具有内在抗微生物有效性的植入物和用于制造其的方法
阅读说明：本技术 具有内在抗微生物有效性的植入物和用于制造其的方法 (Implant with intrinsic antimicrobial effectiveness and method for making same ) 是由 阿德姆·阿克苏 弗兰克·赖瑙尔 托比亚斯·沃尔弗拉姆 于 2020-01-28 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种具有抗微生物活性的植入物(1),所述植入物具有植入物混合物(IM),所述植入物混合物具有由生物相容的聚合物和/或陶瓷颗粒的原料混合物制成的基础颗粒(2),其中,所述植入物混合物(IM)还具有至少一种类型的粒子形的金属(3),所述金属适合于释放离子,其中,所述金属粒子(3)以银粒子和/或铜粒子的形式存在。在此,金属粒子(3)分布在植入物(1)的体积中。此外,本发明涉及一种用于制造这种植入物(1)的方法。(The invention relates to an implant (1) having antimicrobial activity, comprising an Implant Mixture (IM) having base particles (2) made of a raw material mixture of biocompatible polymer and/or ceramic particles, wherein the Implant Mixture (IM) further comprises at least one type of metal (3) in the form of particles, said metal being suitable for releasing ions, wherein the metal particles (3) are present in the form of silver and/or copper particles. The metal particles (3) are distributed in the volume of the implant (1). Furthermore, the invention relates to a method for producing such an implant (1).)
技术领域
本发明涉及具有抗微生物活性的植入物，所述植入物具有植入物混合物，所述植入物混合物具有由生物相容的聚合物例如UHMW-PE、聚氨酯、HDPE或LDPE、PPSU、PP、PEEK和/或陶瓷颗粒例如碳酸钙构成的原料混合物制成的基础颗粒，所述植入物混合物还具有适于释放离子的至少一种粒子形的金属，其中，所述金属粒子以银粒子和/或铜粒子的形式存在。此外，本发明涉及一种用于制造这种植入物的方法。
背景技术
在此，植入物可理解为在人体或动物体内尤其在规定时间内存在的非身体的医学装置。
具有抗微生物活性/有效性/效果的植入物降低和/或消灭微生物的繁殖性和/或感染性，或者使该繁殖性和/或感染性失活，从而抑制患者的炎症/疾病。细菌、真菌、酵母和病毒可以被归类为这类微生物。
生物相容的植入物是一种对人体/动物体内的新陈代谢没有不利影响并且例如不会引起身体对该植入物的排斥反应的植入物。因此，(部分)生物相容的植入物可以长时间地保留在患者身体中。
然而，从过去公知的是，由诸如生物相容的聚合物等材料制成的多孔植入物在将植入物插入(患者)身体时可引起感染以及伴随的炎症反应。随后进行的对在手术期间引入的或由于之前的感染已经存在于患者组织中的细菌的免疫反应导致植入物的功能丧失并且此外导致对患者的显著损害。通常，这些植入物必须被移除，因为由于植入物上的生物成膜形成，抗生素处理不能起作用，并且由于可能存在的孔隙率，所述植入物具有细菌粘附的良好先决条件。
