依鲁替尼的新晶型
阅读说明：本技术 依鲁替尼的新晶型 (Novel crystal form of ibrutinib ) 是由 法比奥·E·S·索萨 安尼特·巴特查里亚 巴哈雷·哈利利 阿伦·W·雷 鲍里斯·戈林 于 2018-05-29 设计创作，主要内容包括：本发明提供了依鲁替尼的新晶型。本发明提供的具体晶型包括依鲁替尼APO-I型,即,无水型；依鲁替尼APO-II型,即,依鲁替尼的苯甲酸甲酯溶剂化物；以及依鲁替尼APO-IV型,即,依鲁替尼的水杨酸甲酯溶剂化物。(The present invention provides novel crystalline forms of ibrutinib. Specific crystalline forms provided by the present invention include ibrutinib APO-I form, i.e., anhydrous form; ibrutinib APO-type II, i.e., methyl benzoate solvate of ibrutinib; and ibrutinib APO-IV form, i.e., methyl salicylate solvate of ibrutinib.)
技术领域
本发明涉及依鲁替尼的新晶型及其制备方法。
背景技术
化合物1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮(1)通常称为依鲁替尼，其描述于WO 2008/039218 A2中，例如在实施例1b中。在美国依鲁替尼以进行销售并且指明用于治疗患有套细胞淋巴瘤(MCL)的已接受至少一种在先治疗的患者。
依鲁替尼的晶型是已知的，并已经在例如WO 2013/184572 A1中公开，其报道了非溶剂化依鲁替尼A、B和C型，以及溶剂化的D、E和F型，所述溶剂化的D、E和F型分别用甲基异丁基酮、甲苯和甲醇形成。例如，在WO 2015/081180 A1、WO 2015/145415A2、CN 103923084A、WO 2016/025720 A1、CN 105294696 A、CN 105646498 A、CN105646499 A、CN 105646484A、WO 2016/079216 A1、WO 2016/139588 A1、CN 106008529 A、WO 2016/150349 A1、WO2016/170545 A1、WO 2016/156127 A1、WO 2016/160598A1和WO 2016/160604 A1中报道了另外的晶型，包括无水型、溶剂化型和共晶型。
根据依鲁替尼的公开可得的管理机构批准文件，例如澳大利亚公共评估报告(AusPAR)，批准的药物产品中的药物物质依鲁替尼为无水A型。据报道，这种形式的药物物质表现出pH依赖性溶解度，并且属于生物药剂学分类系统(BCS)的II类。II类药物物质具有高渗透性，但是具有低溶解度，这对实现良好的生物利用度可能存在挑战性。据报道，依鲁替尼的其他无水型，例如B型，也具有低的水溶性。
改善II类药物物质的特定晶型的溶解度和/或溶解性以及潜在的生物利用度的已知方法包括，例如，粒径减小技术、以无定形形式配制药物物质、以及与增溶赋形剂一起的配制。根据欧洲CHMP评估报告(EMA/CHMP/645137/2014)，胶囊剂型的中的药物物质依鲁替尼经受微粉化以促进其在药物产品中的溶解。
与依鲁替尼药物产品相关的其他考虑是的高负载片剂制剂的利用度，其每剂量单位递送更多药物物质，使得每日向患者施用的剂量单位数量减少。依鲁替尼的高负载片剂制剂在例如US 2016/0256397 A1和WO 2017/125424 A1中进行了描述。由于与此类制剂的其他成分相比依鲁替尼的量增加，所以该药物物质的物理化学特性(例如密度、流动性、可压缩性和稳定性)对制剂的属性和可接受性具有相当大的影响。例如，US2016/0256397 A1和WO 2017/125424 A1均对依鲁替尼进行湿法造粒，用于制备高负载制剂以提供具有适于压片的合适物理属性的颗粒。因为湿法造粒涉及固体依鲁替尼在水存在下的物理搅拌，所以投入的药物物质的晶型必须对水分、机械搅拌和任何作为搅拌副产物产生的局部热量是稳定的，以避免不期望的晶型转变。
在一些情况下，因为将溶剂分子掺入物质的晶格中可以直接改变物质的溶解度和/或溶解度特性，所以溶剂化型的药物物质的使用可以用于开发低溶解度药物物质例如依鲁替尼。根据溶剂的药物可接受性和毒性，可以将这样的溶剂化物形式配制成提供具有增强的溶解性和潜在改善的生物利用度的药物产品。此外，可以将具有适于配制方法(例如造粒和压片)的物理化学属性的溶剂化型配制成提供具有较高剂量强度的药物产品，使得每日施用较少的剂量单位。
