一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法 (Preparation method of racemic ketone isoleucine calcium and intermediate thereof ) 是由 刘志东 霍玉魁 李志刚 吕振远 李正杰 于 2020-05-30 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法,采用海因,丁酮在氨水中反应,得到亚仲丁基海因,再加入强碱反应,不需要经过复杂的后处理步骤,即可得到高产率、高纯度的消旋酮异亮氨酸盐。利用上述方法制得的消旋酮异亮氨酸盐制备消旋酮异亮氨酸钙,也可得到高产率、高纯度的消旋酮异亮氨酸钙,并且上述反应溶剂可回收循环套用,绿色环保,解决对环境产生的污染问题。(The invention relates to a preparation method of racemic ketone isoleucine calcium and an intermediate thereof, which adopts hydantoin and butanone to react in ammonia water to obtain sec-butylhydantoin, and then adds strong base to react, and racemic ketone isoleucine salt with high yield and high purity can be obtained without complex post-treatment steps. The racemic ketone isoleucine calcium prepared by the method can also be used for preparing the racemic ketone isoleucine calcium with high yield and high purity, and the reaction solvent can be recycled, so that the method is green and environment-friendly, and the problem of environmental pollution is solved.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法。
背景技术
近年来，慢性肾脏病 (CKD)呈现发病率高，且趋于年轻化的态势，日益受到人们的重视。CKD病程进展隐匿，一旦进入晚期，治疗药物及护理的费用都将激增。复方α-酮酸片配合低蛋白饮食可延缓肾衰进展，在CKD治疗中具有重要价值，已经逐渐成为CKD治疗的核心手段。
消旋酮异亮氨酸钙是复方α-酮酸片主要成分之一，复方α-酮酸片是1996年由德国费森尤斯卡比公司首次在德国上市，商品名为开同，该药物是一种含1种羟氨基酸钙、4种酮基氨酸钙和5种氨基酸的复合制剂，能增加肾小球滤过和尿白蛋白的排泄。该药物在治疗慢性肾脏病上有显著疗效，临床上用于慢性肾衰竭患者因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。
在现有技术中，制备消旋酮异亮氨酸钙的方法均有一定的缺陷。
CN106045843A公开一种消旋酮异亮氨酸钙的生产工艺，以海因、丁酮为原料，在一乙醇胺作用下反应得到亚仲丁基海因，经分离，然后在强碱条件下，经水解、酸化、萃取、活性炭脱色、过滤后，加入氯化钙反应得到消旋酮异亮氨酸钙粗品，消旋酮异亮氨酸钙粗品经过丙酮水精制得消旋酮异亮氨酸钙成品。该方法海因与丁酮反应使用大量一乙醇胺有机碱，产生较多有机固废；该工艺总收率只有50%左右，收率较低，生产成本高。
CN103044238B公开一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，将草酸二乙酯滴入金属醇盐的醇溶液中，然后滴加2-甲基丁醛，保温搅拌，加入碱溶液，保温结束后，调酸，萃取，再将萃取液加入碱溶液，调酸、再调碱，与钙盐反应，得到消旋酮异亮氨酸钙粗品，然后将粗品在水和有机溶剂的混合溶剂中精制，得到消旋酮异亮氨酸钙成品。该方法工艺繁琐，不易操作；使用大量无机碱催化，产生较多固废，易造成环境污染；该工艺大量使用危险物料甲醇钠，工艺安全风险较大。
