一种2-烷基取代噻唑化合物的制备方法
阅读说明：本技术 一种2-烷基取代噻唑化合物的制备方法 (Preparation method of 2-alkyl substituted thiazole compound ) 是由 高明 李新 王迦南 刘元武 于 2021-01-27 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种2-烷基取代噻唑化合物的制备方法,2-烷基硫基噻唑氧化为2-烷基磺酰基噻唑,将2-烷基磺酰基噻唑与格氏试剂混合后,先在0～5℃进行反应,再加热至室温继续反应,然后添加酸溶液,在室温下继续反应获得2-烷基取代噻唑化合物；其中,2-烷基硫基噻唑的结构式为2-烷基磺酰基噻唑的格氏试剂为RCH-2MgX,R-1选自C1-C4的烷基,R选自H、C1-C4的烷基,X为卤素。本发明避免使用昂贵的钯催化剂以及配体,也避免使用安全性差的丁基锂试剂,同时无需-78℃的超低温,以便宜易得的2-烷基硫基噻唑为起始原料,在更为温和的条件能够制备2-烷基取代噻唑化合物,更加适宜进行工业化生产。(The invention discloses a preparation method of a 2-alkyl substituted thiazole compound, which comprises the steps of oxidizing 2-alkylthio thiazole into 2-alkylsulfonyl thiazole, mixing the 2-alkylsulfonyl thiazole with a Grignard reagent, reacting at 0-5 ℃, heating to room temperature for continuous reaction, adding an acid solution, and reacting at room temperature for continuous reaction to obtain the 2-alkyl substituted thiazole compound; wherein the structural formula of the 2-alkylthio thiazole is shown as Process for preparing 2-alkylsulfonylthiazoles The Grignard reagent is RCH 2 MgX，R 1 Is selected from C1-C4 alkyl, R is selected from H, C1-C4 alkyl, and X is halogen. The invention avoids using expensive palladium catalyst and ligand, also avoids using butyl lithium reagent with poor safety, simultaneously does not need ultralow temperature of-78 ℃, and uses cheap and easily obtained 2-alkyl sulfurThe thiazole is taken as a starting material, and the 2-alkyl substituted thiazole compound can be prepared under a milder condition, so that the method is more suitable for industrial production.)
技术领域
本发明涉及一种2-烷基取代噻唑化合物的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
2-烷基噻唑类化合物主要应用在食品香料行业，是噻唑类合成香料中重要的组成部分，广泛应用于食品添加剂中。例如2-甲基噻唑、2-乙基噻唑、2-异丙基噻唑、2-异丁基噻唑等等。
