具体实施方式

下面将更全面地描述根据本公开的实施例。然而，本公开的方面可以以不同的形式体现，并且不应当被解释为限于本文阐述的实施例。相反，提供这些实施例，使得本公开将是彻底和完整的，并且将本发明的范围完全传达给本领域技术人员。在本文的描述中使用的术语仅仅是为了描述特定的实施例，而不旨在是限制性的。

除非另有定义，否则本文使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。将进一步理解，术语(诸如在常用词典中定义的那些术语)应当被解释为具有与它们在本申请和相关领域的上下文中的含义一致的含义，并且应当不以理想化或过度正式的意义来解释，除非本文明确地如此定义。虽然下文未明确定义，但应根据其常用含义来解释此类术语。

本文描述中使用的术语仅用于描述特定实施例的目的，并不旨在限制本发明。本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其他参考文献均通过引用以其整体并入本文。

除非上下文另有说明，否则特别意图是本文描述的本发明的各种特征可以任意组合使用。此外，本公开还设想，在一些实施例中，本文阐述的任何特征或特征的组合可以被排除或省略。举例来说，如果说明书规定复合物包含组分A、B和C，特别意图是A、B或C中的任何一种或其组合可以单独或以任何组合形式被省略和放弃。

除非另有明确说明，否则所有指定的实施例、特征和术语都旨在包括所述的实施例、特征或术语及其生物学等同物。

定义

如本文所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”表示单数和复数，除非明确说明只表示单数。

应当理解，尽管并不总是明确指出，但所有数字名称前面都有术语“约”。术语“约”是指所理解的数字不限于本文阐述的确切数字，而是意图指代基本上围绕所述数字的数字，而不脱离本发明的范围。如本文所使用的，“约”将被本领域普通技术人员理解，并且将根据其使用的上下文在一定程度上变化。如果给定使用该术语的上下文，该术语的使用对于本领域普通技术人员来说是不清楚的，则“约”将表示该特定术语的至多正或负15％、10％、5％、1％或0.1％。

并且如本文所使用的，“和/或”是指并且包含一个或多个相关联的所列项目的任何和所有可能的组合，以及当在替代(“或”)中解释时缺少组合。

如本文使用的术语“施用(administer)”、“施用(administration)”或“施用(administering)”是指(1)提供、给予、给药和/或开处方，诸如由健康专家或他的或她的授权代理人或在他的指导下提供、给予、给药和/或开处方，和(2)投入、服用或使用，诸如由健康专家或受试者投入、服用或使用。施用应包括但不限于通过口服、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或输注、皮下注射或植入)、通过吸入喷雾鼻腔、阴道、直肠、舌下、尿道(例如，尿道栓剂)或局部施用途径(例如，凝胶、软膏、乳膏、气雾剂等)施用，并且可以单独或一起配制成合适的剂量单位制剂，所述剂量单位制剂包含常规的无毒的药学上可接受的载体、佐剂、赋形剂和适合于每种施用途径的媒介物。本发明不受施用途径、制剂或给药方案的限制。

如本文所使用的术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括减缓、减轻或改善PN、瘙痒或其一种或多种症状，无论PN和/或瘙痒是否被认为是“治愈的”或“痊愈的”，并且无论所有症状是否消退。该术语还包括减少或预防PN和/或瘙痒或其一种或多种症状的进展，阻碍或预防PN和/或瘙痒或其一种或多种症状的潜在机制，以及实现任何治疗和/或预防益处。

白介素31受体亚单位α(“IL-31RA”，也被称为NR10、glm-r和GPL)是一种与抑瘤素M受体(OSMR)形成异二聚体并用作IL-31受体的蛋白质。存在多种已知的人源性IL-31RA的剪接变体(WO 00/075314)：NR10.1由662个氨基酸组成，并且含有跨膜结构域。NR10.2是一种可溶性受体样蛋白，且由252个氨基酸组成，无跨膜结构域。同时，已知的用作跨膜受体蛋白的IL-31RA剪接变体包括NR10.3和IL-31RAv3。优选的IL-31RA变体包括NR10.3(也被称为ILRAv4(《自然免疫学(Nat Immunol)》5,752-60,2004))和IL-31RAv3。NR 10.3(IL31RAv4)由662个氨基酸组成(WO 00/075314；《自然免疫学》5,752-60,2004)，并且IL31RAv3由732个氨基酸组成(GenBank登记号：NM-139017)。

IL31RAv4的氨基酸序列为：

MKLSPQPSCVNLGMMWTWALWMLPSLCKFSLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCTWSPGKETSYTQYTVKRTYAFGEKHDNCTTNSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEAENGDGVIKSHMTYWRLENIAKTEPPKIFRVKPVLGIKRMIQIEWIKPELAPVSSDLKYTLRFRTVNSTSWMEVNFAKNRKDKNQTYNLTGLQPFTEYVIALRCAVKESKFWSDWSQEKMGMTEEEAPCGLELWRVLKPAEADGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYYPESNTNLTETMNTTNQQLELHLGGESFWVSMISYNSLGKSPVATLRIPAIQEKSFQCIEVMQACVAEDQLVVKWQSSALDVNTWMIEWFPDVDSEPTTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYNISVYPMLHDKVGEPYSIQAYAKEGVPSEGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIICNYTIFYQAEGGKGFSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYIVQVMASTSAGGTNGTSINFKTLSFSVFEIILITSLIGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPTVPNPAESSIATWHGDDFKDKLNLKESDDSVNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKLVVNFGNVLQEIFTDEARTGQENNLGGEKNGTRILSSCPTSI(SEQ ID NO:1)

IL31RAv3的氨基酸序列为：

MMWTWALWMLPSLCKFSLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCTWSPGKETSYTQYTVKRTYAFGEKHDNCTTNSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEAENGDGVIKSHMTYWRLENIAKTEPPKIFRVKPVLGIKRMIQIEWIKPELAPVSSDLKYTLRFRTVNSTSWMEVNFAKNRKDKNQTYNLTGLQPFTEYVIALRCAVKESKFWSDWSQEKMGMTEEEAPCGLELWRVLKPAEADGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYYPESNTNLTETMNTTNQQLELHLGGESFWVSMISYNSLGKSPVATLRIPAIQEKSFQCIEVMQACVAEDQLVVKWQSSALDVNTWMIEWFPDVDSEPTTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYNISVYPMLHDKVGEPYSIQAYAKEGVPSEGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIICNYTIFYQAEGGKGFSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYIVQVMASTSAGGTNGTSINFKTLSFSVFEIILITSLIGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPTVPNPAESSIATWHGDDFKDKLNLKESDDSVNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKLVVNFGNVLQEIFTDEARTGQENNLGGEKNGYVTCPFRPDCPLGKSFEELPVSPEIPPRKSQYLRSRMPEGTRPEAKEQLLFSGQSLVPDHLCEEGAPNPYLKNSVTAREFLVSEKLPEHTKGEV(SEQ ID NO:2)

