一种制备1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法
阅读说明：本技术 一种制备1-(7-溴苯并并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法 (Method for preparing 1- (7-bromobenzo [ D ] [1,3] dioxol-4-yl) ethyl-1-one ) 是由 刘宝彪 张�浩 于 2021-07-23 设计创作，主要内容包括：本申请涉及有机合成技术领域,具体公开了一种制备1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法,以1,3-苯并二氧-4-甲醛为起始物,顺次经过羟醛缩合反应、溴代反应、加成反应、氧化反应得到式(VI)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮。本申请不仅简化了合成路线,而且提高了收率和纯度。(The application relates to the technical field of organic synthesis, and particularly discloses a method for preparing 1- (7-bromobenzo [ D ] [1,3] dioxol-4-yl) ethan-1-one, which takes 1, 3-benzodioxy-4-formaldehyde as an initiator to obtain a compound 1- (7-bromobenzo [ D ] [1,3] dioxol-4-yl) ethan-1-one shown in a formula (VI) through aldol condensation reaction, bromination reaction, addition reaction and oxidation reaction in sequence. The method simplifies the synthetic route and improves the yield and purity.)
技术领域
本申请涉及有机合成技术领域，更具体而言，其涉及一种制备1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法。
背景技术
1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮(CAS：1892297-18-6)是药物合成的重要中间体，例如：慢性丙型肝炎治疗药物——盐酸可洛派韦(ClopavirHydrochloride)。
但是，相关技术中1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的合成路线长，收率低，并且产品纯度低。
发明内容
为了简化合成路线，而且提高收率和纯度，本申请提供一种制备1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法，采用如下的技术方案：
一种制备式(V)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法，包括如下步骤：
式(II)所示化合物的制备：式(I)所示化合物和乙二醇在催化剂作用下进行羟醛缩合反应得式(II)所示化合物，式(I)所示化合物、乙二醇和催化剂的摩尔比为1:(1～2):(0.09～0.11)；
式(IV)所示化合物的制备：式(II)所示化合物先与正丁基锂进行锂化反应、再与溴素进行溴代反应得到式(III)所示化合物，式(II)所示化合物、正丁基锂和溴素的摩尔比为1:(1～1.5):(1～1.5)；式(III)所示化合物经过羰基脱保护反应，得到式(IV)所示化合物；
式(V)所示化合物的制备：式(IV)所示化合物和甲基卤化镁进行加成反应获得式(V)所示化合物，式(IV)所示化合物和甲基卤化镁的摩尔比为1:(1.2～1.3)；
式(VI)所示化合物的制备：式(V)所示化合物在三氧化铬和硫酸体系下进行氧化反应得到式(VI)所示化合物，式(V)所示化合物和三氧化铬的摩尔比为1:(0.99～1)。
可选的，在式(II)所示化合物的制备步骤中，所述羟醛缩合反应的温度条件为110～115℃。
可选的，在式(II)所示化合物的制备步骤中，所述催化剂为对甲苯磺酸。
可选的，在式(IV)所示化合物的制备步骤中，锂化反应的温度条件是-80～-78℃。
可选的，在式(IV)所示化合物的制备步骤中，溴代反应的温度条件是室温。
可选的，在式(IV)所示化合物的制备步骤中，所述正丁基锂和溴素的摩尔比为1:(0.99～1.01)。
可选的，在式(V)所示化合物的制备步骤中，所述加成反应的温度条件是-10～0℃。
可选的，在式(V)所示化合物的制备步骤中，所述甲基卤化镁选自甲基氯化镁、甲基溴化镁、甲基碘化镁中的至少一种。
可选的，在式(VI)所示化合物的制备步骤中，所述硫酸为重量百分比浓度为25～35％的硫酸水溶液。
可选的，在式(VI)所示化合物的制备步骤中，所述三氧化铬和硫酸的摩尔比为1:(5.3～5.7)。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
本申请不仅简化了1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的合成路线，而且提高了收率和纯度。
附图说明
图1是本申请一种制备1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的方法的合成路线图。
具体实施方式
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。
1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的合成路线如图1所示。
