用于治疗用途的烃油
阅读说明：本技术 用于治疗用途的烃油 (Hydrocarbon oils for therapeutic use ) 是由 B·斯沃博达 P·勒迈尔 于 2018-03-16 设计创作，主要内容包括：本申请提供了一种旨在作为药物使用的烃油,相对于所述烃油的总重量,所述烃油包含重量含量为90％至100％的异链烷烃、重量含量为0至10％的正链烷烃,并且生物来源的碳的含量大于或等于90％。(The present application provides a hydrocarbon oil intended for use as a pharmaceutical, comprising an isoparaffin in a weight content of 90% to 100%, a normal paraffin in a weight content of 0 to 10%, and a content of carbon of biological origin greater than or equal to 90%, relative to the total weight of the hydrocarbon oil.)
技术领域
本发明涉及一种分类为生物降解性的用作药物的生物来源的烃油，其主要是异链烷烃。
本发明还涉及一种用作药物的组合物，其包含分类为生物降解性的生物来源的烃油(主要是异链烷烃)和至少一种季铵。
背景技术
皮肤病学或药物市场越来越需要生物来源的成分来配制其产品。尽管活性成分、乳化剂和生物源的植物油在过去几年中得到了高度发展并且目前已在市场上广泛使用，但是生物源的活性成分、特别是100％生物来源的烃活性成分仍然很少。
迄今为止，具有抗氧化剂、抗炎作用或可以抑制细胞老化的油是天然或合成的氧化油，例如甘油三酸酯、酯、醇。例如，存在许多植物油，例如橄榄油、芒果油、沙棘油或可可油。
然而，所有这些油对氧化都具有相当大的敏感性，它们不够稳定，这会导致气味和特性的变化。这些植物油的不稳定性尤其是由于大量存在包含杂原子和/或不饱和键的分子而引起的。
文献US 5,882,663公开了用于缓解疼痛的包含C12至C18异链烷烃的组合物。该文献没有公开本发明中定义的烃油。
因此，存在对生物来源的新活性成分的需求，其是有效的并且具有令人满意的物理化学和感官特性，特别是在稳定性、挥发性、在皮肤上的散布、气味、柔软感和光泽方面，使其与制剂用途高度相容。
申请人出乎意料地发现通过使用主要包含异链烷烃的生物来源的烃油可以满足这一需要。
本发明的目的在于提供一种药物活性成分，其可用作抗氧化剂和/或自由基阻断剂和/或抗炎剂和/或抗凋亡剂和/或抗细菌剂和/或抗真菌剂。
本发明的目的在于提供一种药物组合物，其用于治疗皮肤病，特别是用于减轻炎症和/或治疗创伤愈合障碍。
本发明的目的还在于提供具有改善的抗凋亡效果的组合物。
发明内容
通过用于治疗人类和/或动物体的新型烃类活性成分可以实现这些目的。
本发明涉及旨在作为药物使用的烃油，相对于所述烃油的总重量，所述烃油包含重量含量为90％至100％的异链烷烃、重量含量为0至10％的正链烷烃，并且生物来源的碳的含量大于或等于90％。
优选地，所述烃油旨在用作抗氧化剂和/或抗自由基剂和/或抗炎剂和/或抗凋亡剂和/或抗细菌剂和/或抗真菌剂。
根据本发明的一个实施方式，所述烃油旨在用于治疗皮肤病，例如银屑病、鸡眼和疣、痤疮、脂溢性疾病、疱疹、真菌病、湿疹、带状疱疹和/或创伤愈合障碍。
根据本发明的一个实施方式，所述烃油旨在用于局部施用。
根据本发明的另一个实施方式，所述烃油旨在用于全身施用。
根据一个实施方式，相对于所述烃油的总重量，所述烃油包含重量含量为95％至100％、优选98％至100％的异链烷烃。
根据一个实施方式，所述烃油选自包含14至18个碳原子的非环式异链烷烃。
根据一个实施方式，所述烃油包含：
-相对于所述烃油的总重量，重量含量小于或等于5％、优选小于或等于2％的正链烷烃；和/或
-相对于所述烃油的总重量，重量含量小于或等于1％、优选小于或等于0.5％、优选小于或等于100ppm的环烷化合物；和/或
-相对于所述烃油的总重量，重量含量小于或等于500ppm、优选小于或等于300ppm、优选小于或等于100ppm、更优选小于或等于50ppm、有利地小于或等于20ppm的芳族化合物。
根据一个实施方式，所述烃油：
-根据标准ASTM D86，沸腾温度为230℃至340℃，优选235℃至330℃，更优选240℃至325℃；和/或
-根据标准EN ISO 2719，闪点大于或等于110℃；和/或
-在20℃的蒸汽压小于或等于0.01kPa。
根据一个实施方式，所述烃油通过以下方法获得：将经脱氧和/或异构化的生物来源的原料在80至180℃的温度和50至160巴的压力下催化氢化。
根据一个实施方式，所述烃油为包含本发明中定义的至少一种烃油的药物组合物的形式，相对于所述药物组合物的总重量，所述烃油的量优选为0.5重量％至80重量％，优选为1重量％至50重量％，有利地为5重量％至30重量％。
