一种地屈孕酮关键中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种地屈孕酮关键中间体的合成方法 (Synthesis method of dydrogesterone key intermediate ) 是由 王福聚 董华强 陶亮亮 刘思 赵旭 于 2021-09-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及化学合成技术领域,具体为一种地屈孕酮关键中间体的合成方法。本发明所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法是以7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)为原料,经羟基消除反应、氧化反应及羰基保护反应。本发明所述合成方法采用7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮为原料,其可由植物甾醇经生物转化得到,是一种植物源的绿色原料,价格低廉易得,环境友好,更有利于降低原料成本。同时,本发明所述方法的合成路线操作简便、副反应少、所得产物地屈孕酮关键中间体的纯度高、收率高,环境友好,更有利于实现工业化和产业化生产,解决了现有地屈孕酮合成工艺存在的成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。(The invention relates to the technical field of chemical synthesis, in particular to a method for synthesizing a dydrogesterone key intermediate. The synthesis method of the dydrogesterone key intermediate takes 7, 21-dihydroxy-20-methyl pregn-4-alkene-3-ketone (1) as a raw material and carries out hydroxyl elimination reaction, oxidation reaction and carbonyl protection reaction. The synthesis method adopts 7, 21-dihydroxy-20-methyl pregn-4-ene-3-ketone as a raw material, can be obtained by biotransformation of phytosterol, is a green raw material of plant source, has low price, is easy to obtain, is environment-friendly, and is more beneficial to reducing the cost of the raw material. Meanwhile, the method has the advantages of simple and convenient synthesis route operation, less side reaction, high purity and high yield of the obtained dydrogesterone key intermediate, environmental friendliness, and is more beneficial to realizing industrial and industrialized production, and the problems of high cost, low yield and unsuitability for large-scale industrial production in the existing dydrogesterone synthesis process are solved.)
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，具体为一种地屈孕酮关键中间体的合成方法。
背景技术
地屈孕酮(Dydrogesterone)，又名去氢孕酮，化学名为9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮，CAS号：152-62-5。地屈孕酮是一种高效的黄体激素，可使子宫内膜进入完全的分泌相，从而防止雌激素引起的子宫内膜增生和癌变风险。
地屈孕酮通常由双烯缩酮物经光反应、水解制备而成，如：
比利时专利BE656770公开了以9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛为原料，合成地屈孕酮的方法。其中9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛可以以黄体酮为原料，经羰基保护、氧化、腙化、脱腙、光化学反应后合成得到，但其合成路线及工艺均没有公开。
世界专利WO2016154772报道了以9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛为原料，合成地屈孕酮的方法。其中原料9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛的合成也没有报道。