此外，依鲁替尼的溶剂化晶型可以用作提供依鲁替尼的无定形形式的中间体。虽然药物物质的无定形形式通常表现出比相应的晶型更有利的溶解度和/或溶解特性，但是当使用无定形形式时，由于通常使用的其制备方法(例如喷雾干燥、蒸发和冻干)的性质，因此达到大量药物物质所需的高纯度可能具有挑战性。与结晶程序不同，无定形形式的制备程序不允许通过将药物与保持溶解在结晶溶剂中的杂质进行分离来纯化药物。因此，当利用这些技术来制备无定形形式时，投入的药物的纯度必须等于或超过最终大量药物物质的预期纯度。当不将药物的晶型用作制备无定形药物物质的中间体时，必须通过非结晶技术来纯化药物，这可以使商业制造方法复杂化，或者对药物合成中的早期中间体化合物进行任何必要的纯化程序(该将中间体转化为药物的进一步要求不会导致引入其他的杂质)。以这种方式，可以用于提供依鲁替尼的无定形形式的依鲁替尼的结晶溶剂化物形式可以有助于开发用于改善该药物物质的溶解性质的程序。
虽然可以探索溶剂化物，但是预测至今尚未发现的药物物质的溶剂化物形式的性质目前是不可能的。此外，没有办法预测是否药物物质和溶剂分子会在同一晶格中共结晶，或者发生共结晶的条件。与盐的形成不同，溶剂化物的形成不受到酸性部分与碱性部分之间的强离子键形成的帮助，而是依赖于较弱的非离子相互作用。
已知的依鲁替尼的溶剂化型和水合晶型与多种问题相关，例如与水/溶剂的可变掺入相关的再现性问题、水合型的脱水的低起始温度、掺入或使用有毒的或有问题的溶剂(其未根据已建立的ICH(International Council for Harmonisation of TechnicalRequirements for Pharmaceuticals for Human Use)指南例如Q3C(R5)获得足够的安全数据)、或不切合商业用途的制备。这些形式脱水的趋势限制了它们在商业产品中的用途，因为其需要专门的实践以避免在干燥、处理、储存和配制活动过程中脱水。此外，这些形式中某些形式的可变性质和/或未明确的性质具有调节性影响，因为活性药物成分的特性必须是明确界定和控制的。
相同化合物的不同晶型可以具有不同的堆积性质、热力学性质、光谱学性质、动力学性质、表面性质和机械性质。例如，不同的晶型可以具有不同的稳定性。特定的晶型可以对热、相对湿度(RH)和/或光较敏感。可选地或另外地，特定的晶型可以提供较高的压缩性和/或密度性质，由此为制剂和/或产品的制造提供较期望的特性。特定的晶型还可以具有不同的溶解速率，由此提供不同的药代动力学参数，这允许使用特定的形式以实现特定的药代动力学目标。晶型的不同物理性质还可以影响其加工。例如，特定的晶型可能较不易流动，或者可能更难以过滤和/或洗涤。
虽然活性药物成分的晶型筛选的一般方法是已知的，但是明确确定的是，预测是否任何给定的化合物将呈现多晶型是不可能的。此外，预测任何未知晶型的性质以及它们如何与相同化合物的其他晶型不同，仍然更难以捉摸(Joel Bernstein，Polymorphism inMolecular Crystals，Oxford University Press，纽约，2002年，第9页)。
因此，对用于提供含有依鲁替尼的改善性药物产品及其制造的依鲁替尼的新晶型存在需求。
发明内容
当与已知的依鲁替尼晶型相比时，本发明的依鲁替尼晶型在性质上表现出差异。根据所使用的本发明的特定晶型，本发明与已知的依鲁替尼晶型之间的不同性质包括：堆积性质，例如摩尔体积、密度和吸湿性；热力学性质，例如熔融和溶解度；动力学性质，例如溶解速率和化学/多晶型稳定性；表面性质，例如晶体惯态；或机械性质，例如硬度、拉伸强度、压实性、压片、加工性、流动性和掺混性。
此外，本发明的溶剂化晶型掺入包含于美国食品药品管理局(FDA)通常公认为安全(GRAS)的列表或美国食品添加剂(EAFUS)列表中的溶剂。GRAS列表是在预期用途条件下充分显示出是安全的、FDA普遍公认的物质清单。EAFUS列表含有直接添加到食品中的成分，FDA已批准所述成分作为食品添加剂，或列入或确认为GRAS。本发明的溶剂化晶型也是高度稳定的，具有高的去溶剂化起始温度(高于100℃)并且即使在潮湿和高温条件下储存11个月也不能去溶剂化。如通过单晶X射线衍射(SCXRD)数据所证明的，本发明的溶剂化晶型是明确界定的且可控的。此外，当与本领域已知的依鲁替尼晶型相比时，本发明的晶型可以通过简便的且工业上有利的方法进行制备。
本发明的晶型的性质差异提供了可以用于满足依鲁替尼制造和配制中特定需求的实践优势。例如，本发明的一种或多种溶剂化晶型使用比用于制备一些依鲁替尼的已知形式的溶剂更为药物可接受的且对环境友好的溶剂和试剂。
