧面固定到基底3上，相邻D形光纤之间的间距范围为0到50μm；D形光纤的结构参数为：光纤芯104的折射率为1.4681，光纤芯的直径为50μm，光纤包层105的折射率为1.4628，光纤包层直径为250μm，D形光纤的传感长度与基底3的长度相同；D形光纤的侧平面与光纤芯104相交(如图12所示)或分离(如图13所示)，沿光纤轴向在各D形光纤的侧平面刻有间隔排布的凹槽，凹槽的底面与光纤芯104接触或者凹槽的底面与光纤芯104的距离小于传感信号光波长的2倍，凹槽的宽度为10μm，相邻凹槽之间的间距为100μm，凹槽的最大长度为D形光纤的包层直径；生物检测点101固化在凹槽内或凹槽的底部，光纤芯内的反射光或透射光作为输出的信号光。

具体实施方式7

参考图12、图13、图14和图15所示，本具体实施方式与具体实施方式6的区别在于，生物检测点101固化在D形光纤的侧平面上。具体方案如下：D形光纤的侧平面与光纤芯104相交或与光纤芯104的距离为0.2μm，参考图12和图13；沿光纤轴向在D形光纤芯104上刻有波导光栅2，该波导光栅为超结构光纤光栅，超结构光纤光栅内有20个小段光栅，每小段光栅的长度为50μm，相邻两小段光栅间的距离为150μm，各小段光栅的周期为0.528μm，光栅的折射率微扰幅值为1.2×10^-4；沿光纤轴线在各D形光纤的侧平面上固化有间隔排列的、能特异性识别被传感生物分子的生物分子或敏感膜，参考图14和图15。这种结构无需在光波导上刻制凹槽或盲孔，制作工艺相对简单。

具体实施方式8

本具体实施方式与具体实施方式7的区别在于，在D形光纤芯104内刻写的波导光栅2是可同向耦合光的长周期光栅；长周期光栅的长度与基底3的长度相同，光栅周期为292μm，光栅的折射率微扰幅值为2×10^-3；凹槽的底面与光纤芯接触或者凹槽的底面与光纤芯的距离小于传感信号光波长的100倍，光纤芯或光纤包层的透射光作为传感信号光。

以上所述具体实施方式仅为本发明的较佳实施例而不是本发明的限制，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。