一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法
阅读说明：本技术 一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法 (Preparation method of 5-aminolevulinic acid hydrochloride ) 是由 王智军 王帅军 刘攀 王云鹏 张威 于 2021-08-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法,本方法以1,3-二氯丙酮为起始原料,与米氏酸或其衍生物反应,再经酯交换、氨化反应、水解脱羧,最后脱色、浓缩、重结晶,得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。本发明产率高、操作方便、质量稳定、适合工业化生产。(The invention discloses a preparation method of 5-aminolevulinic acid hydrochloride, which takes 1, 3-dichloroacetone as a starting material to react with Meldrum's acid or derivatives thereof, and then the 5-aminolevulinic acid hydrochloride is obtained through ester exchange, ammoniation reaction, hydrolysis decarboxylation, decolorization, concentration and recrystallization. The method has the advantages of high yield, convenient operation and stable quality, and is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及药物和药物中间体合成技术领域，更具体的说是涉及一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法。
背景技术
5-氨基酮戊酸盐酸盐是生物体内合成血红素、叶绿素等不可或缺的前体，在医药领域具有广泛的应用前景。不仅可用于治疗痤疮、类风湿性关节炎、皮肤病等疾病，还可作为新一代光动力学药物应用于脑瘤、皮肤癌等治疗。
目前，现有的合成5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法主要有以下几种路线：
如Wang JJ等(TetrahedronLett,1997,38(5):739-740)以甘氨酸为原料，经邻苯二甲酰亚胺化、酰氯化、缩合、水解得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。
此路线的优缺点：此路线收率较高，但工艺中用到有机锌和三苯基膦氯化钯试剂一般需提前制备且其原料价格昂贵，酰氯化过程中使用氯化亚砜，腐蚀性较大，易造成污染。
又如刘海灵等人(国际网上化学学报，2005，7(3)：24)报道了以丁二酸酐为原料，经单酯化、酰氯化等5步反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。反应路线如下：
此路线的缺点是：合成路线较长，收率较低(总产率：21.6％)，且存在高压氢化问题，不利于安全生产。
又如Ha HJ等(Synth Commun，1994，24(18)：2557-2562)以乙酰丙酸为原料，经溴化、叠氮化、氢解反应得到5-氨基酮戊酸盐酸盐。总收率：36％。
此路线的缺点：此路线存在较大的缺陷，一是在合成5-溴代乙酰丙酸的过程中，有副产物3-溴代乙酰丙酸的生成，且比例相当高，也很难进行分离，不适合工业生产；二是该路线中使用了易爆试剂叠氮化钠，在操作易带来危险，更难以实现大规模工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种制备5-氨基酮戊酸盐酸盐的方法，此方法产品收率高，质量可控，适合工业化生产。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)以1，3-二氯丙酮为起始原料，在溶剂中加入米氏酸或其衍生物和碱，得到中间体(I)
所述米氏酸或其衍生物的结构式为
(2)将中间体(I)和催化剂在溶剂中进行酯交换反应，得到中间体(II)
(3)将中间体(II)与氨化试剂反应得到中间体(III)
(4)将中间体(III)用4～12mol/L盐酸水解脱羧，得到含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液；
(5)将步骤(4)制得的含5-氨基酮戊酸盐酸盐的反应液经脱色、浓缩、重结晶后处理，得到5-氨基酮戊酸盐酸盐产品；
在上述结构式中，R1选自CH3，CH3CH2，CH3(CH3)CH，CH3CH2CH2，CH3(CH3)CH2CH2，C6H5CH2中的任一种；R2选自CH3，CH3CH2，CH3(CH3)CH，CH3CH2CH2，CH3(CH3)CH2CH2，C6H5CH2中的任一种；R3选自CH3，CH3CH2，CH3(CH3)CH，CH3CH2CH2，CH3(CH3)CH2CH2，C6H5CH2中的任一种。
优选地，步骤(1)中，1，3-二氯丙酮与米氏酸或其衍生物的摩尔比为(1.1～3)：1。
优选地，步骤(1)中所述溶剂为甲醇、乙醇、水、乙腈、异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种。