因此，在本发明的第一方面，提供了依鲁替尼的晶型，APO-I型，其特征在于粉末X-射线衍射(PXRD)的衍射图包含在5.1°、7.6°和12.5°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。在第一方面的优选实施方案中，PXRD的衍射图还包含选自10.1°、11.1°、14.2°、15.4°、16.3°、17.3°和18.7°的以2θ度(±0.2°)表示的至少三个峰。在第一方面的另外的优选实施方案中，PXRD的衍射图还包含在10.1°、11.1°、14.2°、15.4°、16.3°、17.3°和18.7°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。
在本发明的第二方面，提供了依鲁替尼的晶型，其包含依鲁替尼和苯甲酸甲酯。优选地，在第二方面的晶型中，依鲁替尼与苯甲酸甲酯的摩尔比为约1:0.25至1:0.75。最优选地，依鲁替尼与苯甲酸甲酯的摩尔比为约1:0.5。
在本发明的第三方面，提供了依鲁替尼的晶型，APO-II型，其包含依鲁替尼和苯甲酸甲酯，其特征在于PXRD的衍射图包含在6.4°、10.1°和12.8°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。在第三方面的优选实施方案中，PXRD的衍射图还包含选自13.8°、17.6°、18.4°、19.4°、20.4°、21.0°、21.7°、23.2°、24.1°和24.9°的以2θ度(±0.2°)表示的至少三个峰。在第三方面的其他优选实施方案中，PXRD的衍射图还包含在10.3°、7.6°、14.1°、15.3°、17.8°、21.1°、23.4°、25.7°和27.2°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。优选地，本发明第三方面的晶型提供了PXRD的衍射图，其外观与图3中提供的依鲁替尼APO-II型的代表性PXRD的衍射图基本上相同。在第三方面的其他优选实施方案中，依鲁替尼与苯甲酸甲酯的摩尔比为约1:0.5。
在本发明的第四方面，提供了依鲁替尼的晶型，其包含依鲁替尼和水杨酸甲酯。优选地，在第四方面的晶型中，依鲁替尼与水杨酸甲酯的摩尔比为约1:0.25至1:0.75。最优选地，依鲁替尼与水杨酸甲酯的摩尔比为约1:0.5。
在本发明的第五方面，提供了依鲁替尼的晶型，APO-IV，其包含依鲁替尼和水杨酸甲酯，特征在于PXRD的衍射图包含在6.4°、10.1°和12.8°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。在第五方面的优选实施方案中，PXRD的衍射图还包含选自13.8°、17.6°、18.4°、19.4°、20.4°、21.0°、21.7°、23.2°、24.1°和24.9°的以2θ度(±0.2°)表示的至少三个峰。在第五方面的其他优选实施方案中，PXRD的衍射图还包含在13.8°、17.6°、18.4°、19.4°、20.4°、21.0°、21.7°、23.2°、24.1°和24.9°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。优选地，本发明第五方面的晶型提供了PXRD的衍射图，其外观与图6提供的依鲁替尼APO-IV型的代表性PXRD的衍射图基本上相同。在第五方面的其他优选实施方案中，依鲁替尼与水杨酸甲酯的摩尔比约1:0.5。
在本发明的第六方面，提供了药物组合物，其包含根据本发明的第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面中的任一方面的依鲁替尼的晶型和一种或多种药物可接受的赋形剂。优选地，药物组合物是固体剂型的形式。最优选地，药物组合物是胶囊或片剂。
在本发明的第七方面，提供了根据本发明的第一方面、第二方面、第三方面、第四方面或第五方面中的任一方面的依鲁替尼的晶型或本发明的第六方面的药物组合物在治疗癌症中的用途。在第七方面的优选实施方案中，癌症是套细胞淋巴瘤。
通过结合附图参考本发明的具体实施方案的以下描述，本发明的其他方面和特征对于本领域普通技术人员将变得显而易见。
附图说明
参考附图，仅通过实例来描述本发明的实施方案。
图1是如实施例1中制备的依鲁替尼APO-I型的PXRD的衍射图。
图2是如实施例2中制备的依鲁替尼APO-I型的PXRD的衍射图。
图3是依鲁替尼APO-II型的PXRD的衍射图。
图4是APO-II型的SCXRD的Oak Ridge热椭圆体图(ORTEP)示例。
图5是基于单晶X射线衍射(SCXRD)的APO-II型的经计算的PXRD的衍射图。