发明人在实际生产和研究了解，虽然噻唑环化合物的研究较多，但3,4-位无取代仅2位有取代的烷基噻唑合成研究极少，主要的合成方法有三种：一种是2-溴噻唑与烷基硼酸(酯)在贵金属钯催化剂及配体条件下偶联得到；另一种也是利用2-溴噻唑在强碱如丁基锂在-78℃条件下得到噻唑锂中间体，再与烷基化试剂反应制得；第三种方法采用烷基硫代酰胺与氯乙醛或溴乙醛直接关环制备。然而前两种方法所用昂贵的试剂以及苛刻的反应条件，导致2-烷基噻唑类化合物只能在实验室小批量制备，市场价格较高；而第三种方法的收率极低，反应副产多，目前仅有理论研究价值。因而亟需开发新的，温和的生产工艺制备2-烷基噻唑类化合物。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种2-烷基取代噻唑化合物的制备方法，该制备方法避免使用昂贵的钯催化剂以及配体，也避免使用安全性差的丁基锂试剂，同时无需-78℃的超低温，以便宜易得的2-烷基硫基噻唑为起始原料，在更为温和的条件能够制备2-烷基取代噻唑化合物，更加适宜进行工业化生产。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种2-烷基取代噻唑化合物的制备方法，2-烷基硫基噻唑氧化为2-烷基磺酰基噻唑，将2-烷基磺酰基噻唑与格氏试剂混合后，先在0～5℃进行反应，再加热至室温继续反应，然后添加酸溶液，在室温下继续反应获得2-烷基取代噻唑化合物；其中，2-烷基硫基噻唑的结构式为2-烷基磺酰基噻唑的格氏试剂为RCH2MgX，R1选自C1-C4的烷基，R选自H、C1-C4的烷基，X为卤素。
本发明先以2-烷基硫基噻唑，尤其是以2-甲硫基噻唑，作为原料，经过氧化获得2-烷基磺酰基噻唑，拟采用格氏试剂进行取代反应进行，理论上由于磺酰基两端均直接连接烷基和杂环基团，导致磺酰基较为稳定，采用格氏试剂难以取代获得目标产物。而易于与格氏试剂进行取代反应获得目标产生的基团为磺酸酯基，这是由于与磺酰基连接氧影响碳硫键，使碳硫键更为活泼。若想形成磺酸酯基，则需要将R1基团取代为烷氧基，这样的化合物合成难度较大。而与磺酸酯基较为类似的是磺酸基，理论上2-巯基噻唑可以通过深度氧化产生2-磺酸基噻唑，此时磺酸基较为活泼能够与格氏试剂反应制备目标产物，然而，经过实验发现，由于噻唑基团的影响，无法将2-巯基噻唑中的巯基氧化为磺酸基团，其最容易产生的反应是巯基掉落或者发生二硫代反应。由此表明对于2-烷基硫基噻唑或2-巯基噻唑中硫的氧化，不能采用常规理论推测。而本发明经过实验发现，2-烷基磺酰基噻唑与格氏试剂反应后获得的目标产物的产率较高，可达80％以上。
本发明的有益效果为：
1.本发明的制备方法反应条件温和，收率可观，避免了使用昂贵的金属催化剂，也避免了苛刻的低温反应条件，具备进行工业化放大生产的前景，为解决2-取代烷基噻唑的合成提供了一种全新的途径。
2.本发明的制备方法反应效率较高，由2-烷基硫基噻唑与格氏试剂反应获得2-烷基取代噻唑化合物的产率高，产率可达80％以上。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明实施例2制备的2-甲基噻唑的核磁氢谱图；
图2为本发明实施例3制备的2-乙基噻唑的核磁氢谱图；
图3为本发明实施例4制备的2-丙基噻唑的核磁氢谱图；
图4为本发明实施例5制备的2-异丁基噻唑的核磁氢谱图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
鉴于现有方法制备2-烷基取代噻唑化合物的条件苛刻，本发明提出了一种2-烷基取代噻唑化合物的制备方法。
本发明的一种典型实施方式，提供了一种2-烷基取代噻唑化合物的制备方法，2-烷基硫基噻唑氧化为2-烷基磺酰基噻唑，将2-烷基磺酰基噻唑与格氏试剂混合后，先在0～5℃进行反应，再加热至室温继续反应，然后添加酸溶液，在室温下继续反应获得2-烷基取代噻唑化合物；其中，2-烷基硫基噻唑的结构式为2-烷基磺酰基噻唑的格氏试剂为RCH2MgX，R1选自C1-C4的烷基，R选自H、C1-C4的烷基，X为卤素。