根据一个实施方式，所述药物组合物包含：
-至少一种脂肪物质，其选自：植物油、除权利要求1至10中任一项所述的烃油以外的烃油、植物脂、脂肪醇和醚、油性酯、链烷和硅油；和/或
-至少一种添加剂。
根据一个实施方式，所述药物组合物是无水组合物、乳液如油包水乳液(W/O)、水包油乳液(O/W)或多重乳液(特别是W/O/W或O/W/O)、纳米乳液、或者分散体或凝胶。
根据另一个实施方式，所述烃油为包含本发明中定义的至少一种烃油的医疗食品的形式，相对于所述医疗食品的总重量，所述烃油的量优选为0.5重量％至80重量％，优选为1重量％至50重量％，有利地为5重量％至30重量％。
根据一个实施方式，旨在根据本发明使用的所述烃油与选自季铵、芳族醇和异噻唑啉酮的化合物组合。
优选地，所述化合物选自单独的或混合物形式的季铵，所述季铵优选地选自苯扎氯铵和二癸基二甲基氯化铵。
根据一个实施方式，所述化合物占所述烃油与化合物的组合或者所述药物组合物或所述医疗食品的总重量的0.1ppm至40重量％，优选0.5ppm至30重量％，优选1ppm至20重量％，还更优选3ppm至10重量％，理想地为5ppm至1重量％。
具体实施方式
本发明涉及旨在作为药物(优选作为活性成分)的烃油，相对于所述烃油的总重量，所述烃油包含重量含量为90％至100％的异链烷烃、重量含量为0至10％的正链烷烃，并且生物来源的碳的含量大于95％。
因此，本发明中定义的烃油可用于治疗(特别是治疗性治疗)人类和/或动物体。
本发明中定义的烃油可特别用作抗氧化剂、自由基阻断剂和/或抗炎剂和/或抗凋亡剂。
根据本发明使用的烃油使得可以具有被分类为无刺激性、生物降解性和无气味的药物组合物。
根据本发明使用的烃油使得特别能够获得稳定的药物组合物，特别是由于本发明中定义的烃油所占比例低，甚至其基本上不含或完全不含不饱和化合物和/或含有杂原子的化合物。
在最初的基础上，应该注意的是，在说明书和所附权利要求书中，“之间”的表述必须理解为包括所指出的极值。
烃油
相对于根据本发明使用的烃油的总重量，所述烃油优选包含的异链烷烃化合物的重量含量大于或等于90％，优选大于或等于95％，有利地大于或等于98％。
根据一个实施方式，根据本发明使用的烃油中存在的异链烷烃化合物包含12至30个碳原子，优选13至19个碳原子，更优选14至18个碳原子。
根据本发明使用的烃油优选包含的正链烷烃的重量含量小于或等于10％，优选小于或等于5％，有利地小于或等于2％。
根据本发明使用的烃油有利地包含主要的异链烷烃和次要的正链烷烃。这些异链烷烃有利地是非环式异链烷烃。优选地，烃油的异链烷烃与正链烷烃的质量比至少为12:1，优选为15:1，更优选为20:1。还更有利地，根据本发明使用的烃油不含任何正链烷烃。
根据一个实施方式，根据本发明使用的烃油优选包含重量含量为90％至100％的异链烷烃和含量为0至10％的正链烷烃，优选95％至100％的异链烷烃和0至5％的正链烷烃，更优选98％至100％的异链烷烃和0至2％的正链烷烃。
根据一个实施方式，根据本发明使用的烃油优选包含重量含量为90％至100％的异链烷烃和含量为0至10％的正链烷烃，优选地95％至100％的异链烷烃选自包含12至30个碳原子，更优选14至18个碳原子，更优选14至17个碳原子的链烷。
根据一个实施方式，根据本发明使用的烃油包含：
-具有15个碳原子的异链烷烃和具有16个碳原子的异链烷烃，其组合的量相对于所述烃油的总重量为80重量％至98重量％，或者
-具有16个碳原子的异链烷烃、具有17个碳原子的异链烷烃和具有18个碳原子的异链烷烃，其组合的量相对于所述烃油的总重量为80重量％至98重量％，或者
-具有17个碳原子的异链烷烃和具有18个碳原子的异链烷烃，其组合的量相对于所述烃油的总重量为80重量％至98重量％。
根据本发明使用的烃油优选包含重量含量小于或等于1％、优选小于或等于0.5％、更优选小于或等于100ppm的环烷化合物。
根据另一个优选的实施方式，根据本发明使用的烃油包含重量含量为90％至100％的异链烷烃、重量含量为0至10％的正链烷烃和重量含量小于或等于1％的环烷烃。优选地，烃油包含重量含量为95％至100％的异链烷烃、0至5％的正链烷烃和重量含量小于或等于0.5％的环烷烃。更优选地，其包含重量含量为98％至100％的异链烷烃、0至2％的正链烷烃和重量含量小于或等于100ppm的环烷烃。
根据本发明实施的烃油有利地不含芳族化合物。例如应该理解，通过诸如紫外光谱测定测量，芳族化合物的重量含量小于或等于500ppm，优选小于或等于300ppm，优选小于或等于100ppm，更优选小于或等于50ppm，有利地小于或等于20ppm。
可根据本领域技术人员公知的方法测定烃油的异链烷烃、正链烷烃、环烷烃和/或芳烃的重量含量。就非限制性实例而言，可举出利用气相色谱的方法。