鼠源性的IL-31RA包括包含以下氨基酸序列的蛋白质：

MWTLALWAFSFLCKFSLAVLPTKPENISCVFYFDRNLTCTWRPEKETNDTSYIVTLTYSYGKSNYSDNATEASYSFPRSCAMPPDICSVEVQAQNGDGKVKSDITYWHLISIAKTEPPIILSVNPICNRMFQIQWKPREKTRGFPLVCMLRFRTVNSSRWTEVNFENCKQVCNLTGLQAFTEYVLALRFRFNDSRYWSKWSKEETRVTMEEVPHVLDLWRILEPADMNGDRKVRLLWKKARGAPVLEKTFGYHIQYFAENSTNLTEINNITTQQYELLLMSQAHSVSVTSFNSLGKSQEAILRIPDVHEKTFQYIKSMKAYIAEPLLVVNWQSSIPAVDTWIVEWLPEAAMSKFPALSWESVSQVTNWTIEQDKLKPFTCYNISVYPVLGHRVGEPYSIQAYAKEGTPLKGPETRVENIGLRTATITWKEIPKSARNGFINNYTVFYQAEGGKELSKTVNSHALQCDLESLTRRTSYTVWVMASTRAGGTNGVRINFKTLSISVFEIVLLTSLVGGGLLLLSIKTVTFGLRKPNRLTPLCCPDVPNPAESSLATWLGDGFKKSNMKETGNSGDTEDVVLKPCPVPADLIDKLVVNFENFLEVVLTEEAGKGQASILGGEANEYVTSPSRPDGPPGKSFKEPSVLTEVASEDSHSTCSRMADEAYSELARQPSSSCQSPGLSPPREDQAQNPYLKNSVTTREFLVHENIPEHSKGEV(SEQ ID NO:3)

食蟹猴源性的IL-31RA包括包含以下氨基酸序列的蛋白质：

MMWTWALWMFPLLCKFGLAALPAKPENISCVYYYRKNLTCTWSPGKETSYTQYTAKRTYAFGKKHDNCTTSSSTSENRASCSFFLPRITIPDNYTIEVEAENGDGVIKSDMTCWRLEDIAKTEPPEIFSVKPVLGIKRMIRIEWIKPELAPVSSDLKYALRFRTVNSTSWMEVNFAKNRKDTNQTYNLMGLQAFTEYVVALRCAVKESKFWSDWSQEKMGMTEEEAPCGLELWRVLKPTEVDGRRPVRLLWKKARGAPVLEKTLGYNIWYFPENNTNLTETVNTTNQQLELHLGGESYWVSMISYNSLGKSPVTTLRIPAIQEKSFRCIEVMQACLAEDQLVVKWQSSALDVNTWMIEWFPDMDSEHPTLSWESVSQATNWTIQQDKLKPFWCYNISVYPMLHDKVGEPYSIQAYAKEGIPSKGPETKVENIGVKTVTITWKEIPKSERKGIICNYTIFYQAEGGKGFSKTVNSSILQYGLESLKRKTSYTVRVMASTSAGGINGTSINFKTLSFSVFEIILITSLIGGGLLILIILTVAYGLKKPNKLTHLCWPSVPNPAESSIATWRGDDFKDKLNLKESDDSVNTEDRILKPCSTPSDKLVIDKSVVNFGNVLQEMFTDEARTGQENNLGGEKNEYVTHPFRADCPLGKSFEELPVSPEIPPRKSQYLRSRMPEGTCLEAEEQLLVSGQSLESLAPDHVREAAAPNPYLKNSVTTREFLVSQKLPEHTKGEV(SEQ ID NO:4)

如本文所使用的，术语“受试者”可与“患者”互换使用，并且表示哺乳动物，特别是人、马科动物、牛科动物、猪科动物、猫科动物、犬科动物、鼠科动物、大鼠或非人类灵长类动物。在优选的实施例中，受试者是人。在一些实施例中，受试者已经被诊断为PN至少6个月。在特定实施例中，受试者在他的/她的身体上具有至少20个双侧分布的结节。在特定实施例中，受试者在上肢上具有痒疹病变，在躯干或下肢上具有病变或没有病变。在特定实施例中，所述受试者患有瘙痒，所述瘙痒在数值评定量表(NRS)上被赋予至少7的评分。在特定实施例中，NRS评分的最差每日强度的平均值在前3天至少为7。在其他特定实施例中，NRS评分的最差每日强度的平均值在前一周至少为7。

在一些实施例中，受试者没有特应性皮炎。在一些实施例中，受试者没有由除了PN以外的病症引起的慢性瘙痒，诸如疥疮、昆虫叮咬、单纯性慢性苔藓、银屑病、痤疮、毛囊炎、习惯性搔抓、淋巴瘤样丘疹病、慢性光化性皮炎、疱疹样皮炎、孢子丝菌病、大疱性疾病。在一些实施例中，所述受试者没有神经性或精神性瘙痒，诸如感觉异常性背痛、臂桡部瘙痒、稀释性寄生虫病、模仿病。

术语“慢性痒疹”或(“CP”)在本文中按其在本领域中的原样使用，并且意指由慢性瘙痒和多个局部或全身性痒疹病变的存在所定义的独特疾病。慢性瘙痒性病症的特征为剥脱性、鳞屑性或结痂性斑块和/或丘疹和/或结节，常伴有白色或粉红色中心和色素沉着过度的边缘和疤痕。存在慢性瘙痒的四种亚型：结节性类型(结节性痒疹或PN)、普通型(丘疹性痒疹)、斑块型和脐型(Kyrle型)。CP的发生是由于神经元对瘙痒的敏感以及瘙痒-抓挠循环的发展。CP可以是皮肤病学的、全身性的、神经病学的、精神病学的/身心学的、多因素的或原因不明的。术语CP包括慢性痒疹的所有阶段和表现。最著名的CP亚型是结节性痒疹(PN)。参见Pereira等人，《欧洲皮肤病学和性病学研究院杂志(Journal of EuropeanAcademy of Dermatology and Venereology)》(2018)32:1059-1065。

术语“结节性痒疹”(或“PN”)在本文中按其在本领域中的原样使用，并且意指引起在皮肤上形成硬的、发痒的肿块(结节)的皮肤病。瘙痒(瘙痒症)可以是强烈的，导致人们抓挠自己到出血或疼痛的地步。抓挠可以导致出现更多的皮肤病变。瘙痒会因发热、出汗或来自衣物的刺激而加剧。在一些情况下，患有PN的患者具有其他疾病史，包括湿疹(特应性皮炎)、糖尿病、淋巴瘤、HIV感染、重度贫血或肾病。PN的确切原因尚不清楚。据认为，当皮肤已经被抓挠或以某种方式刺激时，更可能形成结节。因此，人抓挠皮肤的行为可以导致形成结节。然而，皮肤最初变得强烈瘙痒的原因尚不清楚。许多患有PN的人具有湿疹(特应性皮炎)、其他皮肤病症或过敏史。结节性痒疹(PN)的主要症状是在皮肤上形成硬的、非常痒的肿块(结节)。结节的直径大小可以在非常小到约半英寸的范围内。结节通常具有粗糙的、干燥的顶部，并且数量可以在几个到数百个的范围内。结节最经常在外臂、肩部和腿部上形成。结节也可以在颈部和躯干上形成，并且它们很少在面部和手掌上形成。它们的颜色可能比周围的皮肤更浅或更深。结疤可能发生在结节开始愈合后。PN的症状可以在任何年龄开始，但最常见于20-60岁的成人。患有PN的人可能变得非常关注结节的外观，并且强烈发痒的皮肤可能会干扰睡眠或日常活动。这可能导致患有PN的人产生压力和抑郁。