本发明经过实验意外发现采用2-烷基硫基噻唑先氧化为2-烷基磺酰基噻唑，然后再与格氏试剂能够高收率的获得2-烷基取代噻唑化合物，反应条件温和，而且能够避免采用稀有贵金属(钯、铂等)催化剂。
本发明所述的室温是指室内环境的温度，一般为15～30℃。
其反应式如下所示：
该实施方式的一些实施例中，R1选自甲基、乙级、丙基、异丙基。当R1为甲基时，制备方法的成本更低，制备效率更高。
该实施方式的一些实施例中，R选自H、甲基、乙级、异丙基。
该实施方式的一些实施例中，X为碘或溴。以碘或溴的格氏试剂的反应效果更好。
该实施方式的一些实施例中，2-烷基硫基噻唑氧化为2-烷基磺酰基噻唑的氧化剂为双氧水。在一种或多种实施例中，氧化的催化剂为钨酸钠。该催化剂和氧化剂的选择能够更好的将2-烷基硫基噻唑氧化为2-烷基磺酰基噻唑。
在一种或多种实施例中，氧化的温度为50～60℃。实验表明该条件下的氧化效果更好。
该实施方式的一些实施例中，2-烷基硫基噻唑氧化为2-烷基磺酰基噻唑的步骤为：将2-甲硫基噻唑、钨酸钠和水混合，加热，滴加双氧水，滴加完毕后进行保温反应。
在一种或多种实施例中，加热至45～55℃，然后滴加双氧水，滴加完毕后，加热至50～60℃，然后保温反应。保温反应的时间为2～3h。
在一种或多种实施例中，反应结束后加入亚硫酸氢钠，然后加入醋酸乙酯萃取获得2-烷基磺酰基噻唑。添加亚硫酸氢钠的目的是淬灭过量的双氧水。添加醋酸乙酯，能够更好的回收2-烷基磺酰基噻唑。
该实施方式的一些实施例中，将2-烷基磺酰基噻唑加入至有机溶剂中，降温至-1～1℃，滴加格氏试剂，滴加过程保持温度为0～5℃，滴加完毕后继续保持温度反应1～3h，再升温至室温反应30～90min，然后将反应体系置于冰水浴中，滴加酸溶液，升温至室温继续反应30～90min。
有机溶剂包括二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃等，在一种或多种实施例中，有机溶剂为四氢呋喃。采用四氢呋喃的溶解效果更好，能够进一步提高反应效率。
该实施方式的一些实施例中，所述酸溶液中酸的质量分数为15～25％。
所述酸溶液为硫酸溶液、盐酸溶液等，该实施方式的一些实施例中，所述酸溶液为硫酸溶液。
该实施方式的一些实施例中，添加酸溶液反应后，添加碱液调节pH至7～8，分层，将分层后的有机相浓缩、精馏获得2-烷基取代噻唑化合物。调节pH能够使萃取更彻底，防止2-烷基取代噻唑化合物在酸性水溶液中部分以盐形式存在，避免收率降低。
在一种或多种实施例中，所述碱液的中碱性化合物氢氧化钠。碱性较强，添加量较少。
在一种或多种实施例中，所述碱液的中碱性化合物的质量分数为20～30％。
该实施方式的一些实施例中，所述格氏试剂的制备方法为：将镁与一部分卤代烷加入至有机溶剂中，加热引发反应，引发后滴加另一部分卤代烷，滴加过程中控制温度为20～45℃，滴加完全后，保温反应，反应结束后。所述卤代烷是指RCH2X，R、X分别如上所述。有机溶剂的选择如上所述。
在一种或多种实施例中，反应结束后降温至0℃。保证格氏试剂的反应活性。
在一种或多种实施例中，保温反应的时间为2～5h。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。
实施例1
2-甲磺酰基噻唑的合成：
将26.2g 2-甲硫基噻唑分散在200mL水中，加入3g钨酸钠，搅拌升温至50℃，开始滴加46g 30％双氧水，控制滴加速度，保持内温在50～60℃之间，滴加结束后升温继续保温反应2h，反应结束后，降至室温，加入5g亚硫酸氢钠淬灭过量的双氧水，加入150mL醋酸乙酯萃取两次，有机相干燥，减压浓缩得2-甲磺酰基噻唑中间体31.3g，LC纯度98％，收率96％，可直接用于下步反应。(MS＝163.2)
实施例2
2-甲基噻唑的制备：
将25g镁屑分散在500mL THF中，体系氮气置换。于10℃下，加入22g碘甲烷，搅拌等待格氏引发；引发后，继续滴加120g碘甲烷与200mL THF的混合液，控制滴加速度，保持内温为20～25℃之间，滴加结束后，继续保持30℃保温反应2h。