根据另一个优选的实施方式，根据本发明使用的烃油包含重量含量为90％至100％的异链烷烃、重量含量为0至10％的正链烷烃、重量含量小于或等于1％的环烷烃以及重量含量小于或等于500ppm的芳族化合物。优选地，烃油包含重量含量为95％至100％的异链烷烃、重量含量为0至5％的正链烷烃、重量含量小于或等于0.5％的环烷烃以及重量含量小于或等于300ppm(优选小于100ppm，优选小于50ppm，更优选小于20ppm)的芳族化合物。还优选地，烃油包含包含重量含量为95％至100％的异链烷烃、重量含量为0至5％的正链烷烃以及重量含量小于或等于100ppm的芳族化合物。更优选地，其含有重量含量为98％至100％的异链烷烃、重量含量为0至2％的正链烷烃、重量含量小于或等于100ppm的环烷烃以及重量含量小于或等于100ppm的芳族化合物。
根据本发明的一个实施方式，烃油包含的生物来源的碳的含量大于或等于95％，优选大于或等于98％，优选为100％。
根据本发明实施的烃油还优选具有极低重量含量的硫化合物，通常小于或等于5ppm，优选小于或等于3ppm，更优选小于或等于0.5ppm，其水平太低而无法使用常规的低含量硫分析仪检测。
根据标准EN ISO 2719，根据本发明实施的烃油还更优选地具有大于或等于110℃的闪点，其优选为大于或等于120℃，更优选为大于或等于140℃。高闪点(通常高于110℃)尤其使得能够避免对烃油过于敏感的可燃性，从而一方面克服储存和运输过程中的安全问题。
烃油还更优选地具有在20℃小于或等于0.01kPa的蒸汽压。
根据一个实施方式，根据本发明实施的烃油还优选具有大于或等于110℃的闪点(根据标准EN ISO 2719)和在20℃小于或等于0.01kPa的蒸汽压。优选地，烃油的闪点大于或等于120℃，在20℃的蒸汽压小于或等于0.01kPa。更优选地，其闪点大于或等于130℃，在20℃的蒸汽压小于或等于0.01kPa。
根据本发明实施的烃油的沸腾温度、闪点和蒸汽压能够克服可燃性、气味和挥发性的问题。
此外，根据标准EN ISO 3104，本发明的烃油在40℃的运动粘度小于或等于5cSt，优选小于或等于4cSt，更优选小于或等于3cSt。
获取方法
此种烃油的组合物可以通过以下方式获得。根据本发明使用的烃油是来自生物质转化的烃馏分。
术语“来自生物质转化”是指从生物来源的原材料产生的烃馏分。
优选地，生物来源的烃馏分通过包括加氢脱氧(HDO)和异构化(ISO)步骤的方法获得。加氢脱氧(HDO)的步骤导致生物酯或甘油三酯成分的结构分解，从而消除了氧化的磷和硫化合物，并使烯键氢化。然后将来自加氢脱氧反应的产物异构化。分馏步骤可以优选地在加氢脱氧和异构化的步骤之后进行。有利地，所关注的馏分随后经历加氢处理然后蒸馏的步骤，以获得根据本发明所需的烃油的规格。
这种HDO/ISO方法在未处理的生物进料(也称为生物质或生物来源原料)上实施，该原料选自由植物油、动物油、鱼油及它们的混合物组成的组。合适的生物来源原料是例如菜籽油、芥花油、塔罗或妥尔油、葵花籽油、大豆油、***籽油、橄榄油、亚麻籽油、芥末油、棕榈油、花生油、蓖麻油、椰子油、动物脂肪(例如牛脂)、回收的膳食脂肪、基因工程原料以及由微生物(例如藻类和细菌)生产的生物原料。从生物原料中得到的缩合产物、酯或其他衍生物也可以用作原料。
优选地，生物来源原料是酯或甘油三酸酯衍生物。这种材料首先进行加氢脱氧(HDO)步骤，从而在将烯键氢化的同时使酯或成分甘油三酯的结构分解和消除氧化的磷和硫化合物。在生物来源原料的这种加氢脱氧(HDO)步骤之后进行由此获得的产物的异构化(引起烃链的支化)和低温下链烷烃性质的改善。
在HDO步骤中，使氢气和生物来源原料同时在相同方向或对流地经过加氢脱氧催化床。在HDO步骤中，压力和温度分别为20巴至150巴和200℃至500℃。在此步骤中使用常规已知的加氢脱氧催化剂。可选地，可以对生物来源原料在温和条件下进行预氢化，以避免在HDO步骤之前双键的副反应。在加氢脱氧步骤之后，对来自反应的产物进行异构化(ISO)步骤，其中使氢气和产物以及可选的正链烷烃的混合物同时在相同方向或对流地经过异构化催化床。在ISO步骤中，压力和温度分别为20巴至150巴和200℃至500℃。在此步骤中使用常规已知的异构化催化剂。
也可以实施其他次级方法(如中间体混合物、分离或此类的其他方法)。
可以将来自HDO/ISO步骤的产物分馏以获得所关注的馏分。
在文献中描述有各种HDO/ISO方法。申请WO2014/033762描述了一种方法，包括针对目前进行的预氢化步骤、加氢脱氧(HDO)步骤和异构化步骤。专利申请EP1728844描述了一种由植物和动物来源化合物的混合物生产烃化合物的方法。这种方法包括对混合物进行预处理使其可以除去例如碱金属盐等污染物的步骤，然后是加氢脱氧(HDO)步骤和异构化步骤。专利申请EP2084245描述了一种生产可以用作柴油或用于柴油的组合物的烃混合物的方法，其通过对含有脂肪酸酯并可选地混合有游离脂肪酸的生物来源混合物(例如植物油，如葵花籽油、油菜籽油、芥花油、棕榈油或松油)加氢脱氧然后在特定催化剂上加氢异构化来进行。专利申请EP2368967描述了这样的方法和通过此方法获得的产品。申请W02016/185046描述了根据本发明使用的烃油的获取方法，其中烃油通过以下方法获得：将生物来源的脱氧和异构化原料在80℃至180℃的温度和50巴至160巴的压力下催化氢化。