为了防止这种细菌粘附，植入物可以配备有抗微生物有效的涂层。这些涂层经常不是稳定的并且仅在短时间段内起作用。此外，涂层对于具有高或低孔隙率或部分孔隙率的植入物来说是技术问题。在此，涂层经常不完全地被施加或者具有活性不足的不同的层厚度。除了传统的抗生素外，具有抗微生物特性的各种肽也用于制造被涂覆的植入物。备选地，为了制造抗微生物活性涂层，也使用特定的金属离子，例如银离子或铜离子。
迄今已知的使用生物聚合物的解决方案尤其涉及水基涂层。在此，将含抗生素的溶液或肽溶液例如在泥炭涂覆过程(Torfbeschichtungsprozess)中施加到植入物表面上。接着，抗微生物的物质通过在组织中扩散起作用。然而，大多数涂层仅具有短的活性持续时间(少于六个月)，因为物质本身是热不稳定的，或者这些物质的储备最多在该时间后耗尽。
另一种将所述植入物设计成抗微生物有效的可能性从药物递送已知/在药物递送中使用。药物递送涉及用于将药物成分输送到患者身体内以能够通过相应的抗微生物的物质安全地实现期望的治疗效果的方法和系统。在药物递送的情况下，可吸收的(载体)材料(可以吸收生物的材料/物质)释放药理学物质(与患者身体相互作用的物质)。这些物质通过扩散分布并且不直接作用于植入物/不直接作用在植入物周围，而是仅作用在特定靶细胞的远端(患者)组织中。
例如，从EP 2 382 960 A1中已知一种具有涂层的植入物，所述涂层释放银离子到人身体中，因此抗微生物地作用。在此，涂层的第一表面部分由阳极材料构造。涂层的第二表面部分由阴极材料构造。阴极材料在电化学的电压序列中比阳极材料高，并且阴极材料和阳极材料彼此导电连接。
此外，由EP 1 513 563 B1公知一种具有抗微生物的长期作用的植入物，该植入物尤其是血管假体，该植入物具有预先给定植入物形状的基本结构，该基本结构由基本上不可吸收或仅缓慢可吸收的聚合物材料和由可吸收材料组成的涂层组成。在此，由金属银制成的层处于聚合物材料上并且处于涂层下方。
此外，EP 2 204 199 B1公开了一种在含有钛或由钛组成的植入物上制造抗感染的涂层的方法。该方法使用以下步骤：在碱性溶液中通过阳极氧化形成多孔氧化物层，使得孔中的导电性实现电沉积，电沉积具有抗感染特性的金属，以及通过喷砂来固化含金属的氧化物层。
发明内容
在此背景下，本发明的任务是解决或至少减轻现有技术的问题，并且尤其，本发明的任务是提供一种植入物，该植入物可以低成本地制造并且可靠且安全地对抗微生物。
该任务通过本发明这样来解决，即，金属粒子优选均匀地分布在植入物/植入物混合物的体积中。这意味着，抗微生物有效性分布在植入物的(整个)体积上并且因此在结构上内在地设置在植入物中，使得抗菌活性是植入物自身的特性。
这样构造的植入物的优点在于，具有在体积上分布的金属粒子的、引起植入物的抗微生物特性的植入物与具有抗微生物涂层的植入物相比明显更长且更可靠地起抗微生物作用。此外，根据本发明的植入物在其直接周围中实现抗微生物作用，从而可能存在于植入物中的微生物不能够在患者身体内繁殖。
有利的实施方式是从属权利要求的主题并且在下面更详细解释。
在植入物的优选实施方式中规定，优选除了银粒子和/或铜粒子外，植入物混合物还掺杂有镁粒子和/或铁粒子形式的另外的金属粒子。这些镁粒子和/或铁粒子与银粒子和/或铜粒子一样起抗微生物作用并且因此提高了植入物的抗微生物活性。银粒子和/或铜粒子与镁粒子和/或铁粒子的混合导致在患者身体内更好的组织向内生长行为。
此外，植入物可以被设置成，使得金属粒子是高纯度的且单质的以及生物可降解的金属。这种可生物降解的金属是可化学或生物降解的金属，并且在完成完全降解后不再存在于植入物或患者身体内。
此外，可以想到，保持金属粒子在植入物混合物中的分布、密度、量和/或浓度，使得植入物的抗微生物活性在其直接环境中(即，直接在植入物的表面上、在植入物本身上、并且最多在与植入物的表面相距1-2μm的距离的周围中)被强制/起作用。在抗微生物活性直接作用于植入物的情况下，防止微生物从植入物扩散到患者周围的组织中，并且因此可能在患者身体内引起炎症/疾病。