图6是依鲁替尼APO-IV型的PXRD的衍射图。
图7是APO-IV型的SCXRD的ORTEP示例。
图8是基于SCXRD的APO-IV型的经计算的PXRD的衍射图。
具体实施方式
本发明提供了依鲁替尼的新晶型，其与已知的依鲁替尼晶型相比时提供了改善的性质。根据所使用的本发明的具体晶型，本发明与已知的依鲁替尼晶型之间的不同性质包括：堆积性质，例如摩尔体积、密度和吸湿性；热力学性质，例如熔融和溶解度；动力学性质，例如溶解速率和化学/多晶型稳定性；表面性质，例如晶体惯态；以及机械性质，例如硬度、拉伸强度、压实性、压片、加工性、流动性和掺混性。
此外，本发明的新溶剂化型掺入在美国食品药品管理局的GRAS和EAFUS列表中找得到的溶剂，并且所述溶剂化型是稳定的、明确界定和可控制的(即迄今为止，溶剂化物的构成未对诸如大气湿度或温度的外在因素显示出敏感性)。此外，当与本领域已知的依鲁替尼晶型相比时，本发明的晶型可以通过简便的且工业上有利的方法进行制备。相比于已知的依鲁替尼形式，由本发明的新晶型提供的改善性质提供了实践优势，其可以用于满足依鲁替尼的制造和配制中的特定需求。
当与图1、图2、图3和图6提供的代表性PXRD的衍射图中的给定峰相比时，根据制备本发明的实施方案的方式以及用于PXRD分析的方法学和仪器，在PXRD的衍射图中观察到的相同峰的强度可以改变。因此，当与图1、图2、如3和图6的代表性PXRD的衍射图中的峰的相对峰强度相比时，可以观察到给定晶型的PXRD的衍射图中的峰之间的相对峰强度的差异。任何这样的差异可以部分归因于样品的优选取向及其与理想随机样品取向的偏差、用于分析的样品的制备以及用于分析的方法学。这样的变型是本领域技术人员已知的和理解的，并且任何这样的变型都不背离本文公开的发明。
除了与图1、图2、图3和图6提供的代表性PXRD的衍射图相比可以观察到的相对峰强度的差异之外，应理解，各个峰的位置可以在用于本发明的晶型的图1、图2、图3和图6提供的代表性PXRD的衍射图中观察到的值或表1、表2、表3和表5中所列出的值的±0.2°2θ之间变化。这样的变型是本领域技术人员已知的和理解的，并且任何这样的变型都不背离本文公开的发明。
此外，应理解，当与图1、图2、图3和图6提供的代表性PXRD的衍射图相比时，根据用于X射线分析及其校准的仪器，可以观察到在PXRD的衍射图中每个峰的峰位置一致偏移大于0.2°2θ。因此，在一些情形下，本发明的晶型的PXRD的衍射图可以显示出与图1、图2、图3和图6提供的代表性PXRD的衍射图中观察到的相同的相对峰位置，但是每个峰在相同方向上偏移并且偏移约相同的量，使得整个PXRD的衍射图在外观上与图1、图2、图3和图6的PXRD的衍射图基本上相同，但是峰位置一致偏移。考虑到PXRD的衍射图内的各个峰的相对峰位置与本发明的晶型的图1、图2、图3和图6的PXRD的衍射图中观察到的相对峰位置保持一致，对PXRD的衍射图中任何这样一致的峰位移的观察不背离本文公开的发明。
如本文所用，术语“晶型”是指在其晶格中具有分子组分的特定排列的物质，并且其可以通过诸如PXRD的物理表征方法来鉴定。如本文所用，术语晶型旨在包括依鲁替尼的单组分和多组分晶型。依鲁替尼的单组分形式仅由晶格的重复单元中的依鲁替尼组成。依鲁替尼的多组分形式包括依鲁替尼的溶剂化物，其中溶剂也掺入晶格中。
如本文所用，术语“溶剂化物”是指含有依鲁替尼和在环境条件下为液体的共成型剂的以上定义的多组分晶型。
包含多于一种类型的分子的多组分晶型(例如溶剂化物)可以根据所用的各种条件在其组分的精确摩尔比方面具有一些变化性。例如，溶剂化物内组分的摩尔比为本领域技术人员提供关于溶剂化物组分的一般相对量的信息。在许多情况下，摩尔比可以由规定范围变化±20％。例如，关于本发明，1:0.5的摩尔比应理解为包括1:0.4和1:0.6的比例以及其间的所有单独的比例。
如本文所用，当提及溶剂含量时，术语“重量百分比”(wt％)是指以下比例：溶剂重量/(溶剂重量+依鲁替尼重量)，以百分比表示。
如本文所用，术语“室温”是指20℃至25℃的温度。
如本文所用，术语“过夜”是指16小时至24小时的时间。
除非本文中另有定义，否则当术语“约”用于提及重量百分比时，其允许加或减10％的变化。
当描述本发明的实施方案时，对于给定的温度或时间可以存在常见变化，这对于本领域技术人员是可以理解或预期的，以提供基本上相同的结果。例如，当提及特定的温度时，本领域技术人员应理解的是，允许与该温度相关的±5℃的变化。当提及特定的时间时，应该理解的是，当该时间是一小时或两小时时允许±10分钟的变化，以及当提及较长时间段时允许±1小时的变化。
