发明内容

本发明的目的是提供一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物，所述中药组合物由瓜蒌、薤白、桂枝、丹参、桔梗、川芎、枳壳、木香、厚朴9味原料药材制备而成，具有宽胸散结、祛瘀化痰、补气温阳、行气止痛之功效，可用于痰浊闭阻、气结于胸引起的慢性心力衰竭，每获良效。

本发明一种治疗慢性心力衰竭的中药组合物，由下列中药组分制成：

瓜蒌40-60重量份 薤白30-50重量份 桂枝15-35重量份

丹参30-50重量份 桔梗15-35重量份 川芎15-35重量份

枳壳15-35重量份 木香10-25重量份 厚朴15-35重量份

优选地，所述中药组合物由下列中药组分制成：

瓜蒌45-55重量份 薤白35-45重量份 桂枝20-30重量份

丹参35-45重量份 桔梗20-30重量份 川芎20-30重量份

枳壳20-30重量份 木香15-20重量份 厚朴20-30重量份

优选地，所述中药组合物由下列中药组分制成：

瓜蒌50重量份 薤白40重量份 桂枝25重量份

丹参40重量份 桔梗25重量份 川芎25重量份

枳壳25重量份 木香18重量份 厚朴25重量份

方中，瓜蒌味甘、性寒，可行气利水、豁痰化瘀而生津，具有清热涤痰、宽胸散结之功效。薤白味辛、苦，可通阳散结，行气导滞。瓜蒌与薤白协同增效，宽胸散结、祛瘀化痰功效增强，是为君药。

丹参性苦、微寒，活血化瘀、凉血滋阴以活血。川芎味辛、性温，有活血行气，祛风止痛之功效。厚朴味苦、辛，可下气宽中，行气燥湿。以上3味药相须为用，共奏行气之功，辅佐君药更好地发挥益气活血、除湿化痰的作用，共为臣药。

桂枝味辛、甘，性温，具有补助心阳，温通血脉之功效。枳壳味苦、辛，性微寒，可理气宽中，行滞消胀，可用于治疗血瘀引起的气机不畅。与桂枝合用可发挥通阳散寒，降逆平冲的作用，两者共为佐药。

桔梗味苦、辛，性平，具有开宣肺气，祛痰排脓之功效。木香味辛、苦，性温，具有降气止逆之功效。以上2味药合用可行气止痛，调中导滞，共为使药。

上述瓜蒌、薤白等9味中药，依据中医“君臣佐使”及“药对”配伍理论组方配伍，诸药相合，协同增效，共奏宽胸散结、祛瘀化痰、补气温阳、行气止痛之功，结合辩证施治，用于治疗痰浊闭阻、气结于胸引起的慢性心力衰竭，多获良效。

本发明的另一个目的是提供一种含有上述中药组合物的中药口服制剂及其制备方法，所述中药口服制剂为口服液、颗粒剂、微囊、胶囊剂、丸剂和片剂中的一种。

所述中药口服制剂的制备方法包括以下步骤：

A、称取瓜蒌、薤白、桂枝、丹参、桔梗、川芎、枳壳、木香、厚朴9味原料药材，其中瓜蒌、枳壳净选后切丝，薤白净选，桂枝、丹参、桔梗、川芎、木香、厚朴净选后切片，备用；