术语“瘙痒”在本文中按其在本领域中的原样使用，并且是指皮肤瘙痒和/或瘙痒感觉。瘙痒可能由PN或其他疾病或病症(诸如皮肤干燥)引起。在一些情况下，瘙痒涉及全身皮肤的全身瘙痒。在一些情况下，瘙痒局限于身体的特定区域，诸如手臂或腿上。瘙痒可以是慢性的或急性的。瘙痒的症状包括但不限于表皮脱落、发红、肿块、斑点、水疱、皮肤干燥、皮肤皲裂以及皮肤呈皮革状或鳞状纹理。在一些情况下，瘙痒不会导致皮肤的可检测的变化。对瘙痒的行为反应包括但不限于皮肤抓挠和/或皮肤按摩。在一些情况下，皮肤抓挠可以导致在轻度至重度范围的表皮脱落。在一些情况下，具有瘙痒的患者避免抓挠和/或按摩皮肤。用于瘙痒的传统治疗包括但不限于皮肤保湿剂、局部润肤剂、抗组胺剂(诸如苯海拉明)、皮质类固醇(诸如氢化可的松局部乳膏)、反刺激物(诸如薄荷油、薄荷醇或樟脑)、克罗米通(一种通常用于治疗疥疮的止痒剂)、局部麻醉剂(诸如苯佐卡因局部乳膏)和光疗法。用于光疗法的常用的光类型是UVB。

如本文所使用的，术语“抗体”统称为免疫球蛋白或免疫球蛋白样分子，包括例如但不限于IgA、IgD、IgE、IgG和IgM、其组合或其片段。抗体的片段包括例如但不限于Fab片段和单链可变片段(scFv)，以及在任何脊椎动物的免疫应答期间产生的类似分子，例如在哺乳动物诸如人、山羊、兔子和小鼠，以及非哺乳动物物种诸如鲨鱼免疫球蛋白中产生的类似分子。

就抗体结构而言，免疫球蛋白通常具有通过二硫键相互连接的重(H)链和轻(L)链。存在两种类型的轻链，λ(λ)和κ(κ)。存在五种主要的决定抗体分子的功能活性的重链类别(或同种型)：IgM、IgD、IgG、IgA和IgE。每个重链和轻链包含恒定区和可变区(这些区域也被称为“结构域”)。在组合中，重链和轻链可变区(也被称为“Fab区”)特异性地结合抗原。轻链和重链可变区包含被三个高变区打断的“框架”区，也被称“互补决定区”或“CDR”。已经定义了框架区和CDR的范围(参见，Kabat等人，免疫学感兴趣的蛋白质序列(Sequences ofProteins of Immunological Interest)，美国卫生与公众服务部(U.S.Department ofHealth and Human Services)，1991，其据此通过引用被并入)。Kabat数据库现已在线维护。不同轻链或重链的框架区的序列在物种中是相对保守的。抗体的框架区(即组成轻链和重链的组合框架区)主要采用β-折叠构象，并且CDR形成连接β-折叠结构的环，在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。因此，框架区起作用以形成支架，该支架通过链间的非共价相互作用将CDR定位在正确的方向。

CDR主要负责与抗原的表位结合。每条链的CDR通常被称为CDR1、CDR2和CDR3，其从N-末端开始按顺序编号，并且也通常通过特定CDR位于其中的链来识别。因此，V_H CDR3位于发现它的抗体的重链的可变结构域中，而V_L CDR1是来自发现它的抗体的轻链的可变结构域的CDR1。结合IL-31RA的抗体将具有特定的V_H区和V_L区序列，并且从而具有特定的CDR序列。具有不同特异性(即对于不同的抗原的不同结合位点)的抗体具有不同的CDR。虽然CDR因抗体而异，但CDR中只有有限数量的氨基酸位置直接参与抗原结合。CDR中的这些位置被称为特异性决定残基(SDR)。抗体的碱基在调节免疫细胞活性中起作用。该区域被称为Fc片段区域(Fc)，并且由两条重链组成，所述两条重链根据抗体的类别贡献两个或三个恒定结构域。Fc区通过与在某些细胞(诸如B淋巴细胞、滤泡树突细胞、自然杀伤细胞、巨噬细胞、中性粒细胞等)上发现的并被称为“Fc受体”的一类特定蛋白结合，确保每种抗体对给定抗原产生适当的免疫应答。由于重链的恒定结构域构成抗体的Fc区，抗体中的重链类别决定了它们的类别效应。抗体中的重链包括α、γ、δ、ε和μ，并且分别与抗体的同种型IgA、IgG、IgD、IgE和IgM相关。这推断不同同种型的抗体由于其不同的Fc区结合和激活不同类型的受体而具有不同的类别效应。

存在IgG(其是在人血清中发现的最丰富的抗体同种型)的4个亚类。四个高度保守的亚类IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。一般参见，万维网:ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4202688/。这些肽的恒定区的氨基酸序列在本领域中是已知的，例如参见Rutishauser,U.等人,(1968)“人γG-免疫球蛋白的Fc区的氨基酸序列(Amino acid sequence of theFc region of a human gamma G-immunoglobulin)”PNAS61(4):1414-1421；Shinoda等人,(1981)“人δ链的Fc区的完整氨基酸序列(Complete amino acid sequence of the Fcregion of a human delta chain)”PNAS 78(2):785-789；和Robinson等人(1980)“小鼠免疫球蛋白α链的完整氨基酸序列(MOPC 511)(Complete amino acid sequence of a mouseimmunoglobulin alpha chain(MOPC 511))”PNAS 77(8):4909-4913。