以式(I)所示化合物1,3-苯并二氧-4-甲醛为起始物，顺次经过羟醛缩合反应、溴代反应、加成反应、氧化反应得到式(VI)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮。
式(II)所示化合物的制备
式(II)所示化合物的制备例1
将式(I)所示化合物1,3-苯并二氧-4-甲醛(15.1g，100.6mmol)和乙二醇(9.3g，150mmol)加入预先装有甲苯60mL和连接分水器的干燥烧瓶中，室温下搅拌并加入对甲苯磺酸(1.7g，10.1mmol)，将反应混合物加热至110～115℃下搅拌1小时，不断分出水，反应结束后，将该混合物冷却至室温后过滤，在70℃真空下蒸出溶剂得到式(II)所示化合物(18.1g，93.2mmol，收率92.64％，纯度98.95％)。
式(II)所示化合物的制备例2
与制备例1相比，制备例2不同的是：乙二醇的投料量为12.4g、200mmol，其余投料和反应条件均相同。制备例2得到式(II)所示化合物(18.2g，93.7mmol，收率93.14％，纯度98.97％)。
表1：式(II)所示化合物的收率和纯度
式(IV)所示化合物的制备
式(IV)所示化合物的制备例1
将式(II)所示化合物(18.1g，93.2mmol)和四氢呋喃200mL加入到反应器中，并将混合物搅拌。随后冷却至-80℃～-78℃，滴加1.6mol/L的正丁基锂的四氢呋喃溶液64.1mL(正丁基锂的摩尔量为102.6mmol)，加毕，继续保温搅拌4小时后升至室温，再滴加溴素(16.4g，102.6mmol)，并将该混合物在室温下搅拌2小时。加入适量的饱和硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯和水萃取。减压浓缩有机层，然后重结晶得到式(III)所示化合物。
将式(III)所示化合物溶解于四氢呋喃200mL中，再加入1N盐酸20mL，搅拌加热至回流2小时后，减压蒸干将残余物溶解在乙酸乙酯10mL中，并用同体积的水和饱和氯化钠溶液洗涤，最后用硫酸镁干燥并蒸干溶剂，得到式(IV)所示化合物(17.2g，75.1mmol，收率80.58％，纯度99.35％)。
式(IV)所示化合物的制备例2
与制备例1相比，制备例2不同的是：滴加1.6mol/L的正丁基锂的四氢呋喃溶液82.1mL(正丁基锂的的摩尔量为131.4mmol)，溴素的滴加量为21.0g、131.4mmol；其余投料和反应条件均相同。制备例2获得式(IV)所示化合物(17.1g，74.7mmol，收率80.15％，纯度99.38％)。
式(IV)所示化合物的制备例3
与制备例1相比，制备例3不同的是：滴加1.6mol/L的正丁基锂的四氢呋喃溶液82.1mL(正丁基锂的的摩尔量为131.4mmol)；其余投料和反应条件均相同。制备例2获得式(IV)所示化合物(16.7g，72.9mmol，收率78.22％，纯度98.80％)。
式(IV)所示化合物的制备对比例1
与制备例1相比，制备对比例1不同的是：将正丁基锂替换为等摩尔的二异丙基氨基锂；其余投料和反应条件均相同。制备对比例1获得式(IV)所示化合物(15.6g，68.1mmol，收率73.07％，纯度84.39％)。
表2：式(IV)所示化合物的收率和纯度
由表2可知，在式(IV)所示化合物的制备步骤中，有机锂试剂的种类以及有机锂和溴素的摩尔比对式(IV)所示化合物的收率和纯度都有很大的影响。
由于由制备例3和制备对比例1获得的式(IV)所示化合物纯度未达到99％以上，所以不作为式(V)所示化合物的制备步骤中的原料。
式(V)所示化合物的制备
将式(IV)所示化合物(17.1g，74.7mmol)加入到四氢呋喃200mL中，搅拌并降温至0℃以下，随后滴加98.2mL的0.93mol/L甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(甲基溴化镁的摩尔量为91.3mmol)，滴加完毕后升至室温并搅拌1小时。反应结束后再加入2mol/L盐酸，并将混合物用乙酸乙酯萃取。萃取的有机相用饱和氯化钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到式(V)所示化合物(16.7g，68.1mmol，收率91.16％，纯度99.45％)。
式(VI)所示化合物的制备
将式(V)所示化合物(16.7g，68.1mmol)溶于170mL丙酮中，将CrO3(6.75g，67.5mmol)溶于30mL的重量百分浓度比为30％的硫酸水溶液中；之后，将上述两种溶液混合后搅拌，控制温度为15～25℃反应2小时，反应结束后采用重量百分浓度比为30％的氢氧化钠水溶液调至中性，然后采用CH2Cl2萃取三次，分液得有机相，有机相用饱和NaCl水溶液洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发溶剂，得到式(VI)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮(14.7g，60.5mmol，收率88.84％，纯度99.2％)。
式(V)所示化合物1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的确认：
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ7.47(d,1H),7.133(d,1H),6.07(s,2H),2.62(s,3H)；MZ：m/z:241.96。
综上所述，采用本申请提供的方法制备1-(7-溴苯并并[D][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)乙-1-酮的总收率在60％以上，纯度在99％以上。
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。
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