B、取步骤A原料药材饮片，混匀，加6-10倍量的水煎煮2次，每次煎煮2h-3h，煎煮液滤过，减压浓缩，得浸膏，备用；

C、步骤B所得浸膏加入乙醇使含醇量达50％-70％，静置冷沉，滤过，滤液回收乙醇并浓缩，得浸膏，备用；

D、取步骤C浸膏，按照常规工艺，加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。

优选地，步骤B煎煮液减压浓缩至50-60℃时相对密度为1.10-1.20的浸膏。

优选地，步骤C减压浓缩至50-60℃时相对密度为1.22-1.28的浸膏。

优选地，步骤C加乙醇使醇含量达50％-70％，静置冷沉24h-48h。

步骤C所述常规工艺包括但不限于水沉、过滤、浓缩、喷雾干燥、带式干燥、粉碎、过筛等步骤。

优选地，所述的可接受的赋形剂包括填充剂、润滑剂、防腐剂、矫味剂、崩解剂、粘合剂、着色剂、分散剂中的一种或几种。

优选地，所述药学上可接受的辅料包括但不限于乳糖、淀粉、糊精、糖粉、硬脂酸镁、麦芽糖、柠檬水、酒石酸、氢氧化钠、阿斯巴甜、甜菊苷、甜蜜素、蛋白糖、乙酰磺氨酸钾、阿司帕坦、三氯蔗糖、苯甲酸钠等。

在一种实施方式中，所述口服制剂是颗粒剂，所述颗粒剂的制备方法包括下列步骤：

A、称取瓜蒌、薤白、桂枝、丹参、桔梗、川芎、枳壳、木香、厚朴9味原料药材，其中瓜蒌、枳壳净选后切丝，薤白净选，桂枝、丹参、桔梗、川芎、木香、厚朴净选后切片，备用；

B、取步骤A原料药材饮片，混匀，第一次加8倍量水，煎煮3h，第二次加8倍量水，煎煮2h，煎煮液滤过，减压浓缩至50-60℃时相对密度为1.12的浸膏，备用；

C、步骤B所得浸膏加入乙醇使含醇量达70％，静置冷沉24h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50℃-60℃时相对密度为1.26的浸膏，备用；

D、取步骤C浸膏，在真空度﹣0.09MPa-﹣0.10Mpa，60℃条件下进行带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入配方量的蔗糖粉、糊精、甘露醇(重量比3：1：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，即得颗粒剂。

在另一种实施方式中，所述口服制剂是微囊剂，所述微囊剂的制备方法包括下列步骤：

A、称取瓜蒌、薤白、桂枝、丹参、桔梗、川芎、枳壳、木香、厚朴9味原料药材，其中瓜蒌、枳壳净选后切丝，薤白净选，桂枝、丹参、桔梗、川芎、木香、厚朴净选后切片，备用；

B、取步骤A原料药材饮片，混匀，第一次加10倍量水，煎煮3h，第二次加7倍量水，煎煮2h，煎煮液滤过，减压浓缩至50-60℃时相对密度为1.13的浸膏，备用；

C、步骤B所得浸膏加入乙醇使含醇量达60％，静置冷沉24h，滤过，滤液回收乙醇并浓缩至50-60℃时相对密度为1.22的浸膏，备用；

D、取步骤C浸膏，在真空度﹣0.09MPa-﹣0.10Mpa，60℃条件下进行带式真空干燥，粉碎成细粉，络蛋白酸钠：麦芽糊精＝3∶2混合物为囊材，十八醇：二氧化钛＝3∶1为抗粘剂，聚乙二醇：柠檬酸＝3∶1为增塑剂，将上述囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，55℃条件下加热搅拌使溶解，配置成质量分数为34％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入提取物细粉，加入制剂配方总量的1.19％蔗糖脂肪酸酯：大豆磷脂＝8∶5的复合乳化剂，均质乳化，得乳化液，备用；

E、步骤D乳化液在进风温度162℃、喷雾压力0.45MPa、进料速度22.5mL/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，即得。

为验证本发明中药组合物治疗慢性心力衰竭的功效，发明人开展了药效学试验研究。需要说明的是，本发明药效学试验研究所选取的药品为本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的药品。本发明所包含的其它配方及制备方法所得药品所涉及的试验及其结果，限于篇幅，在此不一一穷举。

试验例1对慢性心力衰竭大鼠模型的影响

1实验材料

1.1实验动物8周龄雄性健康SPF级SD大鼠84只，体重180-220g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物合格证编号SYXK(鲁)2018-0008。动物于专用实验室内分笼饲养，实验前适应性饲养1周，室温20-25℃，相对湿度40％-60％，自然光照，自由摄食、饮水。

