阅读说明：本技术 具有改善分散性及颗粒均匀度的磁性纳米颗粒制备方法 (Method for preparing magnetic nano-particles with improved dispersibility and particle uniformity ) 是由 唐宁 张边江 陈全战 于 2019-10-15 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种具有改善分散性及颗粒均匀度的磁性纳米颗粒制备方法,所述方法包括以下步骤：制备包覆介孔二氧化硅的Fe<Sub>3</Sub>O<Sub>4</Sub>纳米粒子；制备表面修饰光敏剂的二氧化硅-Fe<Sub>3</Sub>O<Sub>4</Sub>纳米核粒子；制备具有改善分散性的磁性纳米颗粒。本发明所述的方法利用大分子阻聚剂和超声分散相结合的方法,有效阻止了纳米粒子之间的相互团聚,从而制备了分散性好的磁性纳米颗粒。(The invention relates to a method for preparing magnetic nano particles with improved dispersity and particle uniformity, which comprises the following steps: preparing Fe3O4 nano particles coated with mesoporous silica; preparing silicon dioxide-Fe 3O4 nanometer nuclear particles of surface modified photosensitizer; magnetic nanoparticles with improved dispersibility are prepared. The method of the invention combines the macromolecular polymerization inhibitor and the ultrasonic dispersion, effectively prevents the mutual agglomeration of the nano particles, thereby preparing the magnetic nano particles with good dispersibility.)

具有改善分散性及颗粒均匀度的磁性纳米颗粒制备方法

技术领域

本发明属于磁共振纳米材料技术领域，具体涉及一种用于磁共振成像的磁性纳米颗粒制备方法。

背景技术

1973年，Lauterbur首次将磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)应用于人体诊断以来，这一技术在生物、医学等领域已得到迅速发展和广泛应用。MRI已广泛应用于人体的头部、神经系统、腹部及血管的造影，对检测组织坏死、局部缺血和各种恶性病变特别有效，并能进行早期诊断，监测人体循环系统的代谢。

磁性纳米材料由于其在纳米尺度上的独特磁学性质，已经在磁记录、磁性探针等多个方面有了广阔的应用。近年来，磁性纳米粒子的应用已经扩展到医学领域，如磁共振成像、生物分离和磁热疗等方面。

专利文献CN201910230788.8公开了一种核壳型磁性纳米材料，所述磁性纳米材料制备原理是：甲基丙烯酸与Fe3O4纳米粒子表面形成配位反应，将甲基丙烯酸“锚”定在Fe3O4粒子表面，加入魔芋葡甘聚糖、甲基丙烯酸、交联剂、引发剂、模板，通过接枝共聚法直接聚合形成微球状磁性粒子。当Fe3O4磁性纳米粒子表面聚合高分子材料时虽然能提高纳米粒子的生物相容性，但是最终形成的球状粒子影响了高弛豫率。

光动力疗法(Photodynamic Therapy，PDT)是利用光动力效应进行疾病诊断和治疗的一种新技术，其作用基础是光动力效应。这是一种有氧分子参与的伴随生物效应的光敏化反应。其过程是，用特定波长的激光照射使组织吸收的光敏剂受到激发，激发态的光敏剂把能量传递给周围的氧，生成活性很强的单态氧，单态氧使相邻的生物大分子发生氧化反应，产生细胞毒性作用，从而导致细胞受损乃至死亡。到目前为止，已有多个医院在临床上采用光动力疗法对肿瘤进行诊断和治疗，由于光动力疗法更接近微创治疗，所以更适合应用于脑部肿瘤的治疗。

专利文献CN201510351730.0公开了一种核壳结构纳米复合材料，所述复合材料以BaGdF5纳米晶为核，以介孔二氧化硅为壳，在介孔二氧化硅的表面修饰光敏剂二羟基硅酞菁和靶向剂透明质酸。所述纳米复合材料同时具有核磁造影、CT造影、光热治疗和光动力治疗的功能。

本发明人在另一专利申请中提供了一种磁性纳米材料，在表面包覆介孔二氧化硅的Fe3O4纳米颗粒表面连接光敏材料，并在二氧化硅介孔材料表面嵌合一定粒径的金纳米颗粒，所述金纳米颗粒在一定波长的激发光下能增强光动力治疗效果。