将上述制备的格氏试剂降温至0℃，开始滴加165g 2-甲磺酰基噻唑与200mL THF的混合液，控制滴加速度，体系内温保持0～5℃之间，滴加结束后，体系升至室温搅拌1h。再转移至冰水浴中，开始滴加500mL 20％的硫酸溶液，控制滴加速度，保持内温10℃以内，加毕，升至室温搅拌1h；滴加25％的片碱溶液，调节pH至8，分出有机相，水相再用200mL THF萃取一次，合成有机相，浓缩得2-甲基噻唑粗品94g，精馏得2-甲基噻唑纯品85g，收率86％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝2.63(s,3H),7.48(d,1H),7.63(d,1H).如图1所示。
实施例3
2-乙基噻唑的制备：
将25g镁屑分散在500ml THF中，体系氮气置换。于室温下，加入29g溴乙烷，搅拌等待格氏引发；引发后，继续滴加80g溴乙烷与200mL THF的混合液，控制滴加速度，保持内温为35～40℃之间，滴加结束后，继续保持40℃左右保温反应2h。
将上述制备的格氏试剂降温至0℃左右，开始滴加165g 2-甲磺酰基噻唑与200mLTHF的混合液，控制滴加速度，体系内温保持0～5℃之间，滴加结束后，体系升至室温搅拌1h。再转移至冰水浴中，开始滴加500mL 20％的硫酸溶液，控制滴加速度，保持内温10℃以内，加毕，升至室温搅拌1h；滴加25％的片碱溶液，调节pH至8，分出有机相，水相再用200mLTHF萃取一次，合成有机相，浓缩得2-乙基噻唑粗品110g，精馏得2-乙基噻唑纯品99g，收率88％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝1.27(s,3H),2.90～2.97(m,2H),7.04(d,1H),7.53(d,1H).如图2所示。
实施例4
2-丙基噻唑的制备：
将25g镁屑分散在500mL THF中，体系氮气置换。于室温下，加入23g溴丙烷，搅拌等待格氏引发；引发后，继续滴加100g溴丙烷与200mL THF的混合液，控制滴加速度，保持内温为35～40℃之间，滴加结束后，继续保持40℃左右保温反应2h。
将上述制备的格氏试剂降温至0℃左右，开始滴加165g 2-甲磺酰基噻唑与200mLTHF的混合液，控制滴加速度，体系内温保持0～5℃之间，滴加结束后，体系升至室温搅拌1h。再转移至冰水浴中，开始滴加500mL 20％的硫酸溶液，控制滴加速度，保持内温10℃以内，加毕，升至室温搅拌1h；滴加25％的片碱溶液，调节pH至8，分出有机相，水相再用200mLTHF萃取一次，合成有机相，浓缩得2-丙基噻唑粗品130g，精馏得2-丙基噻唑纯品106.5g，收率84％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.9(s,3H),1.67～1.73(m,2H),2.89～2.94(m,2H),7.5(d,1H),7.65(d,1H).如图3所示。
实施例5
2-异丁基噻唑的制备：
将25g镁屑分散在300mL THF中，体系氮气置换。于室温下，加入30g溴代异丁烷，搅拌等待格氏引发；引发后，继续滴加107g溴代异丁烷与200mL THF的混合液，控制滴加速度，保持内温为40～45℃之间，滴加结束后，继续保持45℃保温反应2h。
将上述制备的格氏试剂降温至0℃左右，开始滴加165g 2-甲磺酰基噻唑与200mLTHF的混合液，控制滴加速度，体系内温保持0～5℃之间，滴加结束后，体系升至室温搅拌1h。再转移至冰水浴中，开始滴加500mL 20％的硫酸溶液，控制滴加速度，保持内温10℃以内，加毕，升至室温搅拌1h；滴加25％的片碱溶液，调节pH至8，分出有机相，水相再用200mLTHF萃取一次，合成有机相，浓缩得2-异丁基噻唑粗品130g，精馏得2-异丁基噻唑纯品115.6g，收率82％。1H-NMR(DMSO-d6):δ＝0.89(s,6H),1.96～2.04(m,1H),7.52(d,1H),7.66(d,1H).如图4所示。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
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