季铵盐-73的合成方法
阅读说明：本技术 季铵盐-73的合成方法 (Synthesis method of quaternary ammonium salt-73 ) 是由 付杰 王一霖 于 2021-09-09 设计创作，主要内容包括：本申请涉及化学合成技术领域,提供了一种季铵盐-73的合成方法,包括步骤：(1)丙二酰胺发生硫代反应,得到式(Ⅰ)化合物；(2)式(Ⅰ)化合物和氯丙酮发生反应,得到式(Ⅱ)化合物；(3)将式(Ⅱ)化合物脱盐,在有机溶剂存在的条件下脱氢后和碘庚烷发生反应,得到式(Ⅲ)化合物；(4)式(Ⅲ)化合物和碘庚烷发生反应,得到式(Ⅳ)化合物,即季铵盐-73。该制备方法采用的原料廉价易得,操作简单,反应过程可控,产物易于分离纯化,总收率高,纯度高,适合工业化规模生产。(The application relates to the technical field of chemical synthesis, and provides a synthesis method of quaternary ammonium salt-73, which comprises the following steps: (1) carrying out a thionation reaction on malonamide to obtain a compound shown in a formula (I); (2) reacting the compound shown in the formula (I) with chloropropanone to obtain a compound shown in a formula (II); (3) desalting a compound shown in a formula (II), dehydrogenating the compound in the presence of an organic solvent, and reacting the compound with iodoheptane to obtain a compound shown in a formula (III); (4) and (3) reacting the compound shown in the formula (III) with iodoheptane to obtain the compound shown in the formula (IV), namely quaternary ammonium salt-73. The preparation method has the advantages of cheap and easily-obtained raw materials, simple operation, controllable reaction process, easy separation and purification of products, high total yield and high purity, and is suitable for industrial mass production.)
技术领域
本申请涉及化学合成技术领域，特别是涉及一种季铵盐-73的合成方法。
背景技术
季铵盐-73，具有很强的抗菌活性，对葡萄球菌、大肠杆菌等均有极强的杀灭能力，可用作防腐剂；此外，还具有抑制黑色素生成的功效。季铵盐-73因杀菌和美白等效果好且使用安全性高，广泛应用于祛痘和美白祛斑产品中，深受消费者青睐。
在季铵盐-73的合成过程中，多采用4-甲基噻唑-2-硫醇、2-氨基丙硫醇作为原料，但是原料4-甲基噻唑-2-硫醇价格昂贵，2-氨基丙硫醇市场上无大量供应，导致合成成本极高，难以实现工业化生产。
发明内容
本申请的目的在于提供一种新的季铵盐-73的合成方法，以降低合成成本。
本申请提供了一种季铵盐-73的合成方法，包括步骤：
(1)丙二酰胺发生硫代反应，得到式(Ⅰ)化合物；
(2)式(Ⅰ)化合物和氯丙酮发生反应，得到式(Ⅱ)化合物；
(3)将式(Ⅱ)化合物脱盐，在有机溶剂存在的条件下脱氢后和碘庚烷发生反应，得到式(Ⅲ)化合物；
(4)式(Ⅲ)化合物和碘庚烷发生反应，得到式(Ⅳ)化合物，即季铵盐-73；
在一些实施例中，步骤(1)中，硫代反应采用的硫代试剂包括Lawesson试剂和五硫化磷中的至少一种，硫代试剂和丙二酰胺的摩尔比为2.0-2.4：2。
在一些实施例中，步骤(1)中，硫代反应的温度为75℃-90℃。
在一些实施例中，步骤(1)中，硫代反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯和乙腈中的至少一种。
在一些实施例中，步骤(2)中，式(Ⅰ)化合物和氯丙酮的摩尔比为1：2.1-2.5。
在一些实施例中，步骤(2)中，反应的温度为60℃-70℃。
在一些实施例中，步骤(2)中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇和乙醇中的至少一种。
在一些实施例中，步骤(3)中，脱盐是采用碱性物质进行。
在一些实施例中，步骤(3)中，有机溶剂包括四氢呋喃、叔丁醇、二氧六环和乙醇中的至少一种。