1.2仪器、试剂及药品AG285型电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司)，ThermoScientific Medifuge小型台式离心机(美国赛默飞公司)，BT-300A全自动血液流变测试仪(南京志伦科技有限公司)，彩色多普勒超声系统(迈瑞医疗)；ELISA试剂盒(IL-1β、IL-10、TNF-α)(美国Sigma公司)；受试药物为根据实施例3项下配方及制法所制得的颗粒剂样品，冠心宁组为冠心宁片(规格：0.38g/片，国药准字Z20150028)，正大青春宝药业有限公司；阳性对照药为马来酸依那普利片(规格：10mg/片，国药准字：H32026567)，扬子江药业集团江苏制药股份有限公司。

2实验方法

2.1分组造模取健康SD大鼠84只，随机分为以下7组，即假手术组、模型组、依那普利组、冠心宁组、试验组(包括高剂量组、中剂量组和低剂量组)，每组12只。除假手术组外，其他大鼠参考缩窄腹主动脉的方法制备CHF大鼠模型：腹腔注射3％戊巴比妥钠(30mg/kg)将大鼠麻醉后，于剑突下腹部正中2-3cm处打开腹腔，钝性剥离肌肉，游离腹主动脉，平行于腹主动脉放置7号手术针，用4号丝线将主动脉和针头结扎后，抽离手术针，确认腹主动脉通畅，关腹。正常对照组大鼠仅分离腹主动脉但不结扎。大鼠术后3d每天腹腔注射5万U青霉素以防感染。通过一般情况观察、心电图检测、心脏超声功能评价及血清中BNP测定可判断，慢性心力衰竭模型造模成功。

2.2给药6周后，假手术组随机取10只大鼠，造模组每组分别取10只造模成功的大鼠。受试药物临床剂量为6.5g生药/kg，试验高、中、低剂量组大鼠每天分别给予13g生药/kg、6.5g生药/kg、3.25g生药/kg进行灌胃，分别相当于人临床常用剂量的2倍、等倍和1/2倍；阳性对照组每天给予1.2mg/kg依那普利灌胃，冠心宁组每天给予0.48g/kg灌胃，假手术组和模型组大鼠给予等体积的生理盐水灌胃。各组大鼠连续给药4周。

2.3检测指标及方法

(1)每日定时观察大鼠的生存状态，如进食、进水、体质量、呼吸、活动、精神、大小便和皮毛等，如有死亡，登记死亡大鼠情况。

(2)大鼠末次给药后，采用戊巴比妥钠50mg/kg腹腔注射进行麻醉，将大鼠仰卧固定于鼠板，于左前胸锁骨下至肋骨下缘备皮。多普勒超声经过胸前壁测定大鼠左心结构及功能，在左室长轴像引导下，测量左心室收缩膜径(LVESD)、左心室舒张末径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)、左心室内径缩短率(LVFS)进行心功能分析。

(3)大鼠腹主动脉取血6mL，取5mL注入试管，摇匀，3000r/min离心20min，分离血清，均分3份。采用酶联免疫吸附法(ELISA)进行测定血清细胞因子IL-1β(白细胞介素-1β)、IL-10(白细胞介素-10)、TNF-α(肿瘤坏死因子-α)含量。

(4)取步骤(3)剩余的1mL大鼠血液，加肝素抗凝，室温静置2h，采用全自动血液流变测试仪测定各组大鼠全血高切粘度(mPa·s)、全血低切粘度(mPa·s)、血浆粘度(mPa·s)和红细胞聚集指数水平。

(5)大鼠处死后，摘除心脏和肺脏，用滤纸吸干残血，称重，计算心脏指数和肺脏指数。

2.4统计学方法采用SPSS 19.0统计软件分析处理。实验数据以均数±标准差”形式表示，采用单因素方差分析进行组间差异比较，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。

3实验结果

3.1对心衰大鼠体质量及心脏、肺脏的影响

整个实验过程，无大鼠死亡。开始造模6周后，假手术组大鼠行动敏捷，毛发光泽，能够正常摄食饮水；其余6组大鼠皮毛枯槁、懒动蜷卧、活动减少、呼吸短促、口鼻有红色分泌物。

