一种氟唑菌酰胺中间体的合成方法
阅读说明：本技术 一种氟唑菌酰胺中间体的合成方法 (Synthetic method of fluxapyroxad intermediate ) 是由 刘玉超 安静 王恩来 徐武双 于 2021-10-22 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种氟唑菌酰胺中间体的合成方法。为了解决现有合成工艺条件苛刻、复杂、成本高、不安全等问题,本发明将3,4,5-三氟苯硼酸和结构式为的化合物在催化剂、碱和溶剂存在的条件下反应,得到结构式为的氟唑菌酰胺中间体,R～(1)为硝基或胺基,R～(2)为氯或溴,催化剂为胺类催化剂和相转移催化剂。本发明简化了制备工艺,降低了生产成本,提高了安全性,同时提高了产物的收率,具有很高的实用价值,有利于工业化生产,应用前景广阔。(The invention relates to a synthesis method of a fluxapyroxad intermediate. In order to solve the problems of harsh, complex, high cost, unsafe and the like of the existing synthesis process, the invention uses 3,4, 5-trifluoro-phenylboronic acid and the structural formula as In the presence of a catalyst, a base and a solvent to obtain a compound of the formula Fluxapyroxad intermediate of (A), R 1 Is nitro or amino, R 2 Is chlorine or bromine, and the catalyst is amine catalyst and phase transfer catalyst. The invention simplifies the preparation process, reduces the production cost, improves the safety, improves the yield of the product, has very high practical value, is beneficial to industrial production and has wide application prospect.)
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种氟唑菌酰胺中间体的合成方法。
背景技术
氟唑菌酰胺属于羧酰胺类化学品，其结构式为：，其作用方式是对线粒体呼吸链的复合物II中的琥珀酸脱氢酶起抑制作用，从而抑制靶标真菌的孢子萌发、芽管和菌丝体生长。氟唑菌酰胺至少能防治26种真菌病害，可用于近百种作物，如谷类作物、豆类蔬菜、油料作物、仁果类和核果类果树、块根和块茎类蔬菜、果菜类蔬菜。氟唑菌酰胺无致癌性，无致畸性，对生殖无副作用，无遗传毒性、神经毒性和免疫毒性。
3,4,5-三氟-2-氨基联苯（）和3,4,5-三氟-2-硝基联苯（）是合成农药氟唑菌酰胺的关键中间体，传统合成方法主要是以卤代芳烃与芳基硼酸为起始原料，经过过渡金属催化Suzuki偶联制得，但由于反应使用过渡金属，对反应体系中无水无氧要求高，毒性大，同时成本高，催化剂回收困难，收率低，操作繁琐。因此亟需寻找一种更为高效简便、更加安全的环境友好型氟唑菌酰胺中间体的合成方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种不使用过渡金属催化剂且具有更高收率的氟唑菌酰胺中间体的合成方法。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：
本发明提供一种氟唑菌酰胺中间体的合成方法，将3,4,5-三氟苯硼酸和结构式为的化合物在催化剂、碱和溶剂存在的条件下反应，得到结构式为的氟唑菌酰胺中间体，R1为硝基或胺基，R2为卤素，所述的催化剂为胺类催化剂和相转移催化剂，所述的胺类催化剂选自、、或中的一种或多种。
根据本发明，R2为氯或溴。
根据本发明，所述的相转移催化剂选自聚醚类化合物、环状冠醚类化合物、季铵盐类化合物、季铵碱类化合物、或季鏻盐类化合物中的一种或多种。
优选地，所述的相转移催化剂的用量为所述的3,4,5-三氟苯硼酸的质量的1~100%。
进一步地，所述的相转移催化剂的用量小于等于所述的3,4,5-三氟苯硼酸的质量的50%，再进一步优选小于等于30%，更进一步优选小于等于20%，尤其进一步优选小于等于10%，且所述的相转移催化剂的用量大于等于所述的3,4,5-三氟苯硼酸的质量的4%，再进一步优选大于等于6%，更进一步优选大于等于8%。
优选地，所述的相转移催化剂为四丁基溴化铵、1,4,7,10,13,16-六氧杂环十八烷、或聚乙二醇中一种或多种。
进一步优选地，所述的聚乙二醇的数均分子量为200~800，再进一步优选地为200~600，更进一步优选为300~500。
根据本发明，所述的碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、或氢化钠中的一种或多种。
根据本发明，所述的溶剂为甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、甲基环己烷、或环己烷中的一种或多种。
根据本发明，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的胺类催化剂的摩尔比为1:0.1~10。
进一步地，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的胺类催化剂的摩尔比为1:0.1~5。
再进一步地，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的胺类催化剂的摩尔比为1:0.1~1.5。
更进一步地，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的胺类催化剂的摩尔比为1:0.1~0.5。
根据本发明，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的碱的摩尔比为1:0.1~5。
进一步地，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的碱的摩尔比小于等于1:0.2，再进一步优选小于等于1:0.4，更进一步优选小于等于1:0.6，且所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的碱的摩尔比大于等于1:3.5，再进一步优选大于等于1:2。