在一些实施例中，步骤(3)中，脱氢是采用强碱进行。
在一些实施例中，步骤(3)中，强碱包括叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的至少一种。
在一些实施例中，步骤(3)中，式(Ⅱ)化合物和强碱的摩尔比为1：1.1-1.2。
在一些实施例中，步骤(3)中，式(Ⅱ)化合物和碘庚烷的摩尔比为1：1.1-1.2。
在一些实施例中，步骤(3)中，反应的温度为25℃-35℃。
在一些实施例中，步骤(4)中，式(Ⅲ)化合物和碘庚烷的摩尔比1：1.2-1.5。
在一些实施例中，步骤(4)中，反应的温度为130℃-150℃，反应的时间为16h-20h。
在一些实施例中，步骤(4)中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂为二甲苯。
本申请还提供了一种根据上述任一的合成方法制备的季铵盐-73。
本申请提供的季铵盐-73的合成方法，采用廉价易得的丙二酰胺为原料，大幅度降低了合成成本；操作简单，反应过程可控，产物易于分离纯化；季铵盐-73总收率不低于50％，纯度不低于99％，适合工业化规模生产。
当然，实施本申请的任一产品或方法并不一定需要同时达到以上所述的所有优点。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，还可以根据这些附图获得其他的实施例。
图1为实施例7中式(Ⅳ)化合物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员基于本申请所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请提供一种季铵盐-73的合成方法，合成路线如下所示：
其中，步骤(1)：丙二酰胺发生硫代反应，得到式(Ⅰ)化合物；
步骤(2)：式(Ⅰ)化合物和氯丙酮发生反应，得到式(Ⅱ)化合物；
步骤(3)：将式(Ⅱ)化合物脱盐，在有机溶剂存在的条件下脱氢后和碘庚烷发生反应，得到式(Ⅲ)化合物；
步骤(4)：式(Ⅲ)化合物和碘庚烷发生反应，得到式(Ⅳ)化合物，即季铵盐-73。
步骤(1)中，丙二酰胺发生硫代反应，得到的产物经过分离，即可得到式(Ⅰ)化合物。反应过程中可以采用高效液相色谱法(HPLC)进行监控，检测到原料反应完后即可终止反应。本申请对于产物分离的方法没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，可以将反应得到的产物调节至室温，浓缩出溶剂；加入二氯甲烷，搅拌析晶完全；过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，得到浅黄色晶体，即为式(Ⅰ)化合物。
在本申请的一些实施方式中，硫代反应采用的硫代试剂包括Lawesson试剂和五硫化磷中的至少一种，硫代试剂和丙二酰胺的摩尔比为2.0-2.4：2。
在本申请的一些实施方式中，硫代反应的温度为75℃-90℃。
本申请对于硫代反应过程中温度控制的方式不做限定，只要能实现本申请的目的即可，例如，可以在油浴中进行加热，并维持所需的温度。
在本申请的一些实施方式中，硫代反应在非质子溶剂中进行，非质子溶剂包括四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙酸乙酯和乙腈中的至少一种。
本申请对于非质子溶剂的使用量没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，非质子溶剂的体积和丙二酰胺的摩尔的比为2L-2.4L：2mol。
步骤(2)中，式(Ⅰ)化合物和氯丙酮发生Hantzsch噻唑合成反应，得到的产物经过分离，即可得到式(Ⅱ)化合物。反应过程中可以采用HPLC进行监控，检测到原料反应完后即可终止反应。本申请对于产物分离的方法没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，可以在反应得到的产物中加入乙酸乙酯，析出晶体；过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼；将滤饼用乙醇重结晶，得到紫红色晶体，即为式(Ⅱ)化合物。
在本申请的一些实施方式中，式(Ⅰ)化合物和氯丙酮的摩尔比为1：2.1-2.5。
在本申请的一些实施方式中，反应的温度为60℃-70℃。
本申请对于反应过程中温度控制的方式不做限定，只要能实现本申请的目的即可，例如，可以在油浴中进行加热，并维持所需的温度。
在本申请的一些实施方式中，反应在有机溶剂中进行，有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲醇和乙醇中的至少一种。
本申请对于有机溶剂的使用量没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，有机溶剂的体积和式(Ⅰ)化合物的摩尔的比为0.8L-0.9L：1mol。