治疗性抗体

“奈莫利珠单抗”是一种与IL-31RA结合的人源化单克隆抗体。奈莫利珠单抗注释如下：免疫球蛋白G2-κ，抗-[智人IL31RA(白介素31受体亚单位α)]，人源化单克隆抗体；γ2重链(1-445)[人源化VH(智人IGHV1-2*02(83.70％)-(IGHD)-IGHJ5*01)[8.8.14](1-121)-智人IGHG2*01(CH1 C10>S(135),R12>K(137),E16>G(141),S17>G(142)(122-219)，铰链C4>S(223)(220-231),CH2 H30>Q(268)(232-340),CH3 R11>Q(355),Q98>E(419)(341-445))(122-445)],(224-214')-二硫化物，带有κ轻链(1’-214’)[人源化V-KAPPA(智人IGKV1-39*01(82.10％)-IGKJ4*01)[6.3.9](1'-107')-智人IGKC*01(108'-214')]；二聚体(227-227":230-230")-双二硫化物。奈莫利珠单抗在以下位置具有二硫键:Intra-H(C23-C104)22-96 148-204 261-321 367-42522″-96″148″-204″261″-321″367″-425″；Intra-L(C23-C104)23'-88'134'-194'23″′-88″′134″′-194″′；Inter-H-L(h 5-CL 126)224-214'224″-214″′；Inter-H-H(h 8,h 11)227-227″230-230″。奈莫利珠单抗在以下位置具有N-糖基化位点：H CH2 N84.4:297,297″。奈莫利珠单抗缺乏H链C-末端甘氨酸和赖氨酸(CHS G1>del,K2>del)。

奈莫利珠单抗重链氨基酸序列：

QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTGYIMNWVRQAPGQGLEWMGLINPYNGGTDYNPQFQDRVTITADKSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDGYDDGPYTLETWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVERKSCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSP(SEQID NO:5)

奈莫利珠单抗轻链氨基酸序列：

DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCQASEDIYSFVAWYQQKPGKAPKLLIYNAQTEAQGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQHHYDSPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(SEQ IDNO:6)

重链和轻链序列的可变结构域在上面以粗体显示，并且CDR序列以下划线/斜体显示。

奈莫利珠单抗的等效抗体包括但不限于：(i)具有重链的抗体，所述重链包含与奈莫利珠单抗的重链序列至少55％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％或100％氨基酸序列同一性，(ii)具有轻链的抗体，所述轻链包含与奈莫利珠单抗的轻链序列至少55％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性，(iii)具有可变区的抗体，所述可变区包含与奈莫利珠单抗的可变区序列至少55％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％，或100％的氨基酸序列同一性，(iv)具有CDR的抗体，其包含与奈莫利珠单抗的CDR序列至少55％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的氨基酸序列同一性，(v)结合与奈莫利珠单抗相同的IL-31RA同种型的抗体(例如，IL31-RAv3)，任选地，IL-31RA的相同表位，(vi)阻断或中和IL-31RA的抗体，(vii)结合至抑瘤素M受体(OSMR)的抗体，和(viiii)它们的组合。例如，合适的等同物包括免疫球蛋白或免疫球蛋白样分子，其具有与奈莫利珠单抗相同或基本相似的重链和轻链氨基酸序列。例如，在WO 2010/064697中描述了额外的示例性奈莫利珠单抗等同物。

奈莫利珠单抗的等同物可以是单克隆抗体或多克隆抗体。具有IL31-RA结合和/或中和活性的此类单克隆抗体可以例如通过以下程序来获得：通过使用通过已知方法衍生自哺乳动物诸如人或小鼠的IL31-RA或其片段作为抗原来制备抗IL31-RA单克隆抗体，并且然后从如此获得的抗IL31-RA单克隆抗体中选择具有IL31-RA结合和/或中和活性的抗体。具体而言，根据常规的免疫方法，将所需的抗原或表达所需抗原的细胞用作免疫的致敏抗原。抗IL31-RA单克隆抗体可以通过使用常规的细胞融合方法将所获得的免疫细胞与已知亲代细胞融合，并通过常规筛选方法针对单克隆抗体产生细胞(杂交瘤)对其进行筛选来制备。待免疫的动物包括例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、绵羊、猴、山羊、驴、牛、马和猪。抗原可以根据已知方法使用已知的IL31-RA基因序列制备，例如通过使用杆状病毒的方法(例如，WO 98/46777)。

杂交瘤可以例如根据Milstein等人(Kohler,G.and Milstein,C.,《酶学方法(Methods Enzymol.)》(1981)73:3-46)的方法制备。当抗原的免疫原性低时，可以在将抗原与具有免疫原性的大分子诸如白蛋白连接后进行免疫。用于制备针对人IL31-RA具有结合和/或中和活性的单克隆抗体的抗原没有特别限制，只要它们能够制备针对人IL31-RA具有结合和/或中和活性的抗体。例如，已知存在许多人IL31-RA的变体，并且任何变体都可以用作免疫原，只要其能够制备针对人IL31-RA具有结合和/或中和活性的抗体。可替代地，在相同的条件下，IL31-RA的肽片段或在天然IL31-RA序列中已经引入人工突变的蛋白质可以被用作免疫原。在本公开中，人IL31-RA.3是制备具有结合和/或中和IL31-RA活性的抗体中的优选的免疫原之一。

等效抗体的IL31-RA结合活性可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。用于确定抗体的抗原结合活性的方法包括，例如，ELISA(酶联免疫吸附测定)、EIA(酶免疫测定)、RIA(放射免疫测定)和荧光抗体方法。例如，当使用酶免疫测定时，将含有抗体的样品(诸如纯化的抗体和抗体产生细胞的培养上清液)加入到抗原包被的板上。加入用酶诸如碱性磷酸酶标记的二级抗体，并且孵育板。在洗涤后，加入诸如对硝基苯基磷酸酯的酶底物，并测量吸光度，以评价抗原结合活性。抗IL31-RA的等效抗体的结合和/或中和活性可以通过例如观察抑制IL-31依赖性细胞系的生长的效果来测量。例如，可以通过评估转染了小鼠IL-31受体α和小鼠OSMR基因的Ba/F3细胞的IL-31依赖性生长来测定纯化的小鼠IL-31抗体的活性。

发明人已经假设抗瘙痒药可能对患有中度至重度瘙痒的患者的PN具有较大的影响。

在一些实施例中，瘙痒被评分为无、轻度、中度或重度。“无”、“轻度”、“中度”和“重度”是描述划痕的存在、程度和/或强度的术语。本领域技术人员知道这些术语的界限。

在一些实施例中，根据本领域技术人员已知的下列方法中的一种或多种来表征瘙痒。例如，可以用临床护理中常规使用的单维量表来快速测量强度。参见Pereira等人,《国际变态反应学(Allergology International)》(2017)66:3-78，其通过引用并入本文。例如，可以要求患者用数值评定量表(NRS)将他们的瘙痒强度从0(“无瘙痒”)10(“可想象的最严重瘙痒”)评定。另一个单维量表(视觉模拟量表(VAS))通过在10cm长的直尺状量表上做标记，为患者提供指示其瘙痒的强度的机会。两个终点均标有与强度相对应的数字，其中0表示“无瘙痒”，并且10表示“可想象的最严重瘙痒”。低于3.0分的VAS/NRS的评分通常与轻度瘙痒相关，而高于6.9的评分说明重度瘙痒。高于9.0的评分代表非常严重的瘙痒。言语评分量表(VRS)是另外的单维量表，其允许患者通过逐渐升高的形容词(0-无瘙痒，4-可想象的最严重瘙痒)来描述其瘙痒强度。在由患有瘙痒性皮肤病或各种来源的瘙痒的慢性瘙痒患者组成的大规模研究中已经对NRS、VAS和VRS进行了验证。这些仪器具有高再现性，并且在量表6、7、8之间存在高的相关性。慢性瘙痒可以极大地降低患者的生活质量。因此，皮肤病学生活质量指数(DLQI)被广泛地使用并且已经被验证。DLQI评分范围从0到30，其中较高的评分表示较低的生活质量。研究者的全球评估(IGA)评分范围从0(清晰)到5(非常严重的疾病)，并且以指定人群中患者的百分比表示。在本研究中，IGA评分范围从0到4。