有利地，植入物可以被构造成使得银粒子具有在1-200μm范围内、尤其在20至50μm范围内的粒度，铜粒子具有在1-100μm范围内、尤其在10-30μm范围内的粒度，并且镁粒子和铁粒子具有在1-200μm范围内的粒度。在这种数量级下，粒子可以特别容易地引入到植入物混合物中。
也可以想到，植入物是多孔构造的并且优选选择植入物混合物中金属粒子的分布、密度、数量和/或浓度，以使多孔植入物在孔表面上的抗微生物活性起作用/被强制。在此，孔表面定义为植入物中的所有孔的表面并且因此大于植入物表面。
此外，植入物可以被构造成，使得植入物实心地构造并且优选选择金属粒子在植入物混合物中的分布、密度、量和/或浓度，使得实心植入物在植入物表面上的抗微生物活性起作用/被强制。在植入物实心地构造的情况下，抗微生物活性仅在植入物表面上起作用并且因此在比在植入物多孔构造的情况下更小的表面上起作用。
此外，有利的是，植入物在其形状特性和材料特性方面患者特定地制造。在此，患者特定的植入物是适应于患者个体解剖结构/与患者个体解剖结构相协调的植入物。
也可以想到，植入物借助于模压成型、铣削、激光烧结或注塑成型来制造。这是用于制造植入物的特别有效的制造方法。
此外，本发明的任务通过一种用于制造具有内在的抗微生物活性的植入物的方法来解决。该植入物具有上文限定的植入物混合物。
在此适宜的是，用于制造植入物的方法具有以下步骤，这些步骤优选依次地并且以如下顺序进行：
a)混合用于制造基础颗粒的原料(，然后)
b)以限定的比例将基础颗粒与银粒子和/或铜粒子混合或喷砂，任选地与镁粒子和/或铁粒子组合，其中，产生植入物混合物，并且(然后)
c)压制该植入物混合物以制造材料块，该材料块优选在后续步骤中例如通过切削或研磨而粉碎成碎块，并且其中，随后将这些碎块制成最终的(期望的)植入物形状。
换言之，本发明涉及一种用于制造作为初始材料的抗微生物颗粒的方法，该抗微生物颗粒用于制造具有不同的孔隙率和部分再吸收性的不同尺寸的植入物。初始材料(UHMW-PE、HDPE、PP、聚氨酯、LDPE、镁粒子，PPSU)在此可以作为颗粒或作为粉末提供。
此外换言之，本发明还涉及具有内在抗微生物作用的植入物(永久植入物或部分可再吸收的植入物)，该内在抗微生物作用与孔隙率和/或孔的几何构造无关。在此，抗菌物质不作为涂层施加到植入物上，而是植入物的颗粒状的基础材料的一部分。
具有抗微生物作用的实心的、多孔的、高度多孔或几何复杂的植入物的制造基于银粒子或铜粒子的添加，银粒子或铜粒子随时间释放离子。在此，高纯度的微孔的银用于治疗炎性并发症。植入物的抗菌活性也可部分地在植入物部分的吸收期间发生。
通过将由镁或铁合金构成的可生物降解的金属粒子与银粒子或铜粒子一起混合，实现了更好的组织向内生长行为，所述银粒子或铜粒子被引入到由聚合物或由陶瓷粒子和/或由这些基础材料的混合物构成的热粒子构成的基础颗粒中。在此，完全/部分多孔和三维的植入物具有抗微生物活性，而与表面是初始可进入的(开放孔)还是不可进入的(封闭孔)无关。
无溶剂地制造并混合植入物原料。基础颗粒/基础粉末通过以限定的比例与银材料或铜粒子混合而被激活。基础颗粒/基础粉末可以备选地通过喷砂与银或铜结合。镁粒子或铁粒子与银粒子或铜粒子在聚合物或陶瓷的背衬基质(基础颗粒)中的组合取决于热制造过程或机械制造过程。植入物混合物随后被压制并且然后被粉碎/研磨成颗粒。
因此，通过添加(优选纳米粒子的)高纯度的单质的银粒子和/或铜粒子，产生由具有抗微生物效果的生物相容的聚合物或陶瓷颗粒形成的模压成型、铣削、激光烧结或喷涂的植入物。多孔植入物的抗微生物活性受限于孔表面(外和内)的效果。与之不同，实心植入物的抗微生物活性仅在植入物表面有效。抗微生物活性是细胞相容的并且在细胞生理学上是无害的，因为金属粒子的浓度由于技术上的植入物设计仅在直接的植入物周围中起作用。高孔隙率的植入物在孔没有被封闭的情况下获得抗微生物活性。