但是，该方法制备的纳米粒子存在颗粒分散度差(存在黏连现象)、粒径均匀度不高的缺陷，使得其应用时的性能存在不足。

这是由于在制备纳米复合材料的过程中，由于纳米粒子比表面大、表面能高，使得制备的纳米粒子出现了团聚现象。尽管采用表面包覆改性法对纳米粒子表面进行包覆，减弱纳米粒子的团聚效应；但是包覆产生空间位阻斥力，不足以达到阻止团聚的目的。

因此，只有解决该纳米材料的粒子团聚问题，使得其具有优良的分散性和颗粒均匀度，其纳米特殊效应才会在应用中得到充分发挥，其性能也将会有较大的提高。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有改善的分散性及颗粒均匀度的磁性纳米颗粒制备方法；以解决该纳米材料的粒子团聚问题，使得其具有优良的分散性和颗粒均匀度。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的。

一种具有改善分散性及颗粒均匀度的磁性纳米颗粒制备方法，步骤如下。

(1)制备包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子：

将Fe₃O₄纳米粒子分散在50-60℃的0.05-0.1wt％羟乙基纤维素水溶液中，调节pH值至8.5-9.0，搅拌状态下加入正硅酸四乙酯、乙酸乙酯，搅拌至溶解，再加入3-氨基丙基-三乙氧基硅烷，保持反应液温度为60-65℃，搅拌反应16-24小时，将产物冷却，离心，用乙醇洗涤，得到表面包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子。

其中，正硅酸四乙酯、乙酸乙酯、3-氨基丙基-三乙氧基硅烷的加入体积比为10-15:20-40:1。

(2)制备表面修饰光敏剂的二氧化硅-Fe₃O₄纳米核粒子：

将表面包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子分散在羟乙基纤维素溶液中形成分散液；在避光条件下，将光敏剂分散于DMF中，将其与EDC及NHS的DMF溶液合并，室温震荡活化之后，向活化体系中加入甲基丙酰氧基丙基三甲氧基硅烷以及表面包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子-羟乙基纤维素分散液；震荡反应过夜，离心弃上清，去离子水洗涤，烘干，得到介孔二氧化硅表面修饰光敏剂的Fe₃O₄纳米粒子。

其中，所述羟乙基纤维素水溶液浓度为0.05-0.1wt％。

优选的，具体制备过程包括：避光条件下，将光敏剂血卟啉溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)和N-羟基丁二酰亚胺(NHS)活化3-4小时，向活化体系中加入分散在羟乙基纤维素溶液中的包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子，所述羟乙基纤维素溶液的羟乙基纤维素浓度为0.05-0.1wt％；震荡反应过夜，离心弃上清，清水洗涤，烘干，得到介孔二氧化硅表面修饰光敏剂的Fe₃O₄纳米粒子。

(3)制备具有改善分散性的磁性纳米颗粒：

配制PVA/PVP复合分散液；将金纳米粒子分散于DMF中，将其与EDC、NHS的DMF溶液合并，室温震荡活化4小时，向活化体系中加入分散于PVA/PVP复合分散液的介孔二氧化硅表面修饰光敏剂的Fe₃O₄纳米粒子；震荡反应过夜，离心弃上清，去离子水洗涤干净，并在去离子水中超声分散15-20min，离心，烘干，得到所述的磁性纳米颗粒。

其中，所述PVA分散液浓度为0.1-0.5wt％。

其中，所述PVP分散液浓度为0.05-0.3wt％。

优选地，所述PVP分散液浓度为0.05-0.1wt％。

优选的，所述金纳米粒子粒径为1-5nm。

进一步优选的，所述金纳米粒子粒径为2-5nm。

本发明另外一个方面，提供所述的磁性纳米颗粒作为核磁共振造影剂的用途，包括：对脑部肿瘤进行显像定位，再以所述核磁成像作为指导，对脑部肿瘤进行光动力治疗。

本发明技术效果在于：

(1)在制备表面包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子时，以羟乙基纤维素作为阻聚剂，作为有机大分子的羟乙基纤维素吸附在二氧化硅颗粒上产生空间位阻作用，有效阻止纳米颗粒进一步聚集，从而显著改善了形成的二氧化硅-Fe₃O₄纳米粒子的分散性和均匀性；为最终的磁性纳米颗粒制备奠定了良好的基体颗粒基础。

(2)在制备最终的磁性颗粒产品时，采用PVA(聚乙烯醇)/PVP(聚乙烯吡咯烷酮)复合阻聚剂，其中，PVA中大量的自由极性羟基基团与金属粒子之间形成螯合键的键合效应，紧密包覆在金属粒子周围，从而形成有机分子长链限制的立体环绕形状结构，进而限制了形成的纳米粒子尺寸，从而达到提高粒径均匀性、防黏连的目的。