CN110627637A公开了一步法制备消旋酮异亮氨酸钙，以海因和丁酮为原料，在溶剂和单乙醇胺的存在下反应，反应后加入氢氧化钠水解、成盐、结晶得到消旋酮异亮氨酸钙粗品湿品，再经溶解、过滤、析晶和干燥得到消旋酮异亮氨酸钙。该方法同样在海因和丁酮反应中使用大量乙醇胺做催化剂，产生较多有机固废，易造成环境污染。
随着我国经济的发展，我国已经从单纯追求经济效益的发展逐步向经济，环境协调发展进行过渡，这对药品生产企业也是重大的挑战，药物合成路线研发中，不但要追求高产率，还要注重减少废弃物排放和对废弃物的循环利用。
目前公开制备消旋酮异亮氨酸钙的方法中，存在成本高，收率低，工艺及后处理复杂，产生废弃物多且不环保的缺点。因此，亟需一种操作简单，绿色环保的方法来制备消旋酮异亮氨酸钙。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供一种消旋酮异亮氨酸钙及其中间体的制备方法，采用海因，丁酮在氨水中反应，得到亚仲丁基海因，再加入强碱反应，不需要经过复杂的后处理步骤，即可得到高产率、高纯度的消旋酮异亮氨酸盐。利用该方法制得的消旋酮异亮氨酸盐制备消旋酮异亮氨酸钙，也可得到高产率、高纯度的消旋酮异亮氨酸钙，并且上述反应溶剂可回收循环套用，绿色环保，解决对环境产生的污染问题。
为实现上述目的，本发明采用以下方案：
一种消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）海因与丁酮在氨水中反应，得到包含消旋酮异亮氨酸钙中间体亚仲丁基海因的反应混合物；
（2）向步骤（1）的所述反应混合物中加入强碱反应，得到消旋酮异亮氨酸钙中间体消旋酮异亮氨酸盐。
步骤（1）中，所述氨水中氨的质量分数是10~28%。反应中氨水的用量以其含有氨的用量计算，海因，丁酮与氨的摩尔比为1: 1:1.0~1.5:0.5~1.5。
在一些实施例中，步骤（1）中，所述反应温度为50～70℃。优选的，所述催化反应温度为55~60℃。
步骤（1）用氨水取代现有技术中常用的乙醇胺作为海因和丁酮生成亚仲丁基海因的催化剂，具有以下优点：（1）海因与丁酮在碱性条件下进行催化反应时，海因很容易受热水解，产生杂质，用氨水进行催化有效控制杂质的产生，可以在较低的温度下进行缩合反应，避免了海因高温降解风险，从而减少杂质的生成；（2）使用氨水作为催化剂，催化反应完后，可以对反应液中的氨进行回收，重复利用。
步骤（2）中，所述亚仲丁基海因与碱是在微负压条件下反应，所述微负压的压力为-0.1MPa～-0.05MPa。
步骤（2）中，反应温度是60～85℃，优选为75~85℃。
步骤（2）中，所述强碱包括氢氧化钠，氢氧化钾和氢氧化锂中的一种，优选氢氧化钾。所述海因与强碱的摩尔比为1:1.5～3。所述消旋酮异亮氨酸盐是消旋酮异亮氨酸钾，消旋酮异亮氨酸钠或消旋酮异亮氨酸锂。
步骤（2）中，反应溶剂包括水，乙醇，异丙醇，甲醇中的一种或多种，优选的强碱与乙醇的摩尔比为0.3~0.5:1。
步骤（1）反应完毕后，在反应体系中，亚仲丁基海因以白色固体的形式存在，不需要经过过滤和洗涤，直接进行步骤（2），加碱进行碱解，一锅法直接得到高纯度消旋酮异亮氨酸盐，简化操作，提高了收率。所述消旋酮异亮氨酸盐收率93.7~95.2%，HPLC纯度≥99.5%，单杂≤0.1%。
步骤（2）中，所述亚仲丁基海因与碱是在微负压条件下反应。当亚仲丁基海因与碱在微负压条件下反应时，由于在微负压的环境中，反应产生的氨气快速从反应液中溢出，促使反应向正反应方向进行，加快了亚仲丁基海因与碱的反应速度。同时，本发明还可以用另一个盛有水的容器收集产生的氨气，制得的氨水还可以用于海因与丁酮的反应催化中，高效利用反应副产物，实现循环经济的目的。
本发明的另一个实施方案，提供了一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法。
一种消旋酮异亮氨酸钙的制备方法，按照上述方法得到的所述消旋酮异亮氨酸盐与钙盐反应，得消旋酮异亮氨酸钙。
在一些实施例中，所述钙盐可以为氯化钙，醋酸钙，枸橼酸钙中的一种。
在一些实施例中，消旋酮异亮氨酸盐与钙盐反应后，还包括在20~30℃温度下保温析晶的步骤。
通过上述方法制备消旋酮异亮氨酸钙不需要进一步的后处理，精制步骤，即可达到收率94.2~95.7%，HPLC纯度≥99.9%，单杂≤0.1%，符合药用标准。
本申请提供的消旋酮异亮氨酸钙的制备方法具有以下优势：
