背景技术

Wnt信号通路的活化需细胞外Wnt配体结合至卷曲受体及结合至共受体LRP5(登录编号：UniProtKB-O75197/LRP5_HUMAN)或其密切相关的同源LRP6(登录编号：UniProtKB-O75581/LRP6_HUMAN)。哺乳动物细胞中存在19种Wnt蛋白及10种卷曲受体。在缺乏Wnt配体的情况下，细胞质β-连环素通过由支架蛋白轴蛋白(Axin)及APC及激酶GSK3β及CK1a构成的蛋白质复合物磷酸化。泛素连接酶β-TrcP的后续识别导致β-连环素的由泛素介导的降解。在存在Wnt配体的情况下，Wnt结合至卷曲蛋白及LRP5导致细胞质效应蛋白Dvl的募集及LRP5细胞质尾的磷酸化，其为轴蛋白提供停泊位点。LRP5隔离轴蛋白导致轴蛋白-APC-GSK3β复合物失活，且因此细胞内β-连环素稳定化及聚集。因此，β-连环素的细胞质浓度上升，及β-连环素迁移至细胞核并与转录因子的T细胞因子(TCF)/淋巴强化子结合因子(LEF)家族的成员复合。然后募集基础转录机器及转录共活化剂，包括cAMP反应组件结合蛋白(CREB)-结合蛋白(CBP)或其同源物p300，导致各种靶基因(包括轴蛋白2、细胞周期蛋白D1、Naked1、Notum及c-Myc)的表达。

配体依赖性Wnt通路调整的额外水平由E3连接酶RNF43及其密切相关的同源ZNRF3，及由分泌的R-脊椎蛋白蛋白质介导(de Lau等，“The R-spondin/Lgr5/Rnf43module:regulator of Wnt signal strength”.Genes Dev.2014；28(4):305-16)。RNF43于细胞表面介导卷曲蛋白/LRP5受体复合物的泛素化，导致其降解，从而抑制配体依赖性Wnt通路活性。RNF43的活性由R脊椎蛋白家族成员(R-脊椎蛋白1至4配体)抵消。当R-脊椎蛋白配体存在时，其自细胞表面移除RNF43，在存在Wnt配体的情况下容许卷曲蛋白/LRP5复合物聚集及Wnt信号传递的增强。

Wnt信号传递的超活化以至少两种不同的方式参与各种(尽管非所有)类型的癌症的发病机制：在一些癌症类型中，下游信号传递分子中的频繁突变有助于结构性活化的Wnt通路(例如结肠直肠癌中的APC突变；肝细胞癌中的β-连环素活化突变)，而在其他类型的癌症例如例如三阴性乳腺癌(TNBC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、胰腺癌中及在结肠直肠癌(CRC)及子宫内膜癌的子集中，如通过β-连环素细胞内聚集检测，Wnt信号传递活化通过配体依赖性机制(即，通过自分泌/旁分泌Wnt活化)驱动。在NSCLC、TNBC及胰腺癌中，配体依赖性Wnt活化通过多种机制介导，包括Wnt配体及/或LRP5受体的增加的表达，或LRP5负调节物DKK1的沉默(TNBC:Khramtsov等“Wnt/beta-catenin pathway activation is enriched inbasal-like breast cancers and predicts poor outcome”.Am J Pathol.2010；176(6):2911-20；NSCLC:Nakashima等“Wnt1 overexpression associated with tumorproliferation and a poor prognosis in non-small cell lung cancer patients”.Oncol Rep.2008；19(1):203-9；Pancreatic cancer:Zhang等“Canonical wnt signalingis required for pancreatic carcinogenesis”.Cancer Res.2013；73(15):4909-22)。特定言之，已公开的数据已显示在健康组织(例如乳房及肺上皮)中，β-连环素仅位于浆膜。相反，大多数TNBC、NSCLC及胰腺癌主要临床样本显示由于异常Wnt信号传递，β-连环素细胞内聚集(即，在细胞质/细胞核中；Wnt信号传递活化的生物标志物)。

因为LRP5作为配体依赖性Wnt信号传递活化的发挥守门者作用，所以可将其视为达成由所有19种Wnt配体及10种卷曲受体介导的通路的完全阻断的靶点。

对直接靶向癌症/癌细胞的上文描述的方法的替代方法是癌症免疫疗法。癌症免疫疗法是肿瘤学的分支，其中免疫系统用于治疗癌症，其与其中直接切离或治疗肿瘤的现有常见治疗方法形成鲜明对比。此治疗概念基于在T细胞的表面上识别许多蛋白质，这些蛋白质发挥作用以抑制这些细胞的免疫功能。这些蛋白质中所列举者为PD-1(程序性细胞死亡蛋白1)。

PD-1是T细胞上表达的细胞表面受体蛋白。PD-1具有两个配体，PD-L1及PD-L2，其与该细胞表面受体相互作用。在结合配体时，PD-1诱导负调节T细胞反应的细胞内信号。因此，通常，该蛋白质作为“免疫检查点”抑制剂发挥作用，即其发挥作用以调节细胞在免疫系统中的活性，以便于调节及限制自体免疫疾病。近期已了解许多癌症可通过修饰“免疫检查点”抑制剂使其远离免疫系统且因此避免检测。

因此，也已显示在一定范围的不同癌症情况中，拮抗性PD-1抗体分子例如例如尼武单抗(nivolumab)及派姆单抗(pembrolizumab)可用于刺激免疫系统及由此治疗癌症。

尽管上文描述癌症治疗中的进展，但仍需针对癌症治疗的新颖治疗概念，这些概念显示优于标准疗法的优点。这些优点可包括活体内效用(例如经改善的临床反应、反应的延长、反应速率的增加、反应的持续时间、疾病稳定率、稳定的持续时间、疾病进展时间、无进展生存期(PFS)及/或总体生存期(OS)、后续出现抗性及类似情况)、安全及良好耐受的投与及降低的频率及不良事件的严重程度。具体言之，需用于患有癌症(例如例如，肺癌(例如NSCLC)、黑色素瘤、膀胱癌及胃肠道癌)的病患的额外治疗选择。

因此本发明的目标是为癌症提供新颖治疗，其优于当前使用及/或现有技术中已知的治疗/方法。