一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物的方法
阅读说明：本技术 一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物的方法 (Method for preparing chiral 3-nitroindole compound by nickel-catalyzed asymmetric nitration reaction ) 是由 李孝训 吕明君 于 2021-08-18 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物的方法,包括步骤如下：在溶剂中,在添加剂、镍催化剂和配体的作用下,吲哚-2-酮类化合物Ⅰ和亚硝酸叔丁酯Ⅱ发生不对称硝化反应,得到手性3-硝基吲哚类化合物Ⅲ。本发明通过镍催化不对称硝化反应构建手性3-硝基吲哚,具有催化剂成本低,操作方便,底物适用范围广泛,反应原料廉价易得等优点。(The invention provides a method for preparing chiral 3-nitroindole compounds by nickel-catalyzed asymmetric nitration, which comprises the following steps: in a solvent, under the action of an additive, a nickel catalyst and a ligand, an asymmetric nitration reaction is carried out on an indole-2-ketone compound I and tert-butyl nitrite II to obtain a chiral 3-nitroindole compound III. The invention constructs chiral 3-nitroindole by nickel-catalyzed asymmetric nitration, and has the advantages of low catalyst cost, convenient operation, wide substrate application range, cheap and easily obtained reaction raw materials and the like.)
技术领域
本发明涉及一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
硝基在药物化学中被认为是一种用途广泛且独特的官能团，由于其可以作为氢键受体，并且具有很的吸电子能力和被还原的潜力等特点，使其在各种药物中发挥着不同的作用(K.Nepali,H.Y.Lee,J.P.Liou,J.Med.Chem.2019,62,2851-2893.)。而另一方面，作为可以发生各种官能团转化的前体，硝基在有机合成中也具有重要意义。传统的硝化反应往往存在反应条件苛刻、区域选择性低，后处理困难等局限性。因此，如何温和高效地引入硝基成为有机化学家研究的热点。
2009年，Savinov小组报告了一种温和的、选择性的使苯酚硝化的反应(D.Koley,O.C.Colón,S.N.Savinov,Org.Lett.2009,11,4172-4175.)，同时使用一种绿色温和的试剂，亚硝酸叔丁酯。近年来，由于亚硝酸叔丁酯的反应条件温和、活性高等优点，被广泛应用于硝化反应中。2014年，Jiao团队开发了一种通过碳氮级联反应和碳碳键的形成合成含硝基的氧化吲哚的方法(T.Shen,Y.Yuan,N.Jiao,Chem.Commun.(Camb.)2014,50,554-556.)。2015年，Liu团队通过钯催化实现了C(sp3)-H硝化(W.Zhang,S.Ren,J.Zhang,Y.Liu,J.Org.Chem.2015,80,5973-5978.)。2017年，Wei等人以3位取代的氧化吲哚作为底物构建了含硝基的季碳中心(Wei,Wen-Ting,Zhu,Wen-Ming,Ying,Wei-Wei,Wang,Yi-Ning,Bao,Wen-Hui,Adv.Synth.Catal.2017.)。尽管已经有很多硝化反应的报道，但其中很少有关于带有硝基的季碳中心的构建。而据我们所知仅一步反应直接不对称构建含硝基的季碳中心的方法则基本没有，因此在这一领域仍然有很大的发展空间。
3,3-双取代氧化吲哚是药物化学领域中一种特殊的杂环骨架，存在于各种天然产物和生物活性分子中。传统上这类骨架往往是通过苯胺和羰基化合物缩合而成，近年来通常是通过多米诺式的环化和级联反应，以及氧化吲哚与亲核试剂或自由基试剂偶联来得到的(H.F.Klare,A.F.Goldberg,D.C.Duquette,B.M.Stoltz,Org.Lett.2017,19,988-991；A.D.Marchese,E.M.Larin,B.Mirabi,M.Lautens,Acc.Chem.Res.2020,53,1605-1619.)。3,3-双取代氧化吲哚化合物中C3位的取代基和绝对构型对其生物活性具有重要的影响，而手性3-硝基-2-氧化吲哚类化合物是其中重要的一类化合物，发展高效的方法来合成这类化合物具有重要的意义。
关于3-硝基-2-氧化吲哚类化合物的合成也有专利文献报道。例如：中国专利文献CN107200705A公开了一种合成3-硝基-2-氧化吲哚的方法，以2-吲哚酮衍生物为原料，1,4-二氧六环为溶剂，与亚硝酸叔丁酯在25℃下反应得到，但只能得到消旋产物，不符合原子经济性，反应路线如下所示：
中国专利文献CN110590639A公开了一种硝酸铜参与的合成3-硝基-2-氧化吲哚类化合物的方法，但反应中使用了1.5倍当量的硝酸铜，且同样只得到了消旋产物，不符合经济性和环保性，反应路线如下所示：