药物组合物

本文提供了用于治疗患有慢性痒疹(CP)的受试者的皮肤病变和瘙痒的药物组合物，所述组合物包含奈莫利珠单抗或其等同物、由奈莫利珠单抗或其等同物组成或基本上由奈莫利珠单抗或其等同物组成。此外，本公开提供了包含奈莫利珠单抗或其等同物作为活性成分的用于CP的治疗剂。

在一些实施例中，受试者患有结节性痒疹(PN)。在一些实施例中，受试者已经被诊断为PN至少约6个月。在特定实施例中，受试者在他的/她的身体上具有至少约20个双侧分布的结节。在特定实施例中，受试者在上肢上具有痒疹病变，在躯干或下肢上具有病变或没有病变。在特定的实施例中，瘙痒在数值评定量表(NRS)上被赋予至少7的评分。在特定实施例中，NRS评分的最差每日强度的平均值在前3天至少为7。在其他特定实施例中，NRS评分的最差每日强度的平均值在前一周为至少7。

在一些实施例中，受试者没有特应性皮炎。在一些实施例中，受试者没有由除了PN以外的病症引起的慢性瘙痒，诸如疥疮、昆虫叮咬、单纯性慢性苔藓、银屑病、痤疮、毛囊炎、习惯性搔抓、淋巴瘤样丘疹病、慢性光化性皮炎、疱疹样皮炎、孢子丝菌病、大疱性疾病。在一些实施例中，所述受试者没有神经性或精神性瘙痒，诸如感觉异常性背痛、臂桡部瘙痒、稀释性寄生虫病、模仿病。

短语“包含奈莫利珠单抗或其等同物作为活性成分”是指包含奈莫利珠单抗或其等同物作为活性成分中的至少一种，并且不限制抗体的比例。此外，本公开内容中的用于PN的治疗剂还可以包括与奈莫利珠单抗或其等同物组合的增强PN的治疗的其他成分。例如，组合物可以包括一种或多种局部皮质类固醇乳膏或注射剂、含有薄荷醇或苯酚以冷却和缓解皮肤瘙痒的软膏、辣椒素乳膏、口服皮质类固醇、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和口服抗组胺药。

本公开的奈莫利珠单抗或其等同物的药物组合物可以根据标准方法(参见，例如，《雷明顿制药科学(Remington's Pharmaceutical Science)》,马克出版公司(MarkPublishing Company),美国伊斯顿)被制备成制剂。在一些实施例中，药物组合物包含载体和/或添加剂。在一些实施例中，载体是药学上可接受的载体。例如，在一些实施例中，药物组合物包含一种或多种表面活性剂(例如PEG和吐温)、赋形剂、抗氧化剂(例如抗坏血酸)、着色剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、缓冲剂(例如，磷酸、柠檬酸和其他有机酸)、螯合剂(例如EDTA)、悬浮剂、等渗剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、流动性促进剂、矫味剂、轻质无水硅酸、乳糖、结晶纤维素、甘露醇、淀粉、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚醋酸乙烯二乙氨基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、明胶、中链脂肪酸甘油三酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油60、蔗糖、羧甲基纤维素、玉米淀粉和无机盐。在一些实施例中，药物组合物包含一种或多种其他低分子量多肽、蛋白质诸如血清白蛋白、明胶和免疫球蛋白，以及氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、精氨酸和赖氨酸。

当奈莫利珠单抗或其等同物被制备成注射用水溶液时，奈莫利珠单抗或其等同物可以被溶解在含有例如生理盐水、葡萄糖或其他佐剂的等渗溶液中。佐剂可以包括例如D-山梨醇、D-甘露糖、D-甘露醇和氯化钠。此外，可以同时使用适当的增溶剂，例如醇(例如乙醇)、多元醇(例如丙二醇和PEG)和非离子去污剂(聚山梨酯80和HCO-50)。

如有必要，奈莫利珠单抗或其等同物可以被包封在微胶囊(由羟甲基纤维素、明胶、聚甲基丙烯酸甲酯等制成的微胶囊)中，并被制成胶体药物递送系统的组分(脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)(例如，参见“《雷明顿药学科学第16版》”&，OsloEd.(1980))。此外，用于制备缓释药物的方法是已知的，并且这些方法可以应用于奈莫利珠单抗或其等同物(Langer等人,《生物医学材料研究杂志(J.Biomed.Mater.Res.)》(1981)15,167-277；Langer,《化学技术(Chem.Tech.)》(1982)12,98-105；美国专利第3,773,919号；欧洲专利申请(EP)号58,481；Sidman等人,《生物聚合物(Biopolymers)》(1983)22,547-56；EP 133,988)。

本公开的药物组合物可以口服或肠胃外施用，但优选地肠胃外施用。具体地，所述药物组合物通过注射或经皮施用被施用给患者。注射包括例如静脉注射、肌内注射和皮下注射，用于全身或局部施用。可以通过局部输注或肌内注射将药物组合物给予待抑制炎症的部位或该部位周围的区域。在一些实施例中，所述药物组合物在一种或多种表皮脱落的部位施用，或在一种或多种表皮脱落的部位的附近施用。

可以根据患者的年龄和状况适当地选择施用方法。单次施用剂量可以选自例如每kg体重0.0001mg至100mg活性成分的范围内。可替代地，例如，当将所述药剂施用于人类患者时，活性成分的剂量可以选自0.001mg/kg至1,000mg/kg体重的范围。在一些实施例中，配制组合物以施用含有例如约0.01mg/kg至50mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.05mg/kg至0.15mg/kg、约0.1mg/kg至约0.6mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约0.25mg/kg至约0.75mg/kg、约0.4mg/kg至约0.8mg/kg、约0.4mg/kg至约1.8mg/kg、约0.5至约2.5mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.5mg/kg、约1mg/kg至约3.5mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约2mg/kg至约4mg/kg、约2.5mg/kg至约10mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约20mg/kg至约50mg/kg、约25mg/kg至约75mg/kg、约50mg/kg至约100mg/kg或约100mg/kg至约500mg/kg或约100mg/kg至约1000mg/kg体重的奈莫利珠单抗或其等同物的剂量。在优选的实施例中，剂量范围为约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.5mg/kg或约2.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施例中，剂量为约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约500mg/kg或约1,000mg/kg。在特定的实施例中，奈莫利珠单抗或其等同物的有效量为约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg或约2.5mg/kg。在优选的实施例中，剂量为约0.5mg/kg。