（1）在制备亚仲丁基海因的步骤中，亚仲丁基海因不经分离，直接在反应体系中加碱进行水解，一锅法直接得到高纯度消旋酮异亮氨酸盐，简化操作，提高了收率；
（2）收集碱解步骤产生的氨气制备氨水，可以循环利用到海因与丁酮的催化反应中，减少三废排放，实现反应物料循环利用；
（3）利用高纯度的消旋酮异亮氨酸盐直接一步就可以得到高品质符合药用标准的消旋酮异亮氨酸钙，产物不需精制，操作步骤简单易行；
（4）工艺产生三废少，醇溶剂回收后可实现循环套用；产物过滤后母液回收氯化钾、氯化钠、氯化锂也可做工业副产品使用，工艺实现资源循环利用，绿色环保，基本实现零排放。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步说明本发明的技术方案，但并不限定本发明。
实施例1
1. 消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法
（1）向5L四口瓶中加入海因100.1g，再将2-丁酮93.7g、质量分数为25%的氨水68.1g依次加入反应瓶中，升温至60℃，保温反应8h，反应体系中析出大量白色固体，即为亚仲丁基海因；
（2）在上述反应体系中加入氢氧化钾112.2g，乙醇307.5.0g，投料完毕，开始升温至75℃，同时微负压-0.1MPa回收产生氨气，反应4h后停止反应。反应结束，将反应液降温至0℃，保温析晶5h，过滤，得到消旋酮异亮氨酸钾盐160.1g,收率95.2%，HPLC：99.65%。本步骤产生的氨气用水吸收，形成氨水可以重新在步骤（1）使用。
2. 消旋酮异亮氨酸钙的制备方法
向5L四口瓶中加入纯化水约500g，消旋酮异亮氨酸钾160.1g搅拌溶清后，过滤，滤液控制20~30℃，缓慢滴加经过过滤的氯化钙水溶液（225.0g水和40g氯化钙），滴加完毕后，保温析晶4h，过滤。得到消旋酮异亮氨酸钙湿品，50~60℃烘干得到135.9g白色结晶性消旋酮异亮氨酸钙 ，收率95.7%，HPLC：99.94%。
实施例2
1. 消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法
（1）向5L四口瓶中加入海因100.1g，再将2-丁酮93.7g、质量分数为22%的氨水54.5g依次加入反应瓶中，升温至55℃，保温反应8h，反应体系中析出大量白色固体，即为亚仲丁基海因；
（2）在上述反应体系中加入氢氧化钾140.25g，乙醇230.5g，投料完毕，开始升温至80℃，同时微负压-0.1MPa回收产生氨气，反应4h后停止反应。反应结束，将反应液降温至0℃，保温析晶5h，过滤.得到消旋酮异亮氨酸钾盐159.9g,收率95.1%，HPLC：99.73%。
2. 消旋酮异亮氨酸钙的制备方法
向5L四口瓶中加入纯化水约500g，消旋酮异亮氨酸钾159.9g搅拌溶清后，过滤，滤液控制20~30℃，缓慢滴加经过过滤的氯化钙水溶液（225.0g水和40g氯化钙），滴加完毕后，保温析晶4h，过滤。得到消旋酮异亮氨酸钙湿品，50~60℃烘干得到134.6g白色结晶性消旋酮异亮氨酸钙 ，收率94.9%，HPLC：99.94%。
实施例3
1. 消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法
（1）向5L四口瓶中加入海因100.1g，再将2-丁酮72.1g、质量分数为28%的氨水54.7g依次加入反应瓶中，升温至57℃，保温反应8h，反应体系中析出大量白色固体，即为亚仲丁基海因；
（2）在上述反应体系中加入氢氧化钠80g，乙醇230.5g，水50g，投料完毕，开始升温至85℃，同时微负压-0.05MPa回收产生氨气，反应4h后停止反应。反应结束，将反应液降温至0℃，保温析晶5h，过滤.得到消旋酮异亮氨酸钠144.6g,收率95.1%，HPLC：99.71%。
2. 消旋酮异亮氨酸钙的制备方法
向5L四口瓶中加入纯化水约500g，消旋酮异亮氨酸钠144.6g搅拌溶清后，过滤，滤液控制20~30℃，缓慢滴加经过过滤的氯化钙水溶液（225.0g水和40g氯化钙），滴加完毕后，保温析晶4h，过滤。得到消旋酮异亮氨酸钙湿品，50~60℃烘干得到134.9g白色结晶性消旋酮异亮氨酸钙，收率95.0%，HPLC：99.96%。
实施例4
1. 消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法
（1）向5L四口瓶中加入海因100.1g，再将2-丁酮79.3g、质量分数为10%的氨水119.1g依次加入反应瓶中，升温至50℃，保温反应8h，反应体系中析出大量白色固体，即为亚仲丁基海因；