目前，现有的方法中均无法得到单一构型的产物。因此，从经济成本以及对手性化合物日益增长的需求来看，通过过渡金属和手性配体来构建具有不对称季碳中心的手性3-硝基吲哚类化合物具有重要的意义。为此，提出本发明。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物的方法，解决了现有硝化反应存在硝化试剂不稳定，反应选择性低，反应体系不可控，反应效率低，反应后处理复杂及无法得到单一构型产物的不足。
本发明的技术方案如下：
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物的方法，包括步骤如下：
于溶剂中，在添加剂、镍催化剂和配体的作用下，吲哚-2-酮类化合物Ⅰ和亚硝酸叔丁酯Ⅱ发生不对称硝化反应，得到手性3-硝基吲哚类化合物Ⅲ；
其中，式Ⅰ化合物中，R1为其所连接的苯环上的1个或多个取代基，各个R1各自独立的选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基或C5-C14芳基；R2为氢、C1-C6烷基、C5-C14芳基或C5-C14杂芳基，所述杂芳基的杂原子为O、N或S；R3为烷基、芳基或碳酸酯保护基；
式Ⅲ化合物结构式中，取代基R1以及取代位置与式Ⅰ化合物中的R1相同，取代基R2、R3分别与式Ⅰ化合物中的R2、R3相同。
根据本发明优选的，所述的R1为氢、卤素、C1-C6烷氧基或苯基；R2为C1-C6烷基、苯基、对甲基苯基、苄基、联苯基、2-噻吩甲基或R3为叔丁氧羰基或金刚烷氧羰基。
根据本发明优选的，所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲苯或对二甲苯；所述的溶剂的体积与吲哚-2-酮类化合物Ⅰ的摩尔数之比为2～10mL:1mmol。
根据本发明优选的，所述的添加剂为叔丁醇，所述的添加剂与吲哚-2-酮类化合物Ⅰ的摩尔比为0.8～1.2:1。
根据本发明优选的，所述的镍催化剂为二价镍催化剂；进一步优选的，所述的配体为氯化镍二甲氧基乙烷(NiCl2·DME)；所述的镍催化剂与吲哚-2-酮类化合物Ⅰ的摩尔比为0.05～0.1:1。
根据本发明优选的，所述的配体是Ph-PyBox类配体，其结构如下式Ⅳ所示，可市购获得或按照文献合成(Synlett,2005,15,2321-2324)；进一步优选的，所述的配体为(S)-4-Cl-Ph-PyBox；所述的配体与镍催化剂的摩尔比为1～1.2:1。
根据本发明优选的，所述的吲哚-2-酮类化合物Ⅰ和亚硝酸叔丁酯Ⅱ的摩尔比为1:1.2～2，进一步优选为1:1.5。
根据本发明优选的，所述吲哚-2-酮类化合物Ⅰ和亚硝酸叔丁酯Ⅱ发生不对称硝化反应的反应体系中还加入分子筛，所述分子筛的质量与吲哚-2-酮类化合物Ⅰ的摩尔数之比为0.5-1g:1mmol。
根据本发明优选的，所述的硝化反应温度为-20～0℃。
根据本发明优选的，所述的硝化反应的气氛为空气或氧气；进一步优选为氧气。
根据本发明优选的，所述的硝化反应时间为7～12小时。
根据本发明优选的，所述的吲哚-2-酮类化合物Ⅰ和亚硝酸叔丁酯Ⅱ发生不对称硝化反应后，可按常规分离纯化方法进行产物分离和表征。优选的，吲哚-2-酮类化合物Ⅰ和亚硝酸叔丁酯Ⅱ发生不对称硝化反应后所得反应液的后处理步骤如下：将所得反应液除去溶剂，所得粗产物经硅胶柱色谱分离纯化得到手性3-硝基吲哚类化合物Ⅲ，洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂，混合溶剂中乙酸乙酯和石油醚的体积比为0.02～0.05:1。
本发明的反应路线如下式所示：
式中，R1、R2、R3如上所述。
本发明的技术特点及有益效果如下：
本发明以吲哚-2-酮类化合物和亚硝酸叔丁酯为原料，通过镍催化不对称硝化反应构建手性3-硝基氧化吲哚类化合物，本发明的方法具有催化剂成本低，操作方便，底物适用范围广泛，反应原料廉价易得等优点。相比于现有的3-硝基氧化吲哚的合成方法本发明通过过渡金属和手性配体催化成功得到了高度单一构型的产物，反应立体选择性高。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述，但本发明并不局限于此。
下述各实施例中所述的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和原料，如无特殊说明，均可以从商业途径获得或根据已知方法制备获得。
实施例中所用Box配体为(S)-4-Cl-Ph-PyBox，其结构式如下式Ⅴ所示：
实施例1
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲa)的方法，反应路线如下：
具体制备步骤如下：向5mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酮类化合物(即原料Ⅰa，62mg，0.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(即原料Ⅱ，31mg，0.3mmol)，镍催化剂(NiCl2·DME，3.3mg，0.015mmol)，Box配体(7mg，0.016mmol)、叔丁醇(15mg，0.2mmol)、分子筛100mg和二氯甲烷1mL，然后在氧气气氛、0℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料Ⅰa消失(反应时间为12h)。反应完成后，将所得反应液除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20，v/v)分离纯化得到目标产物34mg，收率48％，80％ee。