治疗的方法

根据一些实施例，提供了治疗患有结节性痒疹(PN)的受试者的瘙痒的方法，所述方法包括给予受试者有效量的奈莫利珠单抗或其等同物，或由给予受试者有效量的奈莫利珠单抗或其等同物组成，或者基本上由给予受试者有效量的奈莫利珠单抗或其等同物组成。

在一些实施例中，瘙痒为中度至重度。在所述方法的一些实施例中，所述受试者已经被诊断为PN至少6个月。在所述方法的特定实施例中，受试者在他的/她的身体上具有至少20个双侧分布的结节。在所述方法的特定实施例中，受试者在上肢上具有痒疹病变，在躯干或下肢上具有病变或没有病变。在所述方法的特定实施例中，瘙痒在数值评定量表(NRS)上被赋予至少7的评分。在所述方法的特定实施例中，NRS评分的最差每日强度的平均值在前3天至少为7。在所述方法的其他特定实施例中，NRS评分的最差每日强度的平均值在前一周至少为7。

在所述方法的一些实施例中，受试者没有特应性皮炎。在所述方法的一些实施例中，所述受试者没有由除了PN以外的病症引起的慢性瘙痒，诸如疥疮、昆虫叮咬、单纯性慢性苔藓、银屑病、痤疮、毛囊炎、习惯性搔抓、淋巴瘤样丘疹病、慢性光化性皮炎、疱疹样皮炎、孢子丝菌病、大疱性疾病。在所述方法的一些实施例中，所述受试者没有神经性或精神性瘙痒，诸如感觉异常性背痛、臂桡部瘙痒、稀释性寄生虫病、模仿病。

“有效量”是足以实现有益的或期望的结果诸如减轻PN和/或瘙痒的至少一种或多种症状的量。如本文所用的有效量还将包括足以延迟AD和/或瘙痒的发展、改变PN和/或瘙痒症状的病程(例如睡眠效率)或逆转PN和/或瘙痒的症状的量。因此，无法指定确切的“有效量”。然而，对于任何给定的情况，适当的“有效量”可以由本领域普通技术人员仅使用常规实验来确定。

有效量可以以一次或多次施用、应用或剂量被施用。这种递送取决于许多变量，包括使用单个剂量单位的时间周期、治疗剂的生物利用度、施用的途径等。然而，应当理解，本公开的治疗剂对于任何特定受试者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所使用的特定化合物的活性、受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食、施用时间、排泄速率、药物组合以及所治疗的特定障碍的严重程度和施用形式。通常可以滴定治疗剂量，以优化安全性和疗效。剂量可以由医生确定，并在必要时进行调整，以适应所观察到的治疗效果。通常，来自体外和/或体内试验的剂量-效应关系最初可以为患者施用的正确剂量提供有用的指导。一般而言，人们希望施用有效达到与发现在体外有效的浓度相当的血清水平的量的化合物。这些参数的确定完全在本领域技术范围内。这些考虑因素以及有效的制剂和施用程序在本领域中是熟知的，并且在标准教科书中描述。

用于治疗CP和PN的剂量方案可以包括固定给药(即以预定的间隔重复施用相同剂量)或包括负荷剂量(即施用高于或不同于随后的系列剂量的初始剂量)。对于任一类型的给药方案，有效剂量可以局部、肠胃外、皮下(subcutaneously)、皮下(subdermally)、皮内或肌内施用。

在一些实施例中，负荷剂量和随后的系列剂量可以通过相同的途径(例如，皮下)施用，而在一些实施例中，负荷剂量和随后的系列剂量可以通过不同的途径(例如，分别肠胃外和皮下)施用。在一些实施例中，负荷剂量可以是约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或更高。在一些实施例中，负荷剂量可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或更高。在一些实施例中，负荷剂量可以是约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约500mg/kg或约1,000mg/kg。在一些实施例中，负荷剂量可以是0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、500mg/kg或1,000mg/kg，在一些实施例中，负荷剂量以单次注射施用。在一些实施例中，负荷剂量以多次注射施用，其可以同时施用或以限定的间隔分开施用。

负荷剂量方案的后续系列剂量通常低于负荷剂量。例如，在一些实施例中，给药方案可以包括60mg的负荷剂量和30mg的系列剂量，其可以在例如每4周的限定间隔内施用。在一些实施例中，给药方案的系列剂量可以是约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或更高。在一些实施例中，系列剂量可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或更高。在一些实施例中，系列剂量可以是约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约500mg/kg或约1,000mg/kg。在一些实施例中，系列剂量可以是0.01mg/kg、0.02mg/kg、0.03mg/kg、0.04mg/kg、0.05mg/kg、0.06mg/kg、0.07mg/kg、0.08mg/kg、0.09mg/kg、0.1mg/kg、0.2mg/kg、0.3mg/kg、0.4mg/kg、0.5mg/kg、0.6mg/kg、0.7mg/kg、0.8mg/kg、0.9mg/kg、1mg/kg、1.1mg/kg、1.2mg/kg、1.3mg/kg、1.4mg/kg、1.5mg/kg、1.6mg/kg、1.7mg/kg、1.8mg/kg、1.9mg/kg、2mg/kg、2.1mg/kg、2.2mg/kg、2.3mg/kg、2.4mg/kg、2.5mg/kg、2.6mg/kg、2.7mg/kg、2.8mg/kg、2.9mg/kg、3mg/kg、3.5mg/kg、4mg/kg、4.5mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、25mg/kg、50mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、500mg/kg或1,000mg/kg。

对于负荷剂量方案，第一系列剂量可以在初始负荷剂量后1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周施用。在一些实施例中，第一系列剂量在初始负荷剂量后4周施用。在一些实施例中，随后的系列剂量每1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或10周施用一次。在一些实施例中，系列剂量间隔4周(即，奈莫利珠单抗或其等同物每4周施用一次)。