根据本发明，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的结构式为的化合物的摩尔比为1:0.8~2。
进一步地，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的结构式为的化合物的摩尔比小于等于1:0.9，再进一步优选小于等于1:1，且所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的结构式为的化合物的摩尔比大于等于1:1.8，再进一步优选大于等于1:1.5，更进一步优选大于等于1:1.2。
根据本发明，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的溶剂的质量比为1:1~10。
进一步地，所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的溶剂的质量比小于等于1:2，再进一步优选小于等于1:4，且所述的3,4,5-三氟苯硼酸和所述的溶剂的质量比大于等于1:8，再进一步优选大于等于1:6。
根据本发明，所述的反应的温度为25~150℃。
进一步地，所述的反应的温度小于等于130℃，再进一步优选小于等于120℃，更进一步优选小于等于110℃，且所述的反应的温度大于等于45℃，再进一步优选大于等于60℃。
具体地，所述的反应的时间可以根据反应的温度进行适当的调整，优选地，所述的反应的时间为4~10h，进一步优选地，所述的反应的时间为5~8h。
本发明的反应方程为：
。
本发明在不使用过渡金属类催化剂的前提下，使用一些廉价且毒性小的催化剂，获得了更高的收率，收率可达90%以上，更适合工业化生产。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
本发明的氟唑菌酰胺中间体的合成方法使用一些廉价且毒性低的胺催化剂代替过渡性金属催化剂，并对反应溶剂、物料配比等进行了深入的研究，简化了制备工艺，降低了生产成本，提高了安全性，同时提高了产物的收率。进一步地，在反应过程中使用相转移催化剂，进一步提高收率并缩短反应时间，提高生产效率，本发明的合成方法具有很高的实用价值，有利于工业化生产，应用前景广阔。
具体实施方式
本说明书中公开了所有特征，或公开的所有方法或过程中的步骤，除了相互排斥的特征或步骤以外，均可以以任何方式组合。
Suzuki偶联合成3,4,5-三氟-2-氨基联苯或3,4,5-三氟-2-硝基联苯的传统工艺，必须使用过渡金属催化剂，例如Pd类或Ni类催化剂，成本高且反应条件苛刻，对无水无氧要求高，虽有报道称其收率可达96%，但是其使用一种商业不易得的配体2,2-二甲基-1,3-二（二苯基膦）丙烷，该配体需自制，制备工艺条件苛刻，因此，现有技术中，不仅收率不佳，而且制备成本高、难度大、安全性低。
目前关于Suzuki偶联反应，最新的研究报道了一种胺类催化剂能够催化某些Suzuki偶联反应，在专利CN112538052A中，提到了一种胺类催化剂能够替代过渡金属催化剂催化Suzuki偶联反应发生，发明人将之用于3,4,5-三氟-2-氨基联苯或3,4,5-三氟-2-硝基联苯的偶联反应时发现，虽然能够催化反应进行，但收率显著下降，发明人进行了大量的反应条件的优化，均没有能够提高收率，可见胺类催化剂对原料具有选择性，专利CN112538052A中提到的催化剂对3,4,5-三氟-2-氨基联苯或3,4,5-三氟-2-硝基联苯的偶联反应的催化效果不好，而且专利CN112538052A中使用的胺类催化剂价格比较昂贵，不适合工业化生产使用。
因此，发明人进行了大量的实验，终于发现，针对原料为3,4,5-三氟苯硼酸和卤代芳烃的Suzuki偶联反应，、、或作为催化剂，能够成功催化反应，且上述催化剂的成本更低，进一步，通过对合成工艺的优化，使3,4,5-三氟-2-氨基联苯或3,4,5-三氟-2-硝基联苯的收率显著提高，远远超过使用过渡金属催化剂的收率，降低了制备工艺的难度和生产成本。
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明不应限于这些实施例，除非特别叙述，均可被其他等效或具有类似目的的替代特征加以替换。除非特别叙述，每个特征只是一系列等效或类似特征中一个例子而已。在本发明中所使用的术语，除非另有说明，一般具有本领域普通技术人员通常理解的含义。以下实施例中，相转移催化剂的用量是以3,4,5-三氟苯硼酸的质量的10%计算的。
实施例1
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻氯苯胺，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入四丁基溴化铵（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯540.1 mmol，收率为95%。
实施例2
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻氯苯胺，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入四丁基溴化铵（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯545.8 mmol，收率为96%。
实施例3
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻氯苯胺，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入四丁基溴化铵（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯557.1 mmol，收率为98%。
实施例4
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻氯苯胺，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入四丁基溴化铵（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯557.1 mmol，收率为98%。
实施例5
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻溴苯胺，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入四丁基溴化铵（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯551.4 mmol，收率为97%。