（2）在上述反应体系中加入氢氧化钠120g，甲醇320.4g，投料完毕，开始升温至60℃，反应5h后停止反应。反应结束，将反应液降温至0℃，保温析晶5h，过滤.得到消旋酮异亮氨酸钠143.5g,收率94.4%，HPLC：99.63%。
2. 消旋酮异亮氨酸钙的制备方法
向5L四口瓶中加入纯化水约500g，消旋酮异亮氨酸钠143.5g搅拌溶清后，过滤，滤液控制20~30℃，缓慢滴加经过过滤的氯化钙水溶液（225.0g水和40g氯化钙），滴加完毕后，保温析晶4h，过滤。得到消旋酮异亮氨酸钙湿品，50~60℃烘干得到132.7g白色结晶性消旋酮异亮氨酸钙 ，收率94.2%，HPLC：99.92%。
实施例5
1. 消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法
（1）向5L四口瓶中加入海因100.1g，再将2-丁酮72.1g、质量分数为20%的氨水42.6g依次加入反应瓶中，升温至70℃，保温反应8h，反应体系中析出大量白色固体，即为亚仲丁基海因；
（2）在上述反应体系中加入氢氧化锂35.9g，异丙醇360.6g，投料完毕，开始升温至70℃，同时微负压-0.07MPa回收产生氨气，反应4h后停止反应。反应结束，将反应液降温至0℃，保温析晶5h，过滤.得到消旋酮异亮氨酸锂127.6g,收率93.8%，HPLC：99.68%。
2. 消旋酮异亮氨酸钙的制备方法
向5L四口瓶中加入纯化水约500g，消旋酮异亮氨酸锂127.6g搅拌溶清后，过滤，滤液控制20~30℃，缓慢滴加经过过滤的氯化钙水溶液（225.0g水和40g氯化钙），滴加完毕后，保温析晶4h，过滤。得到消旋酮异亮氨酸钙湿品，50~60℃烘干得到133.8g白色结晶性消旋酮异亮氨酸钙 ，收率95.6%，HPLC：99.95%。
实施例6
1. 消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法
（1）向5L四口瓶中加入海因100.1g，再将2-丁酮108.2g、质量分数为20%的氨水127.7g依次加入反应瓶中，升温至70℃，保温反应8h，反应体系中析出大量白色固体，即为亚仲丁基海因；
（2）在上述反应体系中加入氢氧化锂35.9g，甲醇320.4g，投料完毕，开始升温至70℃，同时微负压-0.05MPa回收产生氨气，反应4h后停止反应。反应结束，将反应液降温至0℃，保温析晶5h，过滤.得到消旋酮异亮氨酸锂127.6g,收率93.7%，HPLC：99.70%。
2. 消旋酮异亮氨酸钙的制备方法
向5L四口瓶中加入纯化水约500g，消旋酮异亮氨酸锂127.6g搅拌溶清后，过滤，滤液控制20~30℃，缓慢滴加经过过滤的氯化钙水溶液（225.0g水和40g氯化钙），滴加完毕后，保温析晶4h，过滤。得到消旋酮异亮氨酸钙湿品，50~60℃烘干得到133.7g白色结晶性消旋酮异亮氨酸钙 ，收率95.7%，HPLC：99.95%。
对比实验：
现有技术中，有使用单乙醇胺作为催化剂进行亚仲丁基海因的合成的方法，但是其反应温度较高，本申请对比实验分别使用相同摩尔量的氨水和乙醇胺作为催化剂进行亚仲丁基海因的合成，在55~60℃下进行反应，比较消旋酮异亮氨酸钾的产率。
实验例：实施例1中的（1）消旋酮异亮氨酸钙中间体的制备方法。
对照例1：向5L四口瓶中加入100g海因、93.7g丁酮、55.0g单乙醇胺、300g水，升温至60℃，反应8.0小时，在上述反应体系中加入氢氧化钾112.2g，继续升温至75℃，反应的时间为4小时。反应结束，将反应液降温至0℃，保温析晶5h，过滤,得到消旋酮异亮氨酸钾盐138.7g,收率82.5%。 对照例2：向5L四口瓶中加入100g海因、93.7g丁酮、55.0g单乙醇胺、300g水，升温至55℃，反应8.0小时，在上述反应体系中加入氢氧化钾112.2g，继续升温至75℃，反应的时间为4小时。反应结束，将反应液降温至0℃，保温析晶5h，过滤,得到消旋酮异亮氨酸钾盐124.9g,收率74.3%。
上述对比实验证明，用氨水作为催化剂能使反应在较低的温度下进行，并且得到消旋酮异亮氨酸钾的产率非常高，具有明显的优越性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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