在一些实施例中，施用给受试者的奈莫利珠单抗或其等同物的剂量在0.001至1,000mg/kg体重受试者的范围内。在一些实施例中，奈莫利珠单抗或其等同物的剂量范围为约0.01至50mg/kg、约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.05mg/kg至0.15mg/kg、约0.1mg/kg至约0.6mg/kg、约0.1mg/kg至约1mg/kg、约0.25mg/kg至约0.75mg/kg、约0.4mg/kg至约0.8mg/kg、约0.4mg/kg至至约1.8mg/kg、约0.5至约2.5mg/kg、约0.8mg/kg至约2.2mg/kg、约1mg/kg至约2.5mg/kg、约1mg/kg至约3.5mg/kg、约1mg/kg至约5mg/kg、约2mg/kg至约4mg/kg、约2.5mg/kg至约10mg/kg、约5mg/kg至约10mg/kg、约10mg/kg至约20mg/kg、约10mg/kg至约40mg/kg、约20mg/kg至约50mg/kg、约25mg/kg至约75mg/kg、约50mg/kg至约100mg/kg或约100mg/kg至约500mg/kg或约100mg/kg至约1000mg/kg体重。在优选的实施例中，剂量范围为约0.01mg/kg至约0.1mg/kg、约0.1mg/kg至约0.5mg/kg、约0.5mg/kg至约1.5mg/kg、约1.5mg/kg至约2.5mg/kg或约2.5mg/kg至约10mg/kg。在一些实施例中，剂量为约0.01mg/kg、约0.02mg/kg、约0.03mg/kg、约0.04mg/kg、约0.05mg/kg、约0.06mg/kg、约0.07mg/kg、约0.08mg/kg、约0.09mg/kg、约0.1mg/kg、约0.2mg/kg、约0.3mg/kg、约0.4mg/kg、约0.5mg/kg、约0.6mg/kg、约0.7mg/kg、约0.8mg/kg、约0.9mg/kg、约1mg/kg、约1.1mg/kg、约1.2mg/kg、约1.3mg/kg、约1.4mg/kg、约1.5mg/kg、约1.6mg/kg、约1.7mg/kg、约1.8mg/kg、约1.9mg/kg、约2mg/kg、约2.1mg/kg、约2.2mg/kg、约2.3mg/kg、约2.4mg/kg、约2.5mg/kg、约2.6mg/kg、约2.7mg/kg、约2.8mg/kg、约2.9mg/kg、约3mg/kg、约3.5mg/kg、约4mg/kg、约4.5mg/kg、约5mg/kg、约6mg/kg、约7mg/kg、约8mg/kg、约9mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约25mg/kg、约50mg/kg、约75mg/kg、约100mg/kg、约500mg/kg或约1,000mg/kg。在特定实施例中，奈莫利珠单抗或其等同物的有效量为约0.1mg/kg、约0.5mg/kg、约1mg/kg、约1.5mg/kg、约2mg/kg或约2.5mg/kg。在优选的实施例中，剂量为约0.5mg/kg。

在一些实施例中，施用给受试者的奈莫利珠单抗或其等同物的剂量在1至100mg、25至75mg、30至60mg、40至80mg、20至80mg、1至25mg、1至50mg、10至90mg、15至85mg的范围内，或它们之间的范围。在一些实施例中，剂量可以是约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约105mg、约110mg、约115mg、约120mg或更高。在一些实施例中，剂量可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg或更高。

在特定实施例中，可以将约60mg的奈莫利珠单抗或其等同物的负荷剂量施用给有此需求受试者，随后是以约30mg每4周一次的后续系列剂量的奈莫利珠单抗或其等同物。

在所述方法的一些实施例中，奈莫利珠单抗或其等同物通过局部或肠胃外途径施用。在所述方法的一些实施例中，奈莫利珠单抗或其等同物被皮下施用。在一些实施例中，所述剂量在一个或多个结节的部位处或附近被皮下施用。

在一些实施例中，奈莫利珠单抗或其等同物每天、每隔一天、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次、每周六次、每周一次、每两周一次、每三周一次、每四周一次、每五周一次、每六周一次、每七周一次、每八周一次、每九周一次、每十周一次、每十一周一次、每十二周一次，每年两次，每年一次施用，和/或根据特应性皮炎或瘙痒(例如CP或PN)的症状的出现按需施用。在优选的实施例中，奈莫利珠单抗或其等同物每四周或每八周施用一次。

在一些实施例中，治疗的持续时间为约1天、约1周、约2周、约3周、约4周、约5周、约6周、约7周、约8周、约9周、约10周、约11周、约12周、约13周、约14周、约15周、约16周、约17周、约18周、约19周、约20周、约24周、约30周、约36周，约40周、约48周、约50周、约1年、约2年、约3年、约4年、约5年，或根据需要基于特应性皮炎或瘙痒(例如CP或PN)的症状的出现。在优选的实施例中，治疗的持续时间为约12周至约24周、约12周至约36周、约12周至约48周或约24周至约36周。

根据一些实施例，提供了奈莫利珠单抗或其等同物在制备用于治疗患有结节性痒疹(PN)的受试者的瘙痒的药物中的用途。

在所述用途的一些实施例中，瘙痒为中度至重度。在所述用途的一些实施例中，受试者已经被诊断为PN至少6个月。在所述用途的特定实施例中，受试者在他的/她的身体上具有至少20个双侧分布的结节。在所述用途的特定实施例中，受试者在上肢上具有痒疹病变，在躯干或下肢上具有病变或没有病变。在所述方法的特定实施例中，瘙痒在数值评定量表(NRS)上被赋予至少7的评分。在所述用途的特定实施例中，NRS评分的最差每日强度的平均值在前3天至少为7。在所述用途的其他特定实施例中，NRS评分的最差每日强度的平均值在前一周至少为7。

在所述用途的一些实施例中，受试者没有特应性皮炎。在所述用途的一些实施例中，所述受试者没有由除了PN以外的病症引起的慢性瘙痒，诸如疥疮、昆虫叮咬、单纯性慢性苔藓、银屑病、痤疮、毛囊炎、习惯性搔抓、淋巴瘤样丘疹病、慢性光化性皮炎、疱疹样皮炎、孢子丝菌病、大疱性疾病。在所述用途的一些实施例中，所述受试者没有神经性或精神性瘙痒，诸如感觉异常性背痛、臂桡部瘙痒、稀释性寄生虫病、模仿病。

实例

实施例1确定奈莫利珠单抗在治疗PN患者的瘙痒中的疗效

进行一项多中心(在欧盟和美国的20个地点)、随机的、双盲的、安慰剂对照的、平行组研究，包括根据特应性的背景分层的2组(每组35名)约70名随机患者。入组的患者每4周接受皮下奈莫利珠单抗或安慰剂，剂量为0.5mg/kg。根据以下标准选择患者。

纳入标准：

1.筛选时至少18岁的男性或女性。

2.PN的临床诊断至少6个月，伴有：(a)上肢痒疹，具有或没有躯干或下肢病变；(b)全身至少20个结节，呈双侧分布

3.基于数字评分量表(NRS)的严重瘙痒。通过筛选随访和基线随访来确定NRS。筛选随访：前3天NRS评分的最差日强度的平均值≥7。基线随访：前一周NRS评分的每日最差强度的平均值≥7。

4.女性受试者必须满足以下标准之一：(a)无生育能力的女性受试者(绝经后，即筛选前1年无月经出血，无任何其他医疗原因，子宫切除术或双侧卵巢切除术)；(b)具有生育潜力的女性受试者，她们同意真正的禁欲(当符合受试者的优选的和通常生活方式时)，或在整个临床试验期间和最后一次研究药物施用后120天内使用有效的避孕方法。