有利地，根据标准EN ISO 20846，生物来源原料含有小于15ppm(以重量计)的硫，更优选小于8ppm，优选小于5ppm，更优选小于1ppm。理想的是，进料不含任何硫作为生物来源原料。
在加氢处理步骤之前，可以进行预分馏步骤。氢化单元入口处较窄的馏分使其可以在单元出口处得到较窄的馏分。实际上，预分馏馏分的沸点在220℃和330℃之间，而未进行预分馏的馏分通常沸点在150℃和360℃之间。
然后将来自HDO/ISO方法的脱氧和异构化进料氢化。氢化单元中使用的氢气通常为高纯氢。术语“高纯”指的是纯度例如大于99％的氢气，但也可以使用其他等级。
使用催化剂进行氢化步骤。通常的氢化催化剂可以为本体或有载体的，可以包含以下金属：镍、铂、钯、铼、铑、钨酸镍、镍-钼、钼、钴-钼。载体可以是二氧化硅、氧化铝、二氧化硅-氧化铝或沸石。
优选催化剂是在氧化铝载体(比表面积在100m2/g催化剂至200m2/g催化剂之间变化)上具有镍基体的催化剂或具有镍基体的本体催化剂。氢化条件通常如下：
-压力：50巴至160巴，优选80巴至150巴，更优选90巴至120巴；
-温度：80℃至180℃，优选120℃至160℃，更优选150℃至160℃；
-液体小时空速(LHSV)：0.2hr-1至5hr-1，优选0.4hr-1至3hr-1，更优选0.5hr-1至0.8hr-1；
-氢气处理速率：适配于上述条件，能够达到200Nm3/吨待处理进料。
反应器中的温度通常在150℃和160℃之间，压力为约100巴，同时小时空速为约0.6hr-1，处理速率根据待处理进料品质和第一氢化反应器的参数进行调节。
氢化可以发生在串联的一个或多个反应器中。反应器可以包括一个或多个催化床。催化床通常为固定催化床。
氢化方法更优选包含两个或三个反应器，优选三个反应器，更优选在串联的三个反应器中进行。
第一反应器允许分离硫化合物和氢化基本上所有的不饱和化合物，以及多达约90％的芳族化合物。来自第一反应器的产物基本上不含硫化合物。在第二阶段中，即，在第二反应器中，芳族的氢化继续进行，多达99％的芳烃因此被氢化。
第三反应器中的第三阶段是精加工阶段，其使得可以得到芳烃含量小于或等于500ppm，优选小于或等于300ppm，优选小于或等于100ppm，更优选小于或等于50ppm，理想地小于或等于20ppm，即使在产物具有例如大于300℃的高沸点的情况下。
可以使用具有两个或三个以上催化床的反应器。催化剂在各反应器中可以以可变或基本上相等的量存在；对于三个反应器，按重量计的量可以为例如0.05-0.5/0.10-0.70/0.25-0.85，优选0.07-0.25/0.15-0.35/0.4-0.78，更优选0.10-0.20/0.20-0.32/0.48-0.70。
也可以使用一个或两个氢化反应器而不是三个。
第一反应器也可以由交替实施的双反应器构成。这种操作方法特别是允许容易地装载和卸载催化剂：当第一反应器包含先达饱和的催化剂(基本上所有的硫被捕获在催化剂之上和/或其中)时，其必须经常更换。
也可以使用单反应器，其中安装有两个、三个或更多催化床。
可能需要将急冷箱***回收系统中或反应器之间，以冷却从一个反应器到另一个或从一个催化床到另一个的流出物，从而控制各反应的温度和水热平衡。根据一个优选实施方式，不存在冷却或急冷中间阶段。
根据一个实施方式，来自所述方法的产物和/或分离的气体至少部分回收在氢化反应器的供给系统中。这种稀释有助于保持反应的放热在受控极限内，特别是在第一阶段中。回收还允许在反应前交换热量以及更好的控制温度。
氢化单元的流出物主要含有氢化产物和氢气。使用闪蒸分离器将流出物分离成气相(主要是残留氢气)和液相(主要是氢化烃馏分)。该方法可以使用三个闪蒸分离器进行，一个处于高压力，一个处于中间压力，一个处于非常接近大气压力的低压力。
在闪蒸分离器顶部收集的气态氢可以回收在氢化单元的供给系统中，或反应器之间的氢化单元的各级。
根据一个实施方式，最终产品在大气压力下分离。其随后直接供给真空分馏单元。优选地，分馏在10毫巴至50毫巴的压力进行，更优选在约30毫巴进行。
分馏可以以使其能够同时从分馏塔除去各种烃流体并且可以预定其沸点的方式进行。
通过经其初始和最终沸点调节进料，氢化反应器、分离器和分馏单元因此可以直接连接，而不必使用中间罐。氢化和分馏的一体化允许了优化的热集成以及减少设备数量和节能。
本发明中实施的烃油有利地为根据标准ASTM D86测量的蒸馏范围DR(以℃计)更优选为230℃至340℃、更优选235℃至330℃、更优选240℃至325℃、甚至更优选240℃至290℃或240℃至270℃的烃馏分。优选地，初始沸点与最终沸点之差小于或等于80℃，优选小于或等于70℃，更优选小于或等于60℃，有利地在40℃和50℃之间。烃油可以包含一种或数种上述范围中包括的蒸馏范围的馏分。