实施例6
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻氯硝基苯，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入18冠6（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-硝基联苯523.0 mmol，收率为92%。
实施例7
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻氯硝基苯，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入18冠6（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-硝基联苯511.6 mmol，收率为90%。
实施例8
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻氯硝基苯，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入18冠6（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用200克水洗三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-硝基联苯528.7 mmol，收率为93%。
实施例9
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻氯硝基苯，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入18冠6（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-硝基联苯528.7 mmol，收率为93%。
实施例10
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻溴硝基苯，再加入催化剂（56.8 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，加入四丁基溴化铵（10%），氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至110℃下保温搅拌5小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-硝氨基联苯517.3 mmol，收率为91%。
对比例1
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻溴苯胺，再加入催化剂氯化钯（170.5 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，氮气保护下，加入溶剂四氢呋喃500克，升温至70℃下搅拌5小时，反应完全，使用催化剂氯化钯催化反应时需保证反应体系中无水无氧，停止反应后，用200克水洗，重复水洗操作三次，用无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯545.8 mmol，收率80%。
对比例2
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻溴硝基苯，再加入催化剂氯化钯（170.5 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，氮气保护下，加入溶剂甲苯500 克，升温至70℃下搅拌5小时，反应完全，使用催化剂氯化钯催化反应时需保证反应体系中无水无氧，停止反应后，用200克水洗，重复水洗操作三次，无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-硝基联苯397.9 mmol，收率70%。
对比例3
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻溴苯胺，再加入催化剂四三苯基膦钯（170.5 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，氮气保护下，加入溶剂四氢呋喃500 克，升温至70℃下搅拌5小时，反应完全，使用催化剂四三苯基膦钯催化反应时需保证反应体系中无水无氧，停止反应后，用200克水洗，重复水洗操作三次，无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯426.3 mmol，收率75%。
对比例4
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻溴苯胺，再加入催化剂氯化钯（170.5 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，氮气保护下，加入溶剂二氧六环500克，升温至70℃下搅拌5小时，反应完全，使用催化剂氯化钯催化反应时需保证反应体系中无水无氧，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯432.1mmol，收率76%。
对比例5：使用CN 112538052 A专利中提及的胺催化剂
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻溴苯胺，再加入催化剂（284.3 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，氮气保护下，加入溶剂二甲苯500 克，升温至70℃下搅拌8小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-氨基联苯220 mmol，收率38%。
对比例6：使用CN 112538052 A专利中提及的胺催化剂
在反应容器中加入568.5 mmol 3,4,5-三氟苯硼酸和596.93 mmol邻溴硝基苯，再加入催化剂（284.3 mmol）和碳酸钾568.5 mmol，氮气保护下，加入溶剂二甲苯500 克，升温至70℃下搅拌8小时，反应完全，停止反应，用200克水洗，重复水洗操作三次，无水硫酸钠干燥，抽滤脱溶得粗产品，经柱层析纯化得产品3,4,5-三氟-2-硝基联苯85.3mmol，收率15%。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
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