优选地，步骤(1)中所述碱为二乙胺，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，三乙胺，叔丁醇钾，叔丁醇钠，正丁基锂，吡啶，氨水中的一种；米氏酸或其衍生物与所述碱的摩尔比为1：(1～3)。
优选地，步骤(1)中，反应温度为10～50℃，反应时间为3～6小时。
优选地，步骤(2)中所述催化剂为盐酸、硫酸、对甲基苯磺酸、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种；中间体(I)与所述催化剂的摩尔比为1：(2.5～6)。
优选地，步骤(2)中所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、苄醇中的一种。
优选地，步骤(2)中，反应温度为60～110℃，反应时间为3～10小时。
优选地，步骤(3)中所述氨化试剂为邻苯二甲酸亚胺、邻苯二甲酸亚胺钾、乌洛托品、氨水、碳酸氢铵、氨气中的一种；中间体(II)与所述氨化试剂的摩尔比为1：(1.0～3.0)。
优选地，步骤(3)中，反应温度为30～100℃，反应时间为2～10小时。
优选地，步骤(4)中，水解脱羧的反应温度为80～100℃，反应时间为8～15小时。
本发明合成路线如下：
经由上述的技术方案可知，与现有技术相比，本发明提供了一种收率高、纯度高、副反应少、产物质量稳定可控、适合工业化生产的5-氨基酮戊酸盐酸盐的合成方法。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据提供的附图获得其他的附图。
图1为实施例1的中间体I氢谱。
图2为实施例1的中间体I碳谱。
图3为实施例1的中间体I质谱。
图4为实施例1的中间体II氢谱。
图5为实施例1的中间体II碳谱。
图6为实施例1的中间体II质谱。
图7为实施例1的中间体III氢谱。
图8为实施例1的中间体III碳谱。
图9为实施例1的中间体III质谱。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备方法，包括以下步骤：
(1)5-(3-氯-2-氧丙基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮的制备
在500ml三口瓶中加入28.22g 1，3-二氯丙酮和100ml甲醇，磁力搅拌均匀。将溶于50ml甲醇中的21.36g米氏酸和20ml三乙胺慢慢滴加到1，3-二氯丙酮溶液中，半小时滴毕，逐渐有固体产生。在室温下搅拌4h，抽滤，得白色固体(中间体I)30.43g，该步骤收率为88％，纯度为91％。
(2)2-(3-氯-2-氧丙基)丙二酸二甲酯的制备
在250ml三口瓶中加入7.04g中间体I、12ml浓盐酸和60ml甲醇，磁力搅拌，回流反应8h，减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷，用纯化水洗2次，每次用水50ml，减压浓缩得6.48g无色液体(中间体II)，该步骤收率为97％，纯度为95％。
(3)2-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二甲酯的制备
在250ml三口瓶中加入5.01g中间体II、8.34g邻苯二甲酸亚胺钾和100ml乙腈，磁力搅拌，回流反应4h。抽滤后滤液减压浓缩干。加入100ml二氯甲烷，用纯化水洗3次，每次用水100ml，有机相减压浓缩干。用乙酸乙酯重结晶，得6.03g类白色固体(中间体III)，该步骤收率为80％，纯度为96％。
(4)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备
在250ml三口瓶中加入6.03g中间体III，12ml盐酸和12ml纯化水，磁力搅拌，回流反应10h。冰水浴降温搅拌1h后抽滤，活性炭脱色后减压浓缩至干，重结晶，得1.96g白色固体，该步骤收率为65％。因此，本发明产品5-氨基酮戊酸盐酸盐的总收率为44％，纯度为99％。
实施例2
(1)5-(3-氯-2-氧丙基)-2，2-二甲基-1，3-二恶烷-4，6-二酮的制备
在500ml三口瓶中加入28.22g 1，3-二氯丙酮和100ml甲醇，磁力搅拌均匀。将溶于50ml甲醇中的21.36g米氏酸和20ml三乙胺慢慢滴加到1，3-二氯丙酮溶液中，半小时滴毕，逐渐有固体产生。在室温下搅拌4h，抽滤，得白色固体(中间体I)30.43g，该步骤收率为88％，纯度为90％。
(2)2-(3-氯-2-氧丙基)丙二酸二乙酯的制备
在250ml三口瓶中加入7.05g中间体I、6ml浓硫酸和50ml乙醇，磁力搅拌，回流反应6h，减压浓缩至干，加入100ml二氯甲烷，用纯化水洗2次，每次用水50ml。减压浓缩得6.75黄色液体(中间体II)，该步骤收率为90％，纯度为95％。
(3)2-(3-(1，3-二氧代异吲哚-2-基)-2-氧代丙基)丙二酸二乙酯的制备
在250ml三口瓶中加入6.75g中间体II、7.49g邻苯二甲酸亚胺钾和90ml乙腈，磁力搅拌，回流反应5h。抽滤后滤液减压浓缩至干。加入100ml二氯甲烷，用纯化水洗3次，每次用水100ml，有机相减压浓缩至干。用乙酸乙酯重结晶，得8.00g类白色固体(中间体III)，该步骤收率为82％，纯度为94％。
(4)5-氨基酮戊酸盐酸盐的制备
在250ml三口瓶中加入8.00g中间体III、14ml盐酸和14ml纯化水，磁力搅拌，回流反应10h。冰水浴降温搅拌1h后抽滤，活性炭脱色后减压浓缩干，重结晶，得2.26g白色固体，收率61％。因此，本发明产品5-氨基酮戊酸盐酸盐的总收率为39％，纯度为99％。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。
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