有利地，本发明中实施的烃油是完全饱和的。优选地，烃油的成分选自包含13至27个碳原子、优选13至18个碳原子、更优选14至18个碳原子的异链烷烃。
本发明中实施的烃油有利地包含含量小于或等于50％的异十六烷。
根据本发明使用的烃油理想地来自生物来源原料的处理。术语“生物碳”指的是碳为天然来源和来自生物材料，如下文所述。生物碳含量和生物材料含量是指代相同值的表述。可再生来源材料或生物材料是有机材料，其中，碳来自从大气通过光合作用新近固定(在人类规模上)的CO2。生物材料(碳100％天然来源)的14C/12C同位素比大于10-12，通常为约1.2×10-12，而化石材料的比例为0。实际上，按照至多数十年的时间尺度，同位素14C在大气中形成，然后通过光合作用被整合。14C的半衰期为5730年。于是，来自光合作用的材料(即通常为植物)必定具有最大含量的同位素14C。
生物材料或生物碳的含量的测定根据标准ASTM D 6866-12的方法B(ASTM D6866-06)和ASTM D 7026(ASTM D 7026-04)提供。根据本发明使用的烃油的生物材料含量为至少90％。有利的是此含量更高，特别是大于或等于95％，优选大于或等于98％，有利地等于100％。
除了特别高含量的生物材料以外，根据本发明使用的烃油具有特别良好的生物降解性。有机化学产品的生物降解指的是由于微生物的代谢活性所致的化学品化合物的复杂性的降低。在有氧条件下，微生物将有机物质转化为二氧化碳、水和生物质。使用OCDE 306方法来评价各种物质在海水中的生物降解性。根据这种方法，烃油的28天生物降解性为至少60％，优选至少70％，更优选至少75％，有利地至少80％。
烃油的使用
本发明人发现了上文定义的烃油可用作抗氧化剂和/或抗自由基剂。实际上，出乎意料地，发现了本发明中定义的烃油能够阻断自由基。
此外，烃油可用作用于治疗人类或动物体的药物的活性成分。
烃油特别地具有抗氧化剂、抗自由基、抗炎、抗细胞变形或抗凋亡、抗细菌和/或抗真菌作用。
烃油特别能够降低P2X7受体的活化。
根据本发明使用的烃油还能够阻断分子(例如苯扎氯铵)的凋亡作用。
因此，本发明中定义的烃油可有利地用于治疗皮肤和/或头皮的疾病和/或创伤愈合障碍。
根据一个实施方式，皮肤和/或头皮的疾病选自银屑病、鸡眼和疣、痤疮、脂溢性疾病、疱疹、真菌病、湿疹、带状疱疹。
本发明的用作药物的烃油可口服、肠内或非肠道施用，或者作为局部施用在皮肤、头皮、头发和粘膜上局部施用，或者通过例如皮下注射施用。
烃油可单独使用或以药物组合物的形式使用，相对于所述组合物的总重量，所述组合物包含的烃油的量优选为0.5重量％至80重量％，优选1重量％至50重量％，有利地为5重量％至30重量％。
例如，烃油可以局部施用在脸部或身体的皮肤上、头皮或头发上。更具体地，本发明中定义的烃油可施用在皮肤或头皮的创伤或炎症处以便加速和/或改善愈合。
根据本发明使用的烃油与常规用于制药领域的其他脂肪物质具有非常好的混溶性。特别地，根据本发明使用的烃油还可包括至少一种脂肪物质和/或至少一种添加剂，所述脂肪物质选自植物油、烃油(除根据本发明使用的和上文定义的烃油以外)、植物脂、脂肪醇和醚、油性酯和链烷以及硅油。
烃油通常是来自石油化学方法的脂肪物质。例如，可以举出矿物油、异链烷烃、蜡、链烷烃、聚异丁烯或聚癸烯。
植物油的实例具体是小麦胚芽、向日葵、葡萄籽、芝麻、玉米、杏、蓖麻、乳木果、鳄梨、橄榄、大豆的油；甜杏仁、棕榈、油菜籽、棉花、榛子、澳洲坚果、霍霍巴、苜蓿、罂粟、南瓜、芝麻、倭瓜、油菜籽、黑醋栗、报春花、小米、大麦、奎奴亚藜、黑麦、红花籽、桐子、西番莲、玫瑰果或山茶油。
植物脂是具有与植物油相同的性质的脂肪体。二者的差异包括脂在环境温度具有固体形式的事实。此外，与植物油不同，提取脂的原料(果肉、谷物或杏仁)在粉碎后加热以提取脂肪。如同植物油，脂可以精炼以提供更好的保存、中和气味、改善颜色和一致性。富含抗氧化剂和营养物，植物脂的美容性质改善了皮肤的弹性，通过在表皮上留下保护膜而保护免受外部侵袭，并如此通过再生皮肤的天然皮脂膜而减少脱水、修复和疏解。植物脂的实例具体是乳木果脂、可可脂、芒果脂、娑罗脂或橄榄脂。
脂肪醇和醚是长链脂肪蜡状物质，其具有明显的性质，特别是成膜、润肤、保湿、软化和防护性质。它们用作保湿油和乳化剂。脂肪醇或醚的实例为：鲸蜡醇、硬脂醇、肉豆蔻醇、月桂醇、山嵛醇、鲸蜡硬脂醇、二癸酰基醚、硬脂基醚或辛基十二烷醇(按其INCI名称标识)。
油性酯或酯化油是脂肪酸(长链酸，例如硬脂酸、油酸、棕榈酸)和醇(脂肪醇或多元醇，如甘油)之间的反应的产物。这些油可以含有来自石油化学品的物质，如棕榈酸异丙酯的情况。油性酯的实例是辛酸癸酸甘油三酯、椰油辛酸癸酸酯、芥酸油醇酯、亚麻酸油醇酯、油酸癸酯或PPG-3苄基醚豆蔻酸酯(按其INCI名称标识)。