3-硝基吲哚类化合物(Ⅲa)的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.2Hz,1H),7.63-7.53(m,2H),7.52-7.39(m,5H),7.34(td,J＝7.7,1.1Hz,1H),1.63(s,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.7,148.6,141.2,132.5,131.8,130.5,128.9,128.7,126.1,125.4,122.4,116.2,94.9,85.7,28.1；
HRMS(ESI)calcd(m/z)for C19H18N2O5:[M+Na]+377.1108,found 377.1105。
实施例2
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲb)的方法，反应路线如下：
具体制备步骤如下：向5mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酮类化合物(即原料Ⅰb，65mg，0.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(即原料Ⅱ，31mg，0.3mmol)，镍催化剂(NiCl2·DME，3.3mg，0.015mmol)，Box配体(7mg，0.016mmol)、叔丁醇(15mg，0.2mmol)、分子筛100mg和二氯甲烷1mL，然后在氧气气氛、0℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为12h)。反应完成后，将所得反应液除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20，v/v)分离纯化得到目标产物39mg，收率54％，81％ee。
3-硝基吲哚类化合物(Ⅲb)的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.64-7.49(m,2H),7.31(m,3H),7.23(d,J＝8.1Hz,2H),2.37(s,3H),1.62(s,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,148.6,141.1,140.9,132.4,129.6,128.8,128.6,126.0,125.3,122.6,116.2,94.8,85.6,28.1,21.3；
HRMS(ESI)calcd(m/z)forC20H20N2O5:[M+Na]+391.1264,found 391.1262。
实施例3
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲc)的方法，反应路线如下：
具体制备步骤如下：向5mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酮类化合物(即原料Ⅰc，84mg，0.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(即原料Ⅱ，31mg，0.3mmol)，镍催化剂(NiCl2·DME，3.3mg，0.015mmol)，Box配体(7mg，0.016mmol)、叔丁醇(15mg，0.2mmol)、分子筛100mg和二氯甲烷1mL，然后在氧气气氛、0℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为12h)。反应完成后，将所得反应液除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20，v/v)分离纯化得到目标产物65mg，收率73％，94％ee。
3-硝基吲哚类化合物(Ⅲc)的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),7.24-7.06(m,5H),7.00-6.89(m,2H),4.01-3.75(m,2H),2.39-2.20(m,9H),1.70(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,159.7(d,C-F,1JC-F＝246.5Hz),147.3,136.9(d,C-F,4JC-F＝2.7Hz),130.6,130.3,128.6,128.1,123.9(d,C-F,3JC-F＝8.4Hz),118.6(d,C-F,2JC-F＝22.8Hz),117.4(d,C-F,3JC-F＝7.8Hz),111.8(d,C-F,2JC-F＝25.2Hz),92.8(d,J＝1.9Hz),85.7,41.3,40.9,36.0,31.1；
HRMS(ESI)calcd(m/z)for C26H25FN2O5:[M+Na]+487.1640,found 487.1644。
实施例4
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲd)的方法，反应路线如下：
具体制备步骤如下：向5mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酮类化合物(即原料Ⅰd，99mg，0.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(即原料Ⅱ，31mg，0.3mmol)，镍催化剂(NiCl2·DME，3.3mg，0.015mmol)，Box配体(7mg，0.016mmol)、叔丁醇(15mg，0.2mmol)、分子筛100mg和二氯甲烷1mL，然后在氧气气氛、0℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为12h)。反应完成后，将所得反应液除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20，v/v)分离纯化得到目标产物74mg，收率68％，94％ee。