给药2周后，依那普利组、冠心宁组以及各试验组大鼠毛发及精神状态较模型组略有改善，但活动迟缓，饮食及饮水量仍较少；随着治疗时间的延长，症状逐渐减轻，状态明显轻于模型组。

给药4周后，与假手术组相比，模型组心脏指数及肺脏指数显著升高(P＜0.05)；与模型组相比，依那普利组、冠心宁组及试验高、中、低剂量组心脏指数及肺脏指数显著降低(均P＜0.05)；试验组随着用药剂量的增大，心脏指数及肺脏指数随之降低，其中试验高、中剂量组降低效果优于冠心宁组(均P＜0.05)。结果见表2。

表1受试药物对大鼠体质量及心脏、肺脏的影响

注：与假手术组相比：P＜0.05用“*”表示；与模型对照组相比：P＜0.05用“^#”表示；与冠心宁组相比：P＜0.05用“^▲”表示。

3.2各组大鼠心功能指标比较

结果如表2所示，与假手术组相比，模型组大鼠LVESD和LVEDD显著升高，LVEF和LVFS显著降低(均P＜0.05)；与模型组相比，依那普利组、冠心宁组及试验高、中、低剂量组大鼠LVESD和LVEDD显著降低，LVEF和LVFS显著升高(均P＜0.05)；随着试验组用药剂量的增大，LVESD和LVEDD逐渐降低，LVEF和LVFS随之增加，其中试验中、高剂量组治疗效果明显优于冠心宁组(均P＜0.05)。

表2各组大鼠心功能指标比较

注：与假手术组相比：P＜0.05用“^*”表示；与模型组相比：P＜0.05用“^#”表示；与冠心宁组相比：P＜0.05用“^▲”表示。

3.3各组大鼠炎症因子水平比较

结果如表3所示，与假手术组相比，模型组大鼠血清中细胞因子IL-1β、IL-10和TNF-α含量显著升高(均P＜0.05)；与模型组相比，依那普利组、冠心宁组及试验高、中、低剂量组大鼠血清中促炎因子IL-1β和TNF-α含量显著降低，抗炎因子IL-10含量显著升高(均P＜0.05)；随着试验组用药剂量的增大，IL-1β和TNF-α含量逐渐降低，抗炎因子IL-10含量逐渐升高，试验高剂量组降低IL-1β和TNF-α含量、提高IL-10含量的效果优于冠心宁组，试验中剂量组降低TNF-α含量、提高IL-10含量的效果优于冠心宁组(均P＜0.05)。

表3各组大鼠细胞因子含量比较

注：与假手术组相比：P＜0.05用“*”表示；与模型组相比：P＜0.05用“^#”表示；与冠心宁组相比：P＜0.05用“^▲”表示。

3.4各组大鼠血液流变学水平比较

与假手术组相比，模型组大鼠全血高切粘度、全血低切粘度、血浆黏度和红细胞聚集指数显著升高(均P＜0.05)；与模型组相比，依那普利组、冠心宁组及试验高、中、低剂量组大鼠全血高切粘度、全血低切粘度、血浆黏度和红细胞聚集指数显著降低(均P＜0.05)；试验组随着给药剂量的增加，各指标明显降低，其中试验中、高剂量组大鼠血液流变学降低水平优于冠心宁组(表4)。。

表4各组大鼠血液流变学水平比较

注：与假手术组相比：P＜0.05用“*”表示；与模型组相比：P＜0.05用“^#”表示；与冠心宁组相比：P＜0.05用“▲”表示。

以上药效学试验结果表明，本发明组合物能够减少心衰引起的心肌肥厚及肺淤血，有效改善心脏功能，改善心室重塑，减缓炎症反应进程，降低血管内血小板的粘附和聚集，减轻肺循环和体循环阻力，从而对慢性心力衰竭发挥确切治疗效果，且治疗效果具有剂量依赖性。