可以具有带有抗微生物活性的植入物的另外的材料例如是PEEK、具有所包含的添加剂的PPSU，例如羟基磷灰石(HA)、碳酸钙(CaCO3)、锶(Sr)、α-或β-磷酸三钙(α-或β-TCP)、生物玻璃粒子/由生物活性玻璃制成的粒子、聚酯材料(如PDLLA、PLGA、PLA、PGA)、壳聚糖纤维或壳聚糖粒子。与无孔的/实心的植入物相比，多孔的植入物实现了在患者身体内更好的向内生长行为，而不会由于孔隙率限制/失去植入物的抗微生物作用。根据本发明的植入物的强度可以通过喷砂、喷涂、混合、造粒或压制来提高。
以下，参照附图对根据本发明的植入物和用于制造植入物的方法的实施方式进行详细说明。
附图说明
其中，
图1示出了植入物的示意横截面图；
图2是示出了用于制造植入物的步骤的流程图。
图3A示出了生物颗粒的可以想到的粒子形状；
图3B示出了具有圆形颗粒粒子的植入物1的扫描电子显微镜图像；
图3C示出了具有马铃薯状的颗粒粒子的植入物1的扫描电子显微镜图像；
图4A示出了植入物1的扫描电子显微镜的纵剖面视图；
图4B示出了图4B中的截取部分IV；
图5A示出了具有六边形的颗粒粒子和一种金属粒子的、在μm范围内的植入物1的示意图；并且
图5B示出了具有五边形的颗粒粒子和两种类型的金属粒子的、在μm范围内的植入物1的示意图。
具体实施方式
附图仅是示意的并且仅用于理解本发明。实施例是纯示例性的。
图1示出植入物1，该植入物具有基础颗粒2以及金属粒子3。在此可以看出，基础颗粒2和金属粒子3彼此混合并且在植入物1的整个体积上存在于植入物1中。
图2示出流程图，该流程图示出根据本发明的方法的步骤。首先，在第一步骤S1中，将例如为生物相容的聚合物(LDPE)的第一原料RM1与作为第二原料RM2的陶瓷颗粒(例如碳酸钙)混合。通过混合这两种原料，获得基础颗粒2。在第二步骤S2中，将第一种类型的金属粒子MP1、例如银粒子和第二种类型的金属粒子MP2、例如铜粒子混合到这些基础颗粒2中，或者通过喷砂与基础颗粒2汇合。在步骤S2之后，获得植入物混合物IM。在方法S3的第三步骤中，压制该植入物混合物IM。由此产生材料块，该材料块例如通过切削或研磨被粉碎成碎块，该碎块又随后被带到最终的植入物形状。因此，在步骤S3之后，获得完成制造的植入物1，该植入物可以被引入/插入到患者身体中。
图3A示例性并且非限制地示出九个不同类型/形状/型式，其中可以构造生物颗粒2的粒子。在此，从植入物1出发，该植入物具有碳酸钙作为生物颗粒2并且例如具有银粒子、镁粒子等作为金属粒子3。生物颗粒中的粒子类型/粒子形状由符号“V1”至“V9”连续地表示。在此，粒子的基本形状按照V1是圆形的、按照V2是菱形的、按照V3是椭圆形的、按照V4是四边形的、按照V5是八边形的、按照V6是平行四边形的、按照V7是半圆形的、按照V8是五边形的并且按照V9是六边形的。
图3B示出植入物1的扫描电子显微镜图像，该植入物在其生物颗粒2中具有圆形(V1)颗粒粒子。这里作为生物颗粒2例如选择UHMW-PE颗粒。附着在每个单独的颗粒粒子/生物颗粒2的整个表面上的金属粒子3在此是银粒子。
图3C与图3B类似地示出植入物1的扫描电子显微镜图像，该植入物在此具有马铃薯状的(V2)颗粒粒子。图3C中的植入物1由与图3B中所示的植入物相同的材料组成，并且与该植入物不同之处仅在于其颗粒粒子2的形式。
图4A示出植入物1的扫描电子显微镜的纵剖面视图。例如，植入物是UHMW-PE植入物，其具有与镁粒子、银粒子等混合的碳酸钙粒子。植入物1在此多孔地构造。颗粒2的每个粒子具有分布在其整个表面上的金属粒子3的层，所述金属粒子在这里相对于颗粒2明亮地绘制。因此，孔空间(在颗粒的各个粒子之间的空间)至少部分地用金属粒子3填充。
图4B以放大的比例示出图4A的截取部分IV以及图4A的植入物1。