步骤(3)中，将式(Ⅱ)化合物脱盐，在有机溶剂存在的条件下脱氢后和碘庚烷发生Hofmann烷基化反应，反应得到的产物经过分离，即可得到式(Ⅲ)化合物。反应过程中可以采用HPLC进行监控，检测到原料反应完后即可终止反应。本申请对于产物分离的方法没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，可以将反应得到的产物加入水中，之后采用乙酸乙酯萃取多次如两次，萃取液水洗后食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，过滤；将收集的滤液滴入盐酸乙醇溶液中酸化，有晶体析出；过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼；将收集的滤饼加入水中，调节pH至碱性；采用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，之后浓缩，得到浅紫色液体，即为式(Ⅲ)化合物。
在本申请的一些实施方式中，采用碱性物质进行脱盐；在本申请的进一步实施方式中，碱性物质包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠和碳酸钾中的至少一种。
本申请对于脱盐的具体方法不做限定，只要能实现本申请的目的即可，例如，将式(Ⅱ)化合物加入水中，然后采用碱溶液调节pH至碱性；用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，之后浓缩去除乙酸乙酯。
在本申请的一些实施方式中，有机溶剂包括四氢呋喃、叔丁醇、二氧六环和乙醇中的至少一种。
本申请对于有机溶剂的使用量没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，有机溶剂的体积和式(Ⅱ)化合物的摩尔的比为0.7L-1L：0.5mol。
在本申请的一些实施方式中，脱氢是采用强碱进行；在本申请的进一步实施方式中，强碱包括叔丁醇钾、甲醇钠和乙醇钠中的至少一种；在本申请的进一步实施方式中，式(Ⅱ)化合物和强碱的摩尔比为1：1.1-1.2。
在本申请的一些实施方式中，式(Ⅱ)化合物和碘庚烷的摩尔比为1：1.1-1.2。
在本申请的一些实施方式中，反应的温度为25℃-35℃。
本申请对于反应过程中温度控制的方式不做限定，只要能实现本申请的目的即可。
步骤(4)中，式(Ⅲ)化合物和碘庚烷在无溶剂条件下发生反应，反应得到的产物经过分离，即可得到式(Ⅳ)化合物，即季铵盐-73。反应过程中可以采用HPLC进行监控，检测到原料反应完后即可终止反应。本申请对于产物分离的方法没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，可以将反应得到的产物调节至室温，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到橙红粗品；之后采用乙醇重结晶，得到金黄色晶体，即为式(Ⅳ)化合物季铵盐-73。
在本申请的一些实施方式中，式(Ⅲ)化合物和碘庚烷的摩尔比为1：1.2-1.5。
在本申请的一些实施方式中，反应的温度为130℃-150℃，反应的时间为16h-20h。
在本申请的一些实施方式中，式(Ⅲ)化合物和碘庚烷在有机溶剂二甲苯中发生反应。
本申请对于有机溶剂的使用量没有特别限制，只要能实现本申请的目的即可，例如，有机溶剂的体积和式(Ⅲ)化合物的摩尔的比为1L：1mol。
本申请还提供了一种根据上述任一的合成方法制备的季铵盐-73。
以下结合具体实施例对本申请进行详细说明。
收率计算：
收率＝实际合成产物质量/理论合成产物质量×100％。
纯度测试：采用高效液相色谱法(HPLC)检测产物的纯度。
实施例1
在5L反应瓶中加入204g(2mol)丙二酰胺、968g(2.4mol)Lawesson试剂和2L四氢呋喃，置于油浴中搅拌加热至75℃。采用HPLC监控反应进程，至8h时，检测到原料反应完全，终止反应。
将反应后得到的混合物降至室温，浓缩去除约1.2L四氢呋喃；加入2L二氯甲烷，搅拌析晶完全；过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，得到241g浅黄色晶体，即式(Ⅰ)化合物(收率89.6％，纯度99％)。
实施例2
在3L反应瓶中加入102g(1mol)丙二酰胺、191.3g(1mol)五硫化磷和1.2L二氧六环，置于油浴中搅拌加热至90℃。采用HPLC监控反应进程，至9h时，检测到原料反应完全，终止反应。
将反应后得到的混合物降至室温，过滤后将滤液浓缩去除约0.5L二氧六环；加入2L二氯甲烷，搅拌析晶完全；过滤，用二氯甲烷洗涤滤饼，得到109.9g浅黄色晶体，即式(Ⅰ)化合物(收率82.0％，纯度99％)。
实施例3
在4L反应瓶中加入134g(1mol)式(Ⅰ)化合物和0.9L N,N-二甲基甲酰胺；搅拌，氮气抽换气三次；加入204g(2.2mol)氯丙酮，油浴加热至60℃。采用HPLC监控反应进程，至16h时，检测到原料反应完全，终止反应。
在反应后得到的混合物中倾入2.7L乙酸乙酯，有大量紫红色晶体析出；过滤，用少许乙酸乙酯洗涤滤饼；将滤饼用乙醇重结晶，得到272g紫红色晶体，即式(Ⅱ)化合物(收率96.2％，纯度98％)。
实施例4