术语硅油或聚硅氧烷指的是包含至少一个硅原子、特别是至少一个Si-O基团的油。作为硅油，可以具体举出苯基丙基二甲基甲硅氧基硅酸酯、二甲基硅酮或环戊硅氧烷(按其INCI名称标识)。
根据本发明使用的烃油也可以与制药领域常用的任何佐剂或添加剂混合。当然，本领域技术人员将以附加的有利性质不会或基本上不会因所考虑的添加而改变的方式确认选择本发明的组合物中可选的一种或多种添加剂。在能够含有的常规佐剂(根据这些佐剂的水溶性或脂溶性)中，可以具体举出阴离子发泡表面活性剂(如月桂基醚硫酸钠、烷基磷酸钠、十三烷基醚硫酸钠)、两性表面活性剂(如烷基甜菜碱、椰油酰两性基二乙酸二钠)或HLB大于10的非离子型表面活性剂(如POE/PPG/POE、烷基聚葡糖苷、聚甘油基-3羟基月桂基醚)；防腐剂；螯合剂(EDTA)；抗氧化剂；香料；染料，如可溶性染料、颜料和珍珠母；控油、去皱、增白或去角质填料；太阳光滤光剂；具有改善皮肤的化妆性、亲水性或亲脂性的效果的化妆或皮肤用活性成分和试剂；电解质；亲水性或亲脂性、阴离子性、非离子性、阳离子性或两性增稠剂、胶凝或分散聚合物。这些各种佐剂的量是所考虑的领域中常用的那些，例如为组合物总重量的0.01％至20％。作为可与烃油一起使用的活性成分，可以举出：例如，水溶性或脂溶性维生素，如维生素A(视黄醇)、维生素E(生育酚)、维生素C(抗坏血酸)、维生素B5(泛醇)、维生素B3(烟酰胺)、这些维生素的衍生物(特别是酯)及其混合物；谷胱甘肽；防腐剂；抗细菌活性成分，如2,4,4'-三氯-2'-羟基二苯基醚(或者三氯生)、3,4,4'-三氯碳酰替苯胺(或三氯卡班)；抗脂溢剂；抗微生物剂，如过氧化苯甲酰、烟酸(维生素PP)；减肥剂，如咖啡因；可选的光亮剂和适合于组合物的最终目的的任何活性成分，以及它们的混合物。
因此，药物组合物可包括上述作为药物活性成分的烃油，选自植物油、植物脂、脂肪醇和醚、油性酯、链烷和硅油的至少一种脂肪物质，以及选自上述添加剂的至少一种添加剂。
这种药物组合物包括生理学上可接受的介质，即，其不具有任何有害二次作用的介质，特别是不产生任何对使用者而言不可接受的发红、发热、紧绷或刺痛。除了上述烃油以外，此介质可选地包括水和/或至少一种作为脂肪体物质的油。
根据一个实施方式，相对于组合物的总重量，药物组合物的上述烃油的含量为0.5重量％至80重量％，优选1重量％至50重量％，有利地为5重量％至30重量％。
因此，根据本发明使用的药物组合物可以是无水组合物，乳液如油包水乳液(W/O)、水包油乳液(O/W)或多重乳液(特别是W/O/W或O/W/O)、纳米乳液，或分散体。根据本发明使用的药物组合物可以具有或多或少柔性的霜剂或挥发性乳液的形式。根据本发明的一个实施方式，药物组合物的形式为油包水乳液(W/O)或多重乳液(特别是W/O/W或O/W/O)或分散体。
优选地，本发明不涉及水包油(E)型局部用乳液，相对于其100％的质量，其包含：
-50重量％至90重量％的化妆品可接受的水相(A)，
-10重量％至50重量％的脂肪相(F)，相对于其100％的质量，其包含：
-10重量％至50重量％，更具体为15重量％至40重量％的直链或支链的、环式或非环式的饱和烃(其中至少95重量％包含15至19个碳原子)的混合物(M1)；
-0.5重量％至15重量％的至少一种油包水型表面活性剂，
-5重量％至30重量％的至少一种对抗来自太阳的紫外线辐射的保护剂，
-0至80重量％的至少一种油和/或一种蜡，并理解这种油和/或这种蜡不满足混合物(M1)的定义，
所述溶液用于治疗性的治疗方法中，所述方法旨在预防和/或治疗与暴露于太阳紫外线辐射有关的人类皮肤疾病，更特别是烧伤、晒伤、皮疹、皮肤癌。
还更优选地，本发明不涉及作为人类皮肤护理产品的水包油(E)型局部用乳液，相对于其100％的质量，其包含：
-40重量％至90重量％的化妆品可接受的水相(A)，相对于其100％的质量，其包含1重量％至30重量％的甘油，以及
-10重量％至60重量％的脂肪相(F)，相对于其100％的质量，其包含1重量％至25重量％的直链或支链的、环式或非环式的饱和烃(其中至少95重量％包含15至19个碳原子)的混合物(M1)以及0.5重量％至15重量％的至少一种油包水型表面活性剂。
烃油或药物组合物还可具有片剂、包衣片剂、膜包衣片剂、颗粒、胶囊、软胶囊、溶液、浆液、乳液、悬浮液或气溶胶混合物的形式，优选胶囊和软胶囊的形式。因此，烃油可通过全身途径施用，优选口服施用。因此，烃油可旨在用作医疗食品中的活性成分。本领域技术人员会知道如何根据常识配制这种医疗食品。例如，为了生产片剂(可选地包衣)和硬胶质胶囊，可使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐，而为了生产软胶质胶囊，可使用脂肪、蜡、半固体或液体多元醇作为载体。
有利地，本发明中定义的烃油或药物组合物包含以下特征：其具有大于或等于4周、有利地大于或等于6周的持久稳定性，并且该稳定性在室温、40℃和50℃不搅拌储存后进行评价，其对应于颜色和外观的目测评价以及嗅觉评价和/或粘度测量。