在本发明的第一实施方案中，提供了依鲁替尼的新晶型，即依鲁替尼APO-I型。优选地，APO-I型是非溶剂化的。更优选地，APO-I型是无水的且非溶剂化的。
依鲁替尼APO-I型可以通过PXRD的衍射图表征，所述PXRD的衍射图包含在5.1°、7.6°和12.5°处以2θ度(±0.2°)表示的特征峰等。优选地，所述PXRD的衍射图还包含选自10.1°、11.1°、14.2°、15.4°、16.3°、17.3°和18.7°的以2θ度(±0.2°)表示的至少三个峰。更优选地，所述PXRD的衍射图还包含在10.1°、11.1°、14.2°、15.4°、16.3°、17.3°和18.7°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。依鲁替尼APO-I型的遮盖样品和未遮盖样品的PXRD研究显示，在维持在27℃/60％RH的稳定性室中储存至少31天和40℃/75％RH的稳定性室中储存至少21天之后，该晶型是稳定的。
如实施例1中制备的依鲁替尼APO-I型的第一示例性PXRD的衍射图示于图1。包含来自图1的PXRD的衍射图的代表性峰及其相对强度的峰列表提供于表1中。虽然例示了为本发明的依鲁替尼APO-I型提供的PXRD的衍射图，但峰的相对强度是可变的。因此，根据具体样品，观察到的峰的突起或相对强度可以与示例性PXRD的衍射图和峰列表中的那些不同。
如实施例2中(其利用延长的干燥时间)制备的依鲁替尼APO-I型的第二示例性PXRD的衍射图示于图2。包含来自图2的PXRD的衍射图的代表性峰及其相对强度的峰列表提供于表2中。这例示了对于给定晶型可以在PXRD的衍射图中观察到峰位置和峰强度如何微小批间变化。因此，根据具体样品，观察到的峰的位置和突起或相对强度可以与所提供的示例性PXRD的衍射图和峰列表中的那些不同。
如实施例1和实施例2中所述，可以通过将水逐滴加入到依鲁替尼在2,2,2-三氟乙醇中的加热溶液中，同时使其冷却来制备依鲁替尼APO-I型。过滤所得的悬浮液，提供依鲁替尼APO-I型，其具有与图1和图2一致的PXRD的衍射图。
在本发明的第二实施方案中，提供了依鲁替尼的新晶型，即依鲁替尼APO-II型，其是依鲁替尼和苯甲酸甲酯的溶剂化物。优选地，在依鲁替尼APO-II型中，依鲁替尼与苯甲酸甲酯的摩尔比为约1:0.5。
依鲁替尼APO-II型可以通过PXRD的衍射图表征，所述PXRD的衍射图包含在6.4°、10.1°和12.8°处以2θ度(±0.2°)表示的特征峰等。优选地，所述PXRD的衍射图还包含选自13.8°、17.6°、18.4°、19.4°、20.4°、21.0°、21.7°、23.2°、24.1°和24.9°的以2θ度(±0.2°)表示的至少三个峰。更优选地，所述PXRD的衍射图还包含在13.8°、17.6°、18.4°、19.4°、20.4°、21.0°、21.7°、23.2°、24.1°和24.9°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。依鲁替尼APO-II型的遮盖样品和未遮盖样品的PXRD研究显示，在维持在27℃/60％RH和40℃/75％RH的稳定性室中储存至少25天之后，该晶型是稳定的。
依鲁替尼APO-II型的示例性PXRD的衍射图示于图3。包含来自图3的PXRD的衍射图的代表性峰及其相对强度的峰列表提供于表3中。虽然例示了为本发明的依鲁替尼APO-II型提供的PXRD的衍射图，但峰的相对强度是可变的。因此，根据具体样品，观察到的峰的位置和突起或相对强度可以与示例性PXRD的衍射图和峰列表中的那些不同。
如实施例3和实施例4所述，可以由依鲁替尼在苯甲酸甲酯中的溶液通过将该溶液加热至约100℃，使该溶液冷却，然后逐滴加入过量的烃反溶剂，优选加入庚烷或环己烷以促进结晶，从而制备依鲁替尼APO-II型。过滤并且干燥所得的材料，提供依鲁替尼APO-II型，其具有与图3一致的PXRD的衍射图。
如实施例5所述，由苯甲酸甲酯和庚烷的分层溶液生长依鲁替尼的单晶，并通过SCXRD表征。SCXRD数据的总结提供于表4中。SCXRD结构的晶胞的ORTEP示例示于图4中。该示例描绘了2:1依鲁替尼:苯甲酸甲酯溶剂化物，即依鲁替尼与苯甲酸甲酯的摩尔比为1:0.5。
基于SCXRD数据计算的PXRD的衍射图示于图5中。该经计算的PXRD的衍射图显示，分析的单晶提供了与由依鲁替尼APO-II型提供的PXRD的衍射图一致的PXRD图。
在本发明的第三实施方案中，提供了依鲁替尼的新晶型，即依鲁替尼APO-IV型，其是依鲁替尼和水杨酸甲酯的溶剂化物。优选地，在依鲁替尼APO-IV型中，依鲁替尼与水杨酸甲酯的摩尔比为约1:0.5。