在1L反应瓶中加入26.8g(0.2mol)式(Ⅰ)化合物和0.16L N,N-二甲基乙酰胺；搅拌，氮气抽换气三次；加入42.6g(0.46mol)氯丙酮，油浴加热至60℃。采用HPLC监控反应进程，至18h时，检测到原料反应完全，终止反应。
在反应后得到的混合物中倾入0.7L乙酸乙酯，有大量紫红色晶体析出；过滤，用少许乙酸乙酯洗涤滤饼；将滤饼用乙醇重结晶，得到51.5g紫红色晶体，即式(Ⅱ)化合物(收率91.0％，纯度97.5％)。
实施例5
取142g(0.5mol)式(Ⅱ)化合物加至0.5L水中，用质量分数为10％的氢氧化钠溶液调节pH＝10；之后用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，之后浓缩去除乙酸乙酯，得到浅紫色透明液体。
将上述浅紫色透明液体加入至2L反应瓶中，加入0.7L叔丁醇和61.6g(0.55mol)叔丁醇钾，室温搅拌1h。加入124.3g(0.55mol)碘庚烷，30℃搅拌反应。采用HPLC监控反应进程，至8h时，检测到原料反应完全，终止反应。
在反应后得到的混合物中加入0.7L水，采用乙酸乙酯萃取两次，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤；将收集的滤液滴入盐酸乙醇溶液中酸化，有晶体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼；将收集的滤饼加入水中，用质量分数为10％的氢氧化钠溶液调节pH＝10；采用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，之后浓缩，得到141.8g浅紫色液体，即式(Ⅲ)化合物(收率91.9％，纯度98％)。
实施例6
取28.3g(0.1mol)式(Ⅱ)化合物加至0.1L水中，用质量分数为10％的氢氧化钠溶液调节pH＝10；用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，采用无水硫酸钠干燥，之后浓缩去除乙酸乙酯，得到浅紫色透明液体。
将上述浅紫色透明液体加入至0.5L反应瓶中，加入0.2L四氢呋喃和12.3g(0.11mol)叔丁醇钾，室温搅拌1h。加入24.9g(0.11mol)碘庚烷，30℃搅拌反应。采用HPLC监控反应进程，至10h时，检测到原料反应完全，终止反应。
在反应后得到的混合物中加入0.14L水，采用乙酸乙酯萃取两次，萃取液依次用水、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤；将收集的滤液滴入盐酸乙醇溶液中酸化，有晶体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼；将收集的滤饼加入水中，用质量分数为10％的氢氧化钠溶液调节pH＝10；采用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，之后浓缩，得到27.5g浅紫色液体，即式(Ⅲ)化合物(收率89.2％，纯度98％)。
实施例7
在1L反应瓶中加入141.8g(0.46mol)式(Ⅲ)化合物，氮气抽换气三次，加入188g(0.83mol)碘庚烷；油浴加热至150℃。采用HPLC监控反应进程，至16h时，检测到原料反应完全，终止反应。
将反应后得到的混合物降至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到213.9g橙红色粗品；之后用乙醇重结晶，得到188.2g黄色晶体，即式(Ⅳ)化合物(收率88％，纯度99％)。
所得式(Ⅳ)化合物的核磁共振氢谱图如图1所示，由核磁共振氢谱图鉴定确认式(Ⅳ)化合物为季铵盐-73。
实施例8
在100mL反应瓶中加入15.4g(50mmol)式(Ⅲ)化合物、50mL二甲苯，氮气抽换气三次，加入20.4g(90mmol)碘庚烷；油浴加热至130℃。采用HPLC监控反应进程，至20h时，检测到原料反应完全，终止反应。
将反应后得到的混合物降至室温，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，得到17.6g橙红色粗品；之后用乙醇重结晶，得到14.2g黄色晶体，即式(Ⅳ)化合物(收率80.7％，纯度99％)。
由核磁共振氢谱图鉴定确认式(Ⅳ)化合物为季铵盐-73。
从上述实施例可以看出，本申请提供的季铵盐-73的合成方法，在制备过程中，采用的原料丙二酰胺廉价易得，大幅度降低了合成成本；操作简单，反应过程可控，可以有效避免生产过程中的安全隐患；反应总收率不低于50％，纯度不低于99％；能够广泛运用于工业生产中。
本说明书中的各个实施例均采用相关的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。
以上所述仅为本申请的较佳实施例，并非用于限定本申请的保护范围。凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本申请的保护范围内。
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