9β,10α-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛是由本发明所述的地屈孕酮关键中间体(双烯缩酮物，9α,10β-孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的二乙二缩醛)以汞灯为光源经光化学反应得到。
然而，双烯缩酮物通常需要经过羰基保护、氧化、腙化、脱腙、缩酮反应、双烯反应等多种反应得以制备，整个工艺流程比较复杂，且制备效率低。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种新的地屈孕酮关键中间体的合成方法。该方法原料易得，路线简短，成本相对低廉，且污染程度降低，具有重要的经济及社会价值。
本发明所述的地屈孕酮关键中间体的合成方法，是以7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(1)为原料，经羟基消除反应、氧化反应及羰基保护反应。
本发明所述的合成方法采用7,21-二羟基-20-甲基孕甾-4-烯-3-酮(缩写7-OH-4-HBC)为原料，其可由植物甾醇经生物转化得到(如CN109680032A)，是一种植物源的绿色原料，价格低廉易得，环境友好，更有利于降低原料成本。
同时，本发明所述的合成方法的合成路线更简单，操作简便、副反应少、所得产物地屈孕酮关键中间体的纯度高、收率高，环境友好，更有利于实现工业化和产业化生产，解决了现有地屈孕酮合成工艺存在的成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题。
本发明所述的合成方法的合成路线如下：
进一步地，所述合成方法中，所述羟基消除反应为以化合物(1)为原料，在碱性催化剂和有机溶剂条件下，经过羟基消除反应得式(2)所示三烯化合物，反应式如下：
所述羟基消除反应中，所述碱性催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺或吡啶中的至少一种。优选地，所述碱性催化剂为氢氧化钠和/或氢氧化钾。所述羟基消除反应中，所述有机溶剂为甲醇、二氯甲烷、苯或N,N-二甲基甲酰胺中的至少一种。优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或苯。
所述羟基消除反应中，所述化合物(1)、碱性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.1-2):(5-10)；优选地，所述化合物(1)、碱性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.3-0.5):(6-8)。
所述羟基消除反应中，回流反应条件为：于20-50℃搅拌回流反应5-10h；优选地，回流反应条件为：25-35℃，6-8h。
所述羟基消除反应完后，加入水终止反应，洗至中性，减压浓缩有机溶剂，结晶得式(2)所示化合物。
进一步地，所述合成方法中，所述氧化反应为以式(2)为原料，在强氧化性催化剂和有机溶剂条件下，经过氧化反应得式(3)所示双烯化合物，反应式如下：
所述氧化反应中，所述强氧化性催化剂为重铬酸钾、次氯酸钠、高锰酸钾或高碘酸钠中的至少一种；优选地，所述强氧化性催化剂为高锰酸钾和/或高碘酸钠。
所述氧化反应中，所述有机溶剂为甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮或乙醇中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或乙醇。
所述氧化反应中，所述式(2)所示化合物、强氧化性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.05-2)：(5-11)；优选地，所述式(2)所示化合物、强氧化性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.06-0.1)：(8-10)。
所述氧化反应中，反应条件为：50～70℃下反应0.5-1h；优选地，50～60℃下反应0.8-1h。此后，抽滤，滤液减压浓缩除去溶剂，结晶得式(3)所示化合物。
进一步地，所述合成方法中，所述羰基保护反应为以式(3)为原料，在酸性催化剂和有机溶剂条件下，进行缩酮反应得式(4)所示双烯缩酮物，反应式如下：
所述羰基保护反应中，所述酸性催化剂为吡啶盐酸盐、氢溴化嘧啶或对甲苯磺酸中的至少一种；优选地，所述酸性催化剂为氢溴化嘧啶和/或对甲苯磺酸。
所述羰基保护反应中，所述有机溶剂为异丙醚、二氯甲烷、甲苯、甘醇二乙醚、乙二醇、四氢呋喃、甲基叔丁基醚中的至少一种；优选地，所述有机溶剂为二氯甲烷和/或甲基叔丁基醚。
所述羰基保护反应中，所述式(3)所示化合物、酸性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.02-1)：(5-10)；优选地，所述式(3)所示化合物、酸性催化剂与有机溶剂的质量比为1：(0.03-0.05)：(5-10)。
所述羰基保护反应中，反应条件为：20～40℃反应5-10h；优选地，25-35℃反应5-10h；此后，抽滤，滤液减压浓缩除去溶剂，低温冷却，过滤结晶，所得固体用丙酮洗涤，干燥后得式(4)所示化合物。
本发明的有益效果如下：
(1)本发明所述合成方法所用的原料7-OH-4-HBC为植物源原料，廉价易得，更有利于降低原料成本。
(2)本发明所述的合成方法的合成路线更简单，操作简便、副反应少、所得产物地屈孕酮关键中间体的纯度高、收率高，环境友好，更有利于实现工业化和产业化生产，解决了现有地屈孕酮合成工艺存在的成本高、收率低、不适合大规模工业化生产的问题，使国内自行生产地屈孕酮具备了可能性，具有非常重要经济及社会价值。
