阅读说明：本技术 一种通过离子交换树脂分离纯化夫西地酸的方法 (method for separating and purifying fusidic acid through ion exchange resin ) 是由 张茂华 蒋永飞 赖庆云 陈亮 吴耀美 于 2019-09-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种通过离子交换树脂分离纯化夫西地酸的方法,利用夫西地酸在pH值大于等于电点的条件下水溶性增大和离子交换树脂的强选择性吸附这两个特点,采用发酵液经过滤后得澄清的夫西地酸水溶液,发酵滤液经离子交换树脂吸附解析,最后将解析液经浓缩后用有机溶剂萃取并结晶烘干,得到符合质量要求的夫西地酸成品,解决了目前大多数生产工艺工序步骤繁琐,生产周期长,有机溶剂使用量较大等问题,本发明的整体工艺中工序步骤少,生产周期短,生产效率高,同时有机溶剂用量少,提高了生产安全性。(The invention discloses a method for separating and purifying fusidic acid by ion exchange resin, which utilizes the two characteristics of increased water solubility and strong selective adsorption of the ion exchange resin of the fusidic acid under the condition that the pH value is more than or equal to an electric point, adopts clear fusidic acid aqueous solution obtained by filtering fermentation liquor, obtains a fusidic acid finished product meeting the quality requirement by adsorbing and resolving the fermentation filtrate by the ion exchange resin, and finally extracts, crystallizes and dries the resolved solution by using an organic solvent after concentrating, thereby solving the problems of complicated steps, long production period, large usage amount of the organic solvent and the like of most of the conventional production process.)

一种通过离子交换树脂分离纯化夫西地酸的方法

技术领域：

本发明属于化学物质提取技术领域，尤其涉及一种通过离子交换树脂分离纯化夫西地酸的方法。

背景技术：

夫西地酸属于梭链孢酸类抗生素，1962年有丹麦利奥制药公司在梭链孢酸脂球菌发酵液中发现并提取获得。夫西地酸是一种不溶于水的无色结晶体，溶于醇、脂类等有机。夫西地酸为一种弱酸pKa＝5.7。临床上一般使用其钠盐形式，易溶于水。

2010年江西九阳生物制药有限公司公开的专利《一种提取分离夫西地酸的方法》发酵液经膜过滤后，用大孔树脂D4020和D312吸附，乙醇解析，解析液经加热减压浓缩，后用脂类有机溶剂萃取并结晶。改方案用到的有机溶剂较多，解析乙醇用量大，乙醇回收时需要大量蒸汽，能源消耗较大，成本较高。

2012年上海师范大学硕士学为论文《夫西地酸发酵及分离纯化工艺的初步研究》中提到的分离纯化方法是通过对酸性条件下发酵液离心过滤得到含夫西地酸的菌丝体，菌丝体烘干后用乙醇或甲醇对菌丝体浸提，将浸提液经大孔树脂吸附解析后，解析液减压浓缩得纯度大于90％的夫西地酸白色粉末。该工艺方法虽然工艺简单，但是溶剂用量少且所得产品纯度较差，无法满足市场需求。

目前现有的生产工艺多以发酵液酸化过滤得到菌丝体，菌丝体烘干后再用醇类有机溶剂对干菌体萃取，萃取液浓缩赶醇后用脂类有机溶剂萃取、结晶。该方法中对菌丝体萃取所用的醇量较大，生产安全性低，虽然醇可以回收套用，但回收时耗能较大，成本高。

江西九阳生物制药有限公司的工艺中，虽然是用膜过滤的方法将夫西地酸转移至水相中，减少了菌丝体烘干以及用醇萃取工序，解决该步骤乙醇用量，但是后续工艺中用到大孔吸附树脂进行吸附解析时，仍要用到大量乙醇，整体而言溶剂用量并没得到改善，生产安全性没有得到提高，能耗成本没有降低。

发明内容

：

针对上述问题，本发明要解决的技术问题是提供一种通过离子交换树脂分离纯化夫西地酸的方法。

本发明的一种通过离子交换树脂分离纯化夫西地酸的方法，包括以下步骤：

(1)夫西地酸发酵液过滤设备的选用及过滤；

(2)将过滤后的滤液用离子交换树脂吸附，吸附废液含量<100mg/L，树脂吸附量约30g/L，吸附饱和后用0.7mol氯化钠水溶液对饱和树脂进行解析，解析液经液相色谱检测含量，收集含量大于500mg/L部分解析液；