3-硝基吲哚类化合物(Ⅲd)的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝9.0,4.4Hz,1H),7.51-7.46(m,2H),7.42-7.35(m,4H),7.34-7.29(m,1H),7.17(dd,J＝7.1,2.7Hz,1H),7.10(td,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,2H),3.97-3.83(m,2H),2.25-2.16(m,9H),1.66(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,159.7(d,C-F,1JC-F＝246.6Hz),147.3,140.8,140.1,137.0(d,C-F,4JC-F＝2.3Hz),130.8,129.5,128.9,127.6,127.2,127.0,123.9(d,C-F,3JC-F＝8.3Hz),118.7(d,C-F,2JC-F＝22.7Hz),117.5(d,C-F,3JC-F＝7.8Hz),111.8(d,C-F,2JC-F＝25.4Hz),92.7(d,C-F,4JC-F＝1.5Hz),85.8,41.3,40.5,36.0,31.1；
HRMS(ESI)calcd(m/z)for C32H29FN2O5:[M+Na]+563.1949,found 563.1942。
实施例5
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲe)的方法，反应路线如下：
具体制备步骤如下：向5mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酮类化合物(即原料Ⅰe，85mg，0.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(即原料Ⅱ，31mg，0.3mmol)，镍催化剂(NiCl2·DME，3.3mg，0.015mmol)，Box配体(7mg，0.016mmol)、叔丁醇(15mg，0.2mmol)、分子筛100mg和二氯甲烷1mL，然后在氧气气氛、0℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为12h)。反应完成后，将所得反应液除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20，v/v)分离纯化得到目标产物75mg，收率80％，93％ee。
3-硝基吲哚类化合物(Ⅲe)的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝9.1,4.4Hz,1H),7.19-7.03(m,3H),6.82(dd,J＝5.1,3.5Hz,1H),6.73(d,J＝3.5Hz,1H),4.08(m,2H),2.24(m,9H),1.70(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.7,159.8(d,C-F,1JC-F＝246.8Hz),147.4,137.3(d,C-F,4JC-F＝2.7Hz),131.7,129.1,127.1,126.4,123.8(d,C-F,3JC-F＝8.5Hz),118.9(d,C-F,2JC-F＝22.8Hz),117.5(d,C-F,3JC-F＝7.9Hz),111.8(d,C-F,2JC-F＝25.3Hz),92.0(d,C-F,4JC-F＝1.8Hz),85.9,41.3,36.0,35.0,31.1；
HRMS(ESI)calcd(m/z)for C24H23FN2O5S:[M+Na]+493.1204,found 493.1201。
实施例6
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲf)的方法，反应路线如下：
具体制备步骤如下：向5mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酮类化合物(即原料Ⅰf，96mg，0.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(即原料Ⅱ，31mg，0.3mmol)，镍催化剂(NiCl2·DME，3.3mg，0.015mmol)，Box配体(7mg，0.016mmol)、叔丁醇(15mg，0.2mmol)、分子筛100mg和二氯甲烷1mL，然后在氧气气氛、0℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为12h)。反应完成后，将所得反应液除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20，v/v)分离纯化得到目标产物58mg，收率55％，90％ee。
3-硝基吲哚类化合物(Ⅲf)的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92-7.80(m,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),7.30-7.15(m,2H),7.08(td,J＝8.8,2.8Hz,1H),6.95(dd,J＝7.4,2.8Hz,1H),6.55(s,1H),4.80(d,J＝15.3Hz,1H),4.40(d,J＝15.3Hz,1H),1.60(s,9H),1.59(s,9H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,159.5(d,C-F,1JC-F＝246.0Hz),150.6,148.2,137.0(d,C-F,4JC-F＝2.7Hz),136.2,131.6,128.5,124.5 124.3(d,C-F,3JC-F＝8.7Hz),123.0,120.6,118.4(d,C-F,2JC-F＝22.8Hz),117.2(d,C-F,3JC-F＝7.7Hz),115.9,112.1(d,C-F,2JC-F＝25.6Hz),112.0,92.1(d,C-F,4JC-F＝1.8Hz),85.5,84.7,33.5,28.1,28.0；