依鲁替尼APO-I型可以通过PXRD的衍射图表征，所述PXRD的衍射图包含在6.4°、10.2°和12.9°处以2θ度(±0.2°)表示的特征峰等。优选地，所述PXRD的衍射图还包含选自13.9°、17.7°、18.4°、19.4°、20.5°、21.3°、21.8°、23.2°、24.2°和24.9°的以2θ度(±0.2°)表示的至少三个峰。更优选地，所述PXRD的衍射图还包含在13.9°、17.7°、18.4°、19.4°、20.5°、21.3°、21.8°、23.2°、24.2°和24.9°处以2θ度(±0.2°)表示的峰。依鲁替尼APO-IV型的未遮盖样品的PXRD研究显示，在维持在40℃/75％RH的稳定性室中储存至少11个月之后，该晶型是稳定的。
依鲁替尼APO-IV型的示例性PXRD的衍射图示于图6中。包含来自图6的PXRD的衍射图的代表性峰及其相对强度的峰列表提供于表5中。虽然例示了为本发明的依鲁替尼APO-IV型提供的PXRD的衍射图，但峰的相对强度是可变的。因此，根据具体样品，观察到的峰的位置和突起或相对强度可以与示例性PXRD的衍射图和峰列表中的那些不同。
如实施例6中所述，可以由依鲁替尼在水杨酸甲酯中的溶液通过将该溶液加热至约100℃，使该溶液冷却，然后逐滴加入过量的庚烷反溶剂，在此期间发生结晶，从而制备依鲁替尼APO-IV型。过滤并且干燥所得的材料，提供依鲁替尼APO-IV型，其具有与图6一致的PXRD的衍射图。
如实施例7所述，由依鲁替尼在水杨酸甲酯和庚烷中的分层溶液中生长依鲁替尼的单晶，并通过SCXRD表征。SCXRD数据的总结提供于表6中。SCXRD结构的晶胞的ORTEP示例示于图7中。该示例描绘了2:1依鲁替尼:水杨酸甲酯溶剂化物，即依鲁替尼与水杨酸甲酯的摩尔比为1:0.5。
基于SCXRD数据计算的PXRD的衍射图示于图8中。该经计算的PXRD的衍射图显示，分析的单晶提供了与由依鲁替尼APO-IV型提供的PXRD的衍射图一致的PXRD图。
在本发明的其他实施方案中，提供了依鲁替尼APO-I型、包含依鲁替尼和苯甲酸甲酯的依鲁替尼晶型或依鲁替尼和水杨酸甲酯的晶型与一种或多种药物可接受的赋形剂的药物组合物。优选地，药物组合物是适于口服施用的固体剂型，例如胶囊、片剂、丸剂、粉末或颗粒。最优选地，药物组合物是胶囊或片剂。优选地，药物组合物提供依鲁替尼剂量，其相当于药物产品中存在的70mg、140mg、280mg、420mg或560mg的依鲁替尼。
合适的药物可接受的赋形剂对本发明的依鲁替尼的晶型优选是惰性的，并且可以包括例如一种或多种选自以下的赋形剂：粘合剂，例如乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、***树胶、黄蓍胶、瓜尔胶、果胶、蜡状粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、共聚维酮、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和海藻酸钠；填料或稀释剂，例如乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露糖醇、山梨糖醇、无机盐、纤维素衍生物(例如微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙、木糖醇和乳糖醇；崩解剂，例如交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基纤维素；润滑剂，例如硬脂酸镁、月桂基硬脂酸镁、硬脂酰富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、苯甲酸钾、苯甲酸钠、肉豆蔻酸、棕榈酸、矿物油、氢化蓖麻油、中链甘油三酯、泊洛沙姆、聚乙二醇和滑石；以及分散剂或溶解增强剂，例如环糊精、单硬脂酸甘油酯、羟丙甲纤维素、葡甲胺、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧基甘油酯、聚维酮和硬脂酸。根据需要可以加入其他赋形剂，包括防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、二氧化硅流动调节剂、抗粘剂或助流剂。合适的赋形剂和固体口服剂型的制备对于本领域技术人员是熟知的，并且通常描述于例如Remington The Science and Practice ofPharmacy，第21版(Lippincott Williams和Wilkins:Philadelphia；2006年；第45章)中。