患有以下病症的患者被排除。

排除标准：

1.由除PN以外的其他病症引起的慢性瘙痒，诸如疥疮、昆虫叮咬、单纯性慢性苔藓、银屑病、痤疮、毛囊炎、习惯性搔抓、淋巴瘤样丘疹病、慢性光化性皮炎、疱疹样皮炎、孢子丝菌病、大疱性疾病。

2.单侧痒疹病变(例如仅一侧手臂受到影响)。

3.在基线随访前1周内的皮肤细菌或病毒感染。

4.需要在筛选随访前1周内或在筛选期期间用口服或肠胃外抗生素、抗病毒药、抗寄生虫药或抗真菌药治疗的感染，除非分别在筛选/基线随访时完全消退。

5.根据研究者在筛选或基线时的判断，任何可能干扰临床试验结果的解读和/或使受试者处于重大风险中的未控制的或严重的疾病，或任何医疗或外科病症(例如，实体癌、AIDS、严重的或未控制的心脏病)。

6.任何将需要立即治疗的活动性皮肤病。

7.活动性特应性皮炎或已知伴有特应性皮炎的反复发作

8.神经性和精神性瘙痒(感觉异常性背痛、臂桡部瘙痒、稀释性寄生虫病、模仿病)。

9.阳性血清学结果，在筛选随访时为乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎核心抗体(HBcAb)、丙型肝炎抗体或人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体。

10.在筛选随访时下面列出的异常实验室标准：升高的ALT/AST≥3ULN，升高的CPK>1.5ULN，中性粒细胞计数<1.5x 10³/μl，肌酐清除率<60ml/min/1.73m²；

11.满足以下任何条件中的一项或多项的哮喘病史:(i)在筛选随访前的最近12个月内具有需要住院的哮喘恶化；(ii)在筛选随访前最后3个月期间其哮喘未得到良好控制(即症状>每周2天，夜间觉醒>每周1-3次，或对正常活动有一些干扰)；PEF<在筛选随访或基线随访时预测值的80％。

12.潜伏性或活动性TB，如由在筛选随访时阳性的基于Quantiferon的TB测试结果所确定的。

13.在基线随访前的指定时间范围内接受了任何禁止的治疗：

表1：禁止的疗法

如果研究者认为医疗上必需，则从第29天开始，用于瘙痒的抢救治疗可以与研究药物相关联。在开始抢救治疗前，应完成所有疗效和安全性评估。

表2.抢救疗法

终点：

本研究的主要终点是在第4周时NRS瘙痒自基线(BL)的百分比降低。

本研究的次要终点是在长达18周的每次随访中下降，以NRS、VRS或DPS为特征。安全性评估也在次要终点进行。痒疹缓解以痒疹活动评分(PAS)和IGA为特征。

测量了PN患者的药代动力学(PK)概况。在患者的血液、活检和D-鳞片样品中测量了PN患者的药效学(PD)概况。通过DLQI来测量PN患者的生活质量。采用体动记录仪来评估睡眠改善和抓挠(通过Actiwatch)。PN患者的照片由FotoFinder在选定的中心拍摄。

临床研究的结果在下表中呈现。

表3.人口统计和基线特征

注意：百分比是基于在相应治疗组中具有非缺失值的受试者的数目。

如表3所示，研究中安慰剂组和奈莫利珠单抗治疗组在性别、种族、年龄和体重方面呈现出相当的组成。

表4.基线临床疾病特征

如表4所示，研究中安慰剂组和奈莫利珠单抗治疗组呈现出可比较的瘙痒基线水平，通过全身的结节数目、每周峰值瘙痒数值评分量表(NRS)评分、每周平均瘙痒NRS评分和研究者的全球评估(IGA)评分来测量。

表5.抢救药物的发生率

如表5所示，安慰剂组具有局部抢救药物和全身抢救药物的更高的发生率。

疗效结果由图2-15示出。特别是，在主要终点，奈莫利珠单抗治疗在第4周显著降低了瘙痒，如通过每周平均峰值瘙痒NRS自基线的百分比变化所示(图2)。因此，在第4周时，剂量为0.5mg/kg的奈莫利珠单抗治疗优于安慰剂(-38％，95％CI＝[-51％，-25％]，并且具有统计学意义(p<0.001)。

在次要终点，奈莫利珠单抗治疗组在整个18周研究中一致显示瘙痒减轻更多，如通过峰值瘙痒NRS的百分比变化(图3)和绝对变化(图4)所证明的，并且结果具有统计学意义(p<0.001)。在没有特应性皮炎或有特应性皮炎的患者中也观察到相同的结果(图5和6)。

研究者的全球评估(IGA)评分范围从0(清晰)到4(严重疾病)，并且以指定人群中患者的百分比表示。与安慰剂组相比，用奈莫利珠单抗治疗的患者获得IGA成功的百分比高得多(IGA 0/1)(图7)。此外，IGA分布图显示，与安慰剂组相比，奈莫利珠单抗治疗组的IGA降低的患者百分比始终较高(图8)。在第12周和第18周的结果具有统计学意义(p<0.05)。

言语评定量表(VRS)为单维量表，其允许患者通过逐渐升高的形容词来描述其瘙痒强度(1＝无瘙痒，并且4＝非常严重的瘙痒)。换句话说，与安慰剂组相比，奈莫利珠单抗治疗组始终显示出较高的阴性值的百分比变化，这转化为在整个18周研究期间瘙痒减少更少(图9)。结果具有统计学意义(p<0.001)。

皮肤病学生活质量指数(DLQI)评分范围为0-30，其中较高的评分表示较低的生活质量。如图10所示，与安慰剂组相比，奈莫利珠单抗治疗组在第4周和第12周的DLQI评分≥4的应答者百分比较高。如图11所示，在第4周时DLQI自基线的变化具有统计学意义(p<0.01)，有利于奈莫利珠单抗，但在第12周时无统计学意义。

对代表性的患者进行全身图像拍摄。如图12-14所示，在16周后，奈莫利珠单抗治疗显著减少了患者身体上的结节数量。

初步安全性结果

如表6和7所示，奈莫利珠单抗治疗组和安慰剂组显示了所有原因的治疗期间出现的不良事件(TEAE)的可比数量，以及所有原因的系统器官类(SOC)的TEAE的可比发生率。总体而言，奈莫利珠单抗耐受良好。

表6.安全性-所有原因的治疗期间出现的不良事件(TEAE)的总体汇总

表7.所有原因的按系统器官类(SOC)(>5％)的TEAE的发生率

SEQUENCE LISTING

<110> 高德美控股有限公司

中外制药株式会社

<120> 结节性痒疹患者的皮肤病变和瘙痒的治疗

<130> P21116392WP

<150> US 62/797,803

<151> 2019-01-28

<150> US 62/809,404

<151> 2019-02-22

<160> 6

<170> PatentIn version 3.5

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<211> 662

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<213> Macaca fascicularis

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