(3)将解析液浓缩至50g/l～60g/l的浓度，控制浓缩温度在60℃，浓缩液用1倍量体积的乙酸乙酯萃取，用稀盐酸将pH值调至＜5.7，静置分层后收集萃取脂相；

(4)将萃取脂相经单效浓缩，降温搅拌结晶12小时后过滤得夫西地酸粗品；

(5)将夫西地酸粗品再用乙酸乙酯精制、烘干后得到纯度大于99.5％的夫西地酸成品。

优选的，所述步骤(1)中夫西地酸发酵液选用板框过滤，往夫西地酸发酵液中加入体积1％～2％的助滤剂，搅拌10～30分钟后，打入板框过滤，过滤后用饮用水洗涤滤饼。

优选的，所述步骤(1)中夫西地酸发酵液选用膜过滤，膜过滤设备可选用超滤膜或中空纤维膜。

优选的，所述步骤(2)中离子交换树脂可选KT-30、D303或D315离子交换树脂。

优选的，所述步骤(3)中解析液浓缩可选膜浓缩或升膜浓缩。

优选的，所述步骤(3)中萃取溶剂可选脂类溶剂乙酸乙酯或乙酸异丙脂。

本发明有益效果：本发明通过采用发酵液→过滤→离子交换树脂吸附→盐溶液解析→浓缩→萃取→结晶这一工艺路线，利用夫西地酸在pH值大于等于电点的条件下水溶性增大和离子交换树脂的强选择性吸附这两个特点，采用发酵液经过滤后得澄清的夫西地酸水溶液，发酵滤液经离子交换树脂吸附解析，最后将解析液经浓缩后用有机溶剂萃取并结晶烘干，得到符合质量要求的夫西地酸成品。解决了目前大多数生产工艺工序步骤繁琐，生产周期长，有机溶剂使用量较大等问题，本发明的整体工艺中工序步骤少，生产周期短，生产效率高，同时有机溶剂用量少，提高了生产安全性。

附图说明：

图1为本发明实施例1的工艺流程图；

图2为本发明实施例2的工艺流程图

图3为本发明实施例3的工艺流程图。

具体实施方式

：

为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面通过具体实施例及附图来描述本发明。但是应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。此外，在以下说明中，省略了对公知结构和技术的描述，以避免不必要地混淆本发明的概念。

本实施例的一种通过离子交换树脂分离纯化夫西地酸的方法，包括以下步骤：

(1)夫西地酸发酵液过滤设备的选用及过滤；

(2)将过滤后的滤液用离子交换树脂吸附，吸附废液含量<100mg/L，树脂吸附量约30g/L，吸附饱和后用0.7mol氯化钠水溶液对饱和树脂进行解析，解析液经液相色谱检测含量，收集含量大于500mg/L部分解析液；

(3)将解析液浓缩至50g/l～60g/l的浓度，控制浓缩温度在60℃，浓缩液用1倍量体积的乙酸乙酯萃取，用稀盐酸将pH值调至＜5.7，静置分层后收集萃取脂相；

(4)将萃取脂相经单效浓缩，降温搅拌结晶12小时后过滤得夫西地酸粗品；

(5)将夫西地酸粗品再用乙酸乙酯精制、烘干后得到纯度大于99.5％的夫西地酸成品。

具体地，步骤(1)中夫西地酸发酵液选用板框过滤，往夫西地酸发酵液中加入体积1％～2％的助滤剂，搅拌10～30分钟后，打入板框过滤，过滤后用饮用水洗涤滤饼；步骤(1)中夫西地酸发酵液选用膜过滤，膜过滤设备可选用超滤膜或中空纤维膜。步骤(2)中离子交换树脂可选KT-30、D303或D315离子交换树脂。步骤(3)中解析液浓缩可选膜浓缩或升膜浓缩，萃取溶剂可选脂类溶剂乙酸乙酯或乙酸异丙脂。