根据本发明的一个实施方式，无论是在局部药物组合物还是在医疗食品中，烃油都是唯一的药物活性成分。显然，在此情况下，药物组合物或食品一般会包含药学上可接受的载体。
因此，本发明中定义的烃油具有抗氧化剂和/或抗自由基和/或抗凋亡和/或抗炎和/或抗细菌和/或抗真菌作用。因此，烃油能够改善和/或加速愈合。
根据本发明使用的烃油也可与选自季铵、芳族醇和异噻唑啉酮的化合物组合。
优选地，所述化合物选自季铵和异噻唑啉酮，优选地选自季铵。
在季铵中，例如可举出苯扎氯铵、二癸基二甲基氯化铵等。优选地，季铵是苯扎氯铵。
在芳族醇中，例如可举出苯氧基乙醇。
在异噻唑啉酮中，例如可举出甲基异噻唑啉酮。
优选地，所述化合物占所述烃油与化合物组合、或包含所述烃油和化合物组合的药物组合物、或包含所述烃油和化合物组合的医疗食品的总重量的0.1ppm至40重量％，优选0.5ppm至30重量％，优选1ppm至20重量％，还更优选3ppm至10重量％，理想地为5ppm至1重量％。
优选地，所述化合物是季铵，并且占所述烃油与季铵组合、或包含所述烃油和季铵组合的药物组合物、或包含所述烃油和季铵组合的医疗食品的总重量的0.1ppm至40重量％，优选0.5ppm至30重量％，优选1ppm至20重量％，还更优选3ppm至10重量％，理想地为5ppm至1重量％。
本发明还描述了一种组合物，其包含上文定义的烃油和选自季铵和异噻唑啉酮的化合物的组合。这种组合物可包含：
-相对于组合物的总重量为至少50重量％的烃油，相对于所述烃油的总重量，所述烃油包含重量含量为90％至100％的异链烷烃、重量含量为0至10％的正链烷烃，并且生物来源的碳的含量大于或等于90％；和
-选自季铵和异噻唑啉酮的至少一种化合物。
本发明还描述了一种组合物，其包含上文定义的烃油和上文定义的季铵的组合物。这种组合物可包含：
-相对于组合物的总重量为至少50重量％的烃油，相对于所述烃油的总重量，所述烃油包含重量含量为90％至100％的异链烷烃、重量含量为0至10％的正链烷烃，并且生物来源的碳的含量大于或等于90％；和
-至少一种季铵型化合物。
季铵或异噻唑啉酮型化合物一般用作美容、皮肤病或药物组合物中的防腐剂。
根据一个实施方式，本发明组合物中实施的化合物、特别是季铵占所述组合物的总重量的0.1ppm至40重量％，优选0.5ppm至30重量％，优选1ppm至20重量％，还更优选3ppm至10重量％，理想地5ppm至1重量％。
根据一个实施方式，所述组合物中实施的烃油占所述组合物的总重量的至少60重量％，优选至少70重量％，优选至少80重量％，甚至更优选至少90重量％，理想地至少99重量％。
根据一个实施方式，所述组合物包含主要量的本发明中定义的烃油和次要量的化合物，特别是季铵型化合物。
术语“主要量”是指相对于组合物的总重量为至少50重量％的量。
术语“次要量”是指相对于组合物的总重量严格小于50重量％的量。
根据一个实施方式，组合物包含至少60重量％、优选至少70重量％、优选至少80重量％、甚至更优选至少90重量％、理想地至少99重量％的烃油和小于40重量％、优选小于30重量％、优选小于20重量％、甚至更优选小于10重量％、理想地小于1重量％的选自季铵或异噻唑啉酮的化合物，所述化合物优选选自苯扎氯铵(BAC)和甲基异噻唑啉酮，其中百分数以相对于组合物的总重量表示。
根据本一个实施方式，组合物包含至少60重量％、优选至少70重量％、优选至少80重量％、甚至更优选至少90重量％、理想地至少99重量％的烃油和小于40重量％、优选小于30重量％、优选小于20重量％、甚至更优选小于10重量％、理想地小于1重量％的季铵，所述季铵更优选为苯扎氯铵(BAC)，其中百分数以相对于组合物的总重量表示。
治疗性治疗的方法
本发明还描述了治疗性治疗的方法，所述方法包括将上文定义的烃油作为药物施用的步骤。
烃油可通过上文定义的药物组合物或通过上文定义的医疗食品施用。
烃油可局部施用在皮肤、头皮、头发或粘膜上，或口服施用。在通过局部途径施用的情况下，烃油可例如施用在创伤或炎症处。
治疗性治疗尤其可以减少炎症，例如皮肤炎症或改善和/或加速愈合。
因此，所述方法的特征可在于抗氧化剂和/或抗自由基和/或抗凋亡和/或抗炎和/或抗细菌和/或抗真菌作用。
实施例
在本说明书其余部分中，出于本发明的参考的目的而提供实施例，其绝不是意图限制其范围。
测试的烃油
表1综合了评估的各种烃油的物理化学性质。油A和B是根据本发明使用的烃油。
表1
特性
油A
油B
芳烃(ppm)
<20
<20
硫(ppm)
0.1
0.11
％异链烷烃(w/w)
98.9
96.2
％正链烷烃(w/w)
1.1
3.8
％环烷烃烃(w/w)
0
0
C13(异)
0.66
0
C14(异)
4.15
0
C15(异)
48.35
0
C16(异)
42.80
1.58
C17(异)
2.52
14.17
C18(异)
0.38
79.69