任选地，当药物组合物是固体剂型时，可以使用标准药物包衣使所述固体剂型制备有包衣，例如肠溶衣和延长释放包衣。此类包衣及其应用对于本领域技术人员是熟知的，并且描述于例如Remington The Science and Practice of Pharmacy第21版(LippincottWilliams和Wilkins:Philadelphia；2006粘；第47章)中。
实施例
以下非限制性实施例例示了本文所述的本发明的一些方面和实施方案。
在以下实施例中用作起始材料的依鲁替尼与WO 2013/184572A1中报道的依鲁替尼A型(实施例1-3、4-7)或依鲁替尼C型(实施例4)一致。当制备本发明的依鲁替尼的新晶型时，其他多晶型同样适合作为起始材料。
粉末X-射线衍射分析
在具有固定发散狭缝和X'Celerator RTMS检测器的PANanalytical X-Pert ProMPD衍射仪上获得数据。将衍射仪配置为Bragg-Brentano几何结构；在40mA和45kV的功率下使用CuKα辐射在3°至40°的2θ范围内收集数据。使用发散束镍滤波片去除CuKβ辐射。使用0.017°的步长。旋转样品以降低优选取向的影响。样品在分析前轻微研磨。
单晶数据收集和处理
将用于SCXRD分析的样品安装在具有少量Paratone N油的Mitegen聚酰亚胺显微载片上。在Bruker-Nonius KappaCCD Apex2衍射仪上在110K的温度下进行所有的X射线测量。在APO-II型的情况下，晶胞尺寸由6.5°<2q<130.42°的9826反射的对称约束拟合来确定，并且数据收集策略是收集多至132.544°(2q)数据的许多w和j扫描。在APO-IV型的情况下，晶胞尺寸由6.56°<2θ<128.88°的4980反射的对称约束拟合来确定，并且数据收集策略是收集多至132.158°(2θ)数据的许多ω和扫描。使用SAINT(Bruker-AXS，2013.8版SAINT，2013)进行帧积分。使用SADABS(Bruker-AXS，2012.1版SADABS，2012)，使用对称等效数据的多扫描平均对所得的原始数据进行绘制和吸收校正。
单晶结构解决方案和精化
通过使用具有SHELXT程序的双空间方法学解决单晶结构(Sheldrick,G.M.,ActaCryst.2015,A71,3-8)。所有的非氢原子均从最初的解决方案中获得，氢原子被引入到理想位置并且允许依靠在母体原子上。基于F2使用全矩阵最小二乘法将结构模型拟合成数据。经计算的结构因子包括对来自常规制表的异常色散的校正。通过Parsons商的计算确定绝对构型(Parsons,S.；Flack,H.D.和Wagner,T.Acta Cryst.2013,B69,249-259)。使用来自SHELX晶体学软件套件的SHELXL-2014程序进行结构精化(Sheldrick,G.M.,ActaCryst.2015,C71,3-8)。使用NRCVAX程序套件产生图形曲线(Gabe,E.J.；Le Page,Y.；Charland,J.P.；Lee,F.L.和White,P.S.J.Appl.Cryst.1989,22,384-387)。
经计算的PXRD的衍射图
使用Mercury软件包(CCDC，3.9版)，以λ＝1.54056作为源，由SCXRD数据计算PXRD的衍射图。
差示扫描量热分析
在Mettler-Toledo 821e仪器上收集DSC热分析图。将样品(1mg至5mg)称重放入40μL铝盘中，并用铝盖卷边封闭。以10℃/分钟的扫描速率在氮气流(约50mL/min)下分析样品。
实施例1：依鲁替尼APO-I型的制备
将依鲁替尼(500mg)在2,2,2-三氟乙醇(5mL)中的磁力搅拌悬浮液升温至50℃，持续约1小时以提供溶液。将溶液从热源中取出，并在1小时内逐滴加入水(40mL)，在此期间混合物变成乳状悬浮液。搅拌过夜之后，通过过滤收集固体并用水(5mL)洗涤，以提供呈白色固体状的依鲁替尼APO-I型(420mg，84％产率)。通过这种方法制备的样品的PXRD的衍射图示于图1。
实施例2：依鲁替尼APO-I型的制备
将依鲁替尼(500mg)在2,2,2-三氟乙醇(5mL)中的磁力搅拌悬浮液升温至50℃，持续约1小时以提供溶液。将溶液从热源中取出，并在1小时内逐滴加入水(40mL)，在此期间混合物变成乳状悬浮液。搅拌过夜之后，通过过滤收集固体并用水(4mL)洗涤。在室温和高真空下干燥过夜，提供呈白色固体状的依鲁替尼APO-I型(400mg，80％产率)。通过这种方法制备的样品的PXRD的衍射图示于图2。
实施例3：依鲁替尼APO-II型的制备