实施例1：

步骤(1)：往发酵液中加入体积1％～2％的助滤剂(可选珍珠岩或硅藻土)，搅拌10～30分钟后，打入板框过滤，过滤后用饮用水洗涤滤饼，得到的板框滤液板框滤液经液相色谱检测其含量，得过滤收率可达90～95％。

步骤(2)：将板框滤液用离子交换树脂KT-30吸附，吸附废液含量<100mg/L，树脂吸附量约30g/L左右，其中树脂处理方法为按照生产厂家提供的说明书进行处理。吸附饱和后用0.7mol氯化钠水溶液对饱和树脂进行解析，解析液经液相色谱检测含量，收集含量大于500mg/L部分解析液，吸附解析收率可达90％以上。

步骤(3)：解析液经升膜浓缩至50g/l～60g/l的浓度，控制浓缩温度在60℃，浓缩液用的1倍量体积的乙酸乙酯萃取，用稀盐酸将pH值调至＜5.7，静置分层后收集萃取脂相。经液相色谱检测萃取水相含量应小于2g/l，浓缩萃取收率达90％以上。

步骤(4)：将萃取脂相经单效浓缩，降温搅拌结晶12小时后过滤得夫西地酸粗品。

步骤(5)：将夫西地酸粗品再用乙酸乙酯精制、烘干后得到纯度大于99.5％的夫西地酸成品。

实施例2：

步骤(1)：膜过滤设备可选用超滤膜、中空纤维膜等，我们这选用50nm孔径的陶瓷膜。将发酵液发酵通过陶瓷膜设备过滤，膜滤液经液相色谱检测其含量，得膜过滤收率达90～95％。

步骤(2)：将滤液用离子交换树脂KT-30吸附，吸附废液含量<100mg/L，树脂吸附量约30g/L左右，其中树脂处理方法为按照生产厂家提供的说明书进行处理。吸附饱和后用0.7mol氯化钠水溶液对饱和树脂进行解析，解析液经液相色谱检测含量，收集含量大于500mg/L部分解析液，吸附解析收率可达90％以上。

步骤(3)：解析液经升膜浓缩至50g/l～60g/l的浓度，控制浓缩温度在60℃，浓缩液用的1倍量体积的乙酸乙酯萃取，用稀盐酸将pH值调至＜5.7，静置分层后收集萃取脂相。经液相色谱检测萃取水相含量应小于2g/l，浓缩萃取收率达90％以上。

步骤(4)：将萃取脂相经单效浓缩，降温搅拌结晶12小时后过滤得夫西地酸粗品。

步骤(5)：将夫西地酸粗品再用乙酸乙酯精制、烘干后得到纯度大于99.5％的夫西地酸成品。

实施例3：

步骤(1)：将发酵液发酵通过陶瓷膜设备过滤，膜滤液经液相色谱检测其含量，得膜过滤收率达90～95％。

步骤(2)：将滤液用离子交换树脂D303吸附，吸附废液含量<100mg/L，树脂吸附量约30g/L左右，其中树脂处理方法为按照生产厂家提供的说明书进行处理。吸附饱和后用0.7mol氯化钠水溶液对饱和树脂进行解析，解析液经液相色谱检测含量，收集含量大于500mg/L部分解析液，吸附解析收率可达90％以上。

步骤(3)：解析液经升膜浓缩至50g/l～60g/l的浓度，控制浓缩温度在60℃，浓缩液用的1倍量体积的乙酸乙酯萃取，用稀盐酸将pH值调至＜5.7，静置分层后收集萃取脂相。经液相色谱检测萃取水相含量应小于2g/l，浓缩萃取收率达90％以上。

步骤(4)：将萃取脂相经单效浓缩，降温搅拌结晶12小时后过滤得夫西地酸粗品。

步骤(5)：将夫西地酸粗品再用乙酸乙酯精制、烘干后得到纯度大于99.5％的夫西地酸成品。

本发明整体工艺中少了乙醇的使用，提高生产安全性，且工艺简单，生产成本较低。阴离子树脂的吸附选择性强，解析液质量较高，有效提高后续的结晶收率，产品质量。

以上显示和描述了本发明的基本原理和主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。