C19(异)
0
0.12
C20(异)
0
0.38
C27(异)
0
0.29
生物来源碳的量(％)
97
98
初始沸点(℃)
247.0
293.6
5％沸点(℃)
255.7
296.7
50％沸点(℃)
258.9
298.5
95％沸点(℃)
266.8
305.3
最终沸点(℃)
269.0
324.1
OECD生物降解性(28天)(％)
80
83
20℃折射率
1.4336
1.4394
15℃密度(kg/m<sup>3</sup>)
776.4
787.2
闪点(℃)
115
149
40℃运动粘度(cSt)
2.49
3.87
20℃蒸汽压(kPa)
<0.01
<0.01
苯胺点(℃)
93.2
99.5
使用以下标准和方法来测量上述特性：
-闪点：EN ISO 2719
-15℃密度：EN ISO 1185
-40℃运动粘度：EN ISO 3104
-苯胺点：EN ISO 2977
-沸点：ASTM D86
-可生物降解性：OECD方法306
-20℃折射率：ASTM D 1218
-蒸气压：根据本领域技术人员公知的方法计算
对于细胞效果的测试
测试的准备
-微孔板的准备：在与油A和B温育前24小时，将HaCaT细胞以100,000个细胞/ml的细胞密度接种在96孔微孔板(Corning)中。然后将微孔板置于37℃的温育器中。在微孔板中，每种条件测试至少三次。每个实验独立进行至少三次，以验证结果的可重复性并进行统计分析。
-细胞与油A或B一起温育：为要测试的纯产物选择两种温育时间：温育15分钟和温育1小时。在这些温育时间之后，将微孔板倒空，冲洗细胞并与富含10％的FBS(胎牛血清)且含有1重量％的谷氨酰胺和0.5重量％的抗生素的培养基DMEM(Dulbecco改良Eagle培养基)一起温育24小时。
分析
通过细胞荧光微量滴定(MiFALC测试-活细胞上的微量滴定荧光测定法)直接评估对附着活细胞的细胞效应。研究中使用的微孔板阅读器是Safire细胞仪(Tecan)。
氧化应激的评价
氧化应激对应于氧化物质(主要是活性氧物质)和抗氧化剂防御机制之间的不平衡。这种失衡导致炎症、细胞变性等类型的有害作用。
使用测试H2DCF-DA(2',7'-二氢二氯荧光素二乙酸酯)以评估活性氧的产生。这种荧光分子通过被动扩散进入细胞，并在细胞浆中积聚，在细胞浆中其被细胞酯酶水解。在存在活性氧的情况下，形成的产物可以氧化成荧光衍生物。因此，在研究的细胞中，荧光强度的增加与活性氧物质(ROS)的产生增加相关，且通过外推与氧化应激的增加相关。
以相对于培养基(CM)的百分比表示的活性氧物质(ROS)的产生示于以下表2中。
表2：活性氧物质的产生(相对于CM的％)
*p<0.05；**p<0.01
如表2所示，无论如何，在15分钟或1小时后，本发明中定义的烃油不引起活性氧的任何过量产生。相对于对照培养基，油A和B减少了活性氧的产生。
因此，本发明中定义的烃油可用作抗氧化剂。
对在化妆组合物中用作添加剂的防腐剂进行了评估。评估的防腐剂是苯氧基乙醇(POE)和甲基异噻唑啉酮(MIT)。
对于该测试，将HaCat细胞与油A或B一同温育(例如，对于用POE的测试为15分钟)，然后与防腐剂POE或MIT一同温育(例如，对于用250μg/mL的苯氧乙醇溶液温育30分钟)。
ROS的产生示于下表2’中。
表2’：活性氧物质的产生(相对于CM的％)
如表2’所示，根据本发明使用的油A和B在防腐剂存在下减少了活性氧物质的产生，防腐剂倾向于增加ROS的产生。
细胞抗变性的评估
染色质凝结的评估
对于该测试，将HaCat细胞与油A或B或与橄榄油一起温育1小时，然后与存在的重量含量为8ppm的苯扎氯铵(BAC)一起温育20分钟。进行HOECHST 33342测试以评估染色质的凝结。
苯扎氯铵产生凋亡现象(程序化细胞死亡)。橄榄油(OO)是公知的针对苯扎氯铵进行细胞保护的油。
以相对于培养基(CM)的百分比表示的染色质的凝结的测量示于以下表3中。
表3：染色质的凝结的测量(相对于CM的％)
***p<0.001
如表3所示，油A和B具有抗凋亡作用。此外，可以注意到，在烃油A或B的存在下，苯扎氯铵的凋亡作用大大降低，该降低远大于利用橄榄油所获得的降低。
受体P2X7的活化的评估
存在于包括皮肤在内的许多组织中的P2X7受体参与炎症和细胞死亡的现象，特别是由细胞凋亡导致的炎症和细胞死亡。
测试YO-PR0-1可以评估P2X7受体的活化。仅当通过P2X7受体的活化(膜孔的开口)改变了膜的渗透性时，该荧光传感器才进入细胞。然后可以将使用的传感器固定在DNA上并发出荧光。P2X7的活化越显著，荧光强度越高。
以相对于培养基(CM)百分比表示的P2X7的活化示于表4中。
表4：P2X7的活化(相对于CM的％)
*p<0.05
如表4所示，本发明的烃油B使得可以减少P2X7受体的活化。
因此，本发明中定义的烃油具有抗凋亡作用，其阻止了细胞死亡的现象。
因此，本发明中定义的烃油可以例如用作抗凋亡或抗炎剂。