HRMS(ESI)calcd(m/z)for C27H28FN3O7:[M+NH4]+543.2250,found 543.2253。
实施例7
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲg)的方法，反应路线如下：
具体制备步骤如下：向5mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酮类化合物(即原料Ⅰg，86mg，0.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(即原料Ⅱ，31mg，0.3mmol)，镍催化剂(NiCl2·DME，3.3mg，0.015mmol)，Box配体(7mg，0.016mmol)、叔丁醇(15mg，0.2mmol)、分子筛100mg和二氯甲烷1mL，然后在氧气气氛、0℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为12h)。反应完成后，将所得反应液除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20，v/v)分离纯化得到目标产物51mg，收率54％，91％ee。
3-硝基吲哚类化合物(Ⅲg)的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),7.19-7.07(m,3H),6.97-6.88(m,2H),6.73(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),3.83(m,5H),2.26-2.19(m,9H),1.70(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.9,162.4,147.4,142.3,131.3,130.5,128.4,127.7,125.2,114.3,110.8,102.2,93.1,85.4,55.7,41.3,40.5,36.0,31.1；
HRMS(ESI)calcd(m/z)for C27H28N2O6:[M+H]+477.2638,found 477.2644。
实施例8
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲh)的方法，反应路线如下：
具体制备步骤如下：向5mL圆底烧瓶中加入吲哚-2-酮类化合物(即原料Ⅰg，95mg，0.2mmol)，亚硝酸叔丁酯(即原料Ⅱ，31mg，0.3mmol)，镍催化剂(NiCl2·DME，3.3mg，0.015mmol)，Box配体(7mg，0.016mmol)、叔丁醇(15mg，0.2mmol)、分子筛100mg和二氯甲烷1mL，然后在氧气气氛、0℃条件下搅拌反应，经TLC检测反应进程至原料消失(反应时间为12h)。反应完成后，将所得反应液除去溶剂，所得粗产品经柱色谱(洗脱剂为乙酸乙酯:石油醚＝1:50～1:20，v/v)分离纯化得到目标产物71mg，收率67％，93％ee。
3-硝基吲哚类化合物(Ⅲg)的表征数据如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.49-7.33(m,5H),7.18-7.08(m,3H),7.00-6.90(m,2H),4.02-3.79(m,2H),2.23(m,9H),1.70(m,6H)；
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.6,147.5,145.2,141.5,140.0,131.0,130.5,129.0,128.5,128.3,127.9,127.3,124.5,123.8,121.4,114.7,93.1,85.5,41.3,40.8,36.0,31.1；
HRMS(ESI)calcd(m/z)for C32H30N2O5:[M+NH4]+540.2493,found 540.2489。
对比例1
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲa)的方法如实施例1所述，所不同的是：不添加叔丁醇，其余条件同实施例1，得到目标产物ee值为75％，低于本发明实施例1，说明添加剂的加入可以提高反应的立体选择性。
对比例2
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲa)的方法如实施例1所述，所不同的是：不添加镍催化剂，其余条件同实施例1，得到目标产物产率为10％，收率远远低于本发明实施例1。
对比例3
一种通过镍催化不对称硝化反应制备手性3-硝基吲哚类化合物(Ⅲa)的方法如实施例1所述，所不同的是：不添加手性配体，其余条件同实施例1，得到目标产物ee值为0％。
本对比例中没有加入手性配体，所得产物为消旋产物，不符合经济性和环保性。
以上仅是本发明的部分实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据发明的技术实质对上述实施例作的任何简单的修改，等同变化与修饰，均属于本发明技术方案范围。
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