将依鲁替尼(400mg)在苯甲酸甲酯(10mL)中的搅拌悬浮液加热至100℃，持续约1小时以提供溶液。使溶液冷却至室温，然后在约1小时内逐滴加入庚烷(50mL)。将所得到的混浊悬浮液搅拌过夜。通过过滤收集固体，用庚烷(10mL)洗涤并且在室温和高真空下干燥，以提供呈白色固体状的依鲁替尼APO-II型(400mg，78％产率)。通过该方法制备的样品的PXRD的衍射图示于图3中。该样品的DSC分析显示出对应于去溶剂化的吸热峰，其具有在约141℃的开始和在约143℃的峰最大值。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝8.26(s,1H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H),7.62-7.72(m,2.5H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.9Hz,2H),7.09-7.24(m,5H),6.66-6.95(m,1H),6.10(t,J＝17.9Hz,1H),5.71(d,J＝9.9Hz,0.5H),5.59(d,J＝11.2Hz,0.5H),4.61-4.80(m,1H),4.56(d,J＝12.3Hz,0.5H),4.15-4.28(br m,1H),4.08(d,J＝12.8Hz,0.5H),3.86(s,1.5H)3.62-3.80(m,0.5H),3.07-3.15(m,1H),3.01(br t,J＝12.1Hz,0.5H),2.19-2.36(m,1H),2.06-2.19(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.47-1.70(m,1H)。
实施例4：依鲁替尼APO-II型的制备
将依鲁替尼(5g)在苯甲酸甲酯(22.5mL)中的搅拌悬浮液加热至100℃，持续约1小时以提供溶液。使溶液冷却至室温，以提供悬浮液，向其中逐滴加入庚烷(22.5mL)。将所得的悬浮液搅拌30分钟，然后通过过滤收集固体。将滤饼用庚烷(2×3mL)洗涤并在30℃和高真空下干燥2小时以提供呈白色固体状的依鲁替尼APO-II型(4.8g，96％产率)。通过该方法制备的样品的PXRD的衍射图与图3所示的一致。
实施例5：依鲁替尼APO-II型的单晶的制备
将依鲁替尼(100mg)在苯甲酸甲酯(4mL)中的搅拌悬浮液加热至100℃，持续约2小时以提供透明溶液，进行澄清过滤，然后将溶液冷却至室温。向冷却的溶液中缓慢层叠庚烷(15mL)。将烧瓶在室温下静置数天，一天后开始生长晶体。轻轻倾去溶剂后收集晶体，选择一种晶体用于SCXRD分析。图4描绘了通过该方法制备的APO-II型晶体的SCXRD的ORTEP示例。图5描绘了基于以上给出的条件获得的该样品的SCXRD计算出的PXRD。
实施例6：依鲁替尼APO-IV型的制备
将依鲁替尼(413mg)在水杨酸甲酯(8mL)中的搅拌悬浮液加热至100℃，持续约1小时，以提供透明溶液，然后该溶液通过过滤澄清，然后冷却至室温。将庚烷(80mL)在约2.5小时内逐滴加入到溶液中。将所得到的混浊悬浮液搅拌过夜，并且通过过滤收集固体，用庚烷(2×10mL)洗涤，并且在室温和高真空下干燥，以提供呈白色固体装的依鲁替尼APO-IV型(438mg，90％产率)。通过该方法制备的样品的PXRD的衍射图示于图6。
1H-NMR(d6-DMSO)δ＝10.50(s,0.5H),8.26(s,1H),7.79(dd,0.5H),7.65(d,2H),7.53(t,0.5H),7.44(t,2H),7.09-7.24(m,5H),6.66-6.99(m,1H),6.83(m,05H),6.72(m,0.5),6.10(t,1H),5.71(d,0.5H),5.60(d,0.5H),4.61-4.80(m,1H),4.56(d,0.5H),4.15-4.28(m,1H),4.08(d,0.5H),3.89(s,1.5H)3.62-3.80(m,0.5H),3.07-3.25(m,1H),3.01(brt,0.5H),2.19-2.36(m,1H),2.06-2.19(m,1H),1.87-2.00(m,1H),1.47-1.70(m,1H)。
实施例7：依鲁替尼APO-IV型的单晶的制备
将依鲁替尼(36mg)在水杨酸甲酯(2mL)中的搅拌悬浮液加热至100℃，持续约2小时以提供透明溶液，然后将该溶液进行澄清过滤，然后冷却至室温。向冷却的溶液中缓慢层叠庚烷(10mL)。将烧瓶在室温下静置数天。1天后开始生长单晶。轻轻倾去溶剂后收集晶体，选择一种晶体用于SCXRD分析。图7描绘了通过该方法制备的APO-II型晶体的SCXRD的ORTEP示例。图8描绘了基于以上给出的条件获得的该样品的SCXRD计算出的PXRD。