图5A是植入物1在μm范围内的示意图，该植入物在此示例性地示出生物颗粒2的六角形/六边形粒子，其中，在此示例性地选择UHMW-PE作为生物颗粒2。点状/圆形的元素表示金属粒子3(一种金属类型，例如MP1)，金属粒子在此可以是银、铜或锌。箭头A1指向植入物1的多孔表面的方向。符号“*”标记颗粒粒子2之间的区域，即，孔(孔空间)中的区域，该区域尤其通过其内在抗微生物活性孔结构来表征。
如图5A所示，图5B也示出在μm范围内的植入物1的示意图。植入物1的两张图像(图5A和图5B)的区别在于，图5B中的颗粒粒子2构造为五角形/五边形，并且在此除了MP1类型的金属粒子3外，具有抗微生物活性的另外的粒子MP2也附着在这些颗粒粒子2上，例如陶瓷成分，该另外的粒子在此示出为多边形(规则的十边形)。
附图标记列表
1 植入物
2 基础颗粒
3 金属粒子
IM 植入物混合物
RM1 原料1
RM2 原料2
MP1 金属粒子1
MP2 金属粒子2
S1 第一步骤
S2 第二步骤
S3 第三步骤
V1至V9颗粒形式的(九个不同的)变型方案。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1.一种具有抗微生物活性的植入物(1)，所述植入物(1)具有植入物混合物(IM)，所述植入物混合物(IM)具有由生物相容的聚合物和/或陶瓷颗粒的原料混合物制成的基础颗粒(2)，其中，所述植入物混合物(IM)还具有至少一种类型的粒子形的金属(3)，所述金属(3)适合于释放离子，其中，金属粒子(3)以银粒子和/或铜粒子的形式存在，所述金属粒子(3)分布在所述植入物(1)的体积中，使得所述金属粒子(3)在结构上内在地设置在所述植入物(1)中，其特征在于，
所述植入物混合物(IM)掺杂有镁粒子和/或铁粒子形式的另外的金属粒子(3)，所述金属粒子(3)是高纯度的且单质的以及生物可降解的金属。
2.根据权利要求1所述的植入物(1)，其特征在于，保持所述金属粒子(3)在所述植入物混合物(IM)中的分布、密度、数量和/或浓度，使得所述植入物(1)的抗微生物活性被强制存在所述植入物(1)的直接周围中。
3.根据权利要求1或2所述的植入物(1)，其特征在于，所述银粒子具有在1-200μm范围内的粒度，所述铜粒子具有在1-100μm范围内的粒度，并且所述镁粒子以及所述铁粒子具有在1-200μm范围内的粒度。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的植入物(1)，其特征在于，所述植入物(1)多孔地构造，使得所述多孔植入物(1)在所述孔表面上的抗微生物活性被强制。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的植入物(1)，其特征在于，所述植入物(1)实心地构造成，使得实心的植入物(1)在所述植入物表面上的抗微生物活性被强制。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的植入物(1)，其特征在于，所述植入物(1)的形状特性和材料特性是患者特定地制造的。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的植入物(1)，其特征在于，所述植入物(1)借助于模压成型、铣削、激光烧结或注塑成型来制造。
8.一种制造根据权利要求1的植入物(1)的方法，其特征在于，优选地相继并且以如下顺序进行的步骤：
a)混合用于制造所述基础颗粒(2)的原料，
b)以限定的比例将所述基础颗粒(2)与所述金属粒子(3)混合或喷砂，其中，产生所述植入物混合物(IM)，并且
c)压制所述植入物混合物(IM)以制造被粉碎成碎块的材料块，并且其中，随后将这些碎块制成最终的植入物形状。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：涂层