附图说明
图1为本发明所述地屈孕酮关键体的合成路线图。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域常规实验步骤操作。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为通过市购获得的常规产品。
实施例1
本实施例提供一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，如图1所示，其包括以下步骤：
(1)消除反应
将式(1)化合物10g、70g二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入4g氢氧化钾，30℃回流反应，回流反应8小时，TLC(薄层色谱法)检测反应无原料，加入100ml水终止反应，分层洗至中性。减压浓缩二氯甲烷，加入30g甲醇，搅拌析晶，放置冰箱冷藏过夜，抽滤，60℃干燥至恒重，得式(2)粗品8.9g，收率89.0％。
(2)氧化反应
将8.9g式(2)化合物、80g乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加热至50℃回流，滴加含高锰酸钾0.4g的水溶液，滴加完，回流反应1小时，抽滤，滤液减压浓缩蒸除丙酮，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(3)粗品8.1g，收率91％。
(3)羰基保护反应
将式(3)化合物8.1g、70g甲基叔丁基醚、0.4g氢溴化嘧啶加入反应瓶中，搅拌溶解，30℃反应8h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(4)粗品8.2g，收率101％。
将8.2g式(4)粗品、150ml丙酮加入到反应瓶中，升温回流至物料溶解，减压蒸除丙酮，至母液量为20ml，冷冻析晶60分钟，抽滤，所得固体用三倍体积的丙酮冲洗，60℃干燥至恒重，得式(4)精品7.4g，HPLC含量99.15％，精制收率90.2％。
经计算，从式(1)到式(4)精品收率74.0％。
实施例2
本实施例提供一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其包括以下步骤：
(1)消除反应
将式(1)化合物10g、65g苯加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入4g氢氧化钠，40℃回流反应，反应8小时，TLC(薄层色谱法)检测反应无原料，加入100ml水终止反应，分层洗至中性。减压浓缩苯，加入30g甲醇，搅拌析晶，放置冰箱冷藏过夜，抽滤，60℃干燥至恒重，得式(2)粗品9.1g，收率91.0％。
(2)氧化反应
将9.1g式(2)化合物、80g乙醇加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加热至50℃回流，滴加含高碘酸钠0.4g的水溶液，滴加完，回流反应1小时，抽滤，滤液减压浓缩蒸除丙酮，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(3)粗品8.1g，收率89％。
(3)羰基保护反应
将式(3)化合物8.1g、70g二氯甲烷、0.4g对甲苯磺酸加入反应瓶中，搅拌溶解，30℃反应6h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(4)粗品7.9g，收率97.5％。
将7.9g式(4)粗品、150ml丙酮加入到反应瓶中，升温回流至物料溶解，减压蒸馏丙酮，至母液量为20ml，冷冻析晶60分钟，抽滤，所得固体用三倍体积的丙酮冲洗，60℃干燥至恒重，得式(4)精品7.1g，HPLC含量99.25％，精制收率89.8％。
经计算，从式(1)到式(4)精品收率71.0％。
实施例3
本实施例提供一种地屈孕酮关键中间体的合成方法，其包括以下步骤：
(1)消除反应
将式(1)化合物10g、70g二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加入4g氢氧化钠，40℃回流反应，反应10小时，TLC(薄层色谱法)检测反应无原料，加入100ml水终止反应，分层洗至中性。减压浓缩苯，加入30g甲醇，搅拌析晶，放置冰箱冷藏过夜，抽滤，60℃干燥至恒重，得式(2)粗品9.2g，收率92.0％。
(2)氧化反应
将9.2g式(2)化合物、80g二氯甲烷加入到反应瓶中，搅拌溶解物料，加热至60℃回流，滴加含高碘酸钠0.4g的水溶液，滴加完，回流反应1小时，抽滤，滤液减压浓缩蒸除丙酮，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(3)粗品8.4g，收率91.3％。
(3)羰基保护反应
将式(3)化合物8.4g、70g二氯甲烷、0.4g氢溴化嘧啶加入反应瓶中，搅拌溶解，35℃反应10h，抽滤，滤液减压浓缩去除溶剂，加入100ml水，0-4℃水析60分钟，抽滤，60℃干燥至恒重得式(4)粗品8.6g，收率102.3％。
将8.6g式(4)粗品、150ml丙酮加入到反应瓶中，升温回流至物料溶解，减压蒸馏丙酮，至母液量为20ml，冷冻析晶60分钟，抽滤，所得固体用三倍体积的丙酮冲洗，60℃干燥至恒重，得式(4)精品7.8g，HPLC含量99.32％，精制收率90.6％。
经计算，从式(1)到式(4)精品收率78.0％。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：一种油茶籽粕的综合利用方法