(3)另外，PVA和PVP分子尤其是PVP分子通过氮原子和氧原子与形成的磁性纳米粒子的表面原子配位，使得未配位的分子烷烃长链伸向粒子四周，有效阻止了纳米粒子之间的相互团聚，从而制备了分散性好的磁性纳米颗粒。

附图说明

图1实施例1制备的Fe₃O₄纳米粒子的TEM照片

图2实施例3制备的磁性纳米颗粒的TEM照片

图3对比实施例制备的磁性纳米颗粒的TEM照片

具体实施方式

下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的部分实施例，而不是全部。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

制备包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子

将10-15nm的Fe₃O₄纳米粒子1mmol分散在100mL 50℃的0.1wt％羟乙基纤维素水溶液中，调节pH值至9.0，搅拌状态下加入正硅酸四乙酯10mL、乙酸乙酯25mL，搅拌10min溶解，再加入3-氨基丙基-三乙氧基硅烷1.5mL，保持反应液温度为65℃，搅拌反应24小时，将产物冷却，离心，用乙醇洗涤6次，得到表面包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子，分散在水中备用。

实施例2

制备表面修饰光敏剂的二氧化硅-Fe3O4纳米核粒子

在避光条件下，将5.4g血卟啉光敏剂溶于100mL DMF中，称取4.2g EDC溶于100mLDMF中，称取7.2g NHS溶于100mL DMF中，合并以上DMF溶液，室温震荡活化4小时，向活化体系中加入2.5g甲基丙酰氧基丙基三甲氧基硅烷以及分散于溶液中的6mmol上述制备的表面包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子，所述分散溶液为0.1wt％羟乙基纤维素水溶液；震荡反应过夜，离心弃上清，去离子水洗涤，烘干，得到介孔二氧化硅表面修饰光敏剂的Fe₃O₄纳米粒子。

实施例3

制备具有改善分散性的磁性纳米颗粒

将3-5nm的纳米金粒子1mmol分散于20mL DMF中，称取1.2g EDC溶于40mL DMF中，称取2.0g NHS溶于40mL DMF中，合并以上DMF溶液，室温震荡活化4小时，向活化体系中加入介孔二氧化硅表面修饰光敏剂的Fe₃O₄纳米粒子的PVA/PVP复合分散液，其中分散液中PVA浓度为0.2wt％，PVP浓度为0.05wt％；震荡反应过夜，离心弃上清，去离子水洗涤干净，并在去离子水中超声分散15min，离心，得到磁性纳米颗粒。

对制备的磁性纳米颗粒进行TEM表征。从图2表征结果可以看出，制备的纳米颗粒具有明显的核壳结构，粒子呈圆球状，粒径在50nm左右且粒径整体分布均匀；纳米粒子分散比较均匀，视野下没有出现明显黏连，无大片聚集现象；呈现出良好的分散性。

对比实施例1

S1：在避光条件下，将2.7g血卟啉溶于50mL DMF中，称取2.1g EDC溶于50mL DMF中，称取3.6g NHS溶于50mL DMF中，合并以上DMF溶液，室温震荡活化4小时，向活化体系中加入表面包覆介孔二氧化硅的Fe₃O₄纳米粒子3mmol，震荡反应过夜，离心弃上清，清水洗涤，烘干，得到介孔二氧化硅表面修饰光敏剂的Fe₃O₄纳米粒子；

S2：取0.5mmol 3-5nm的的金纳米粒子分散于10mL DMF中，称取0.6g EDC溶于20mLDMF中，称取1.0g NHS溶于20mL DMF中，合并以上DMF溶液，室温震荡活化4小时，向活化体系中加入上述制备的介孔二氧化硅表面修饰光敏剂的Fe₃O₄纳米粒子，震荡反应过夜，离心弃上清，清水洗涤，烘干，得到磁性纳米颗粒。

对制备的磁性纳米颗粒进行表征，附图3表示磁性纳米颗粒的TEM照片，从照片结果可以看出，虽然制备的纳米颗粒由于Fe₃O₄纳米粒子表面包覆介孔二氧化硅具有明显的核壳结构，粒径比较均匀；但是纳米粒子之间有明显的黏连显像，呈聚集状态，分散性较差。

最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。