具体实施方式

下面的详细描述本质上是示例性的并且提供了一些实用的说明和示例。本领域技术人员将认识到，许多提到的示例具有多种合适的替代方案。除了附图之外，本文使用如下提供的描述公开了各种示例性经颅声动力学治疗装置中的许多。本文公开的每个方面可以独立地使用或与本文公开的其他方面中的一个或多个(例如，所有方面)组合使用。

在开始进入对附图的描述之前，本公开首先转向无创声动力学治疗系统的各个方面的一般描述。一方面，本公开涉及一种用于声动力学治疗的系统。该系统包括换能器、将换能器声耦联到患者的患者接口，以及耦联到换能器的控制器。该控制器被配置为从一组调制声波参数生成电驱动信号，调制该驱动信号，并用调制的驱动信号以一定频率驱动换能器以产生调制声波，以产生足以激活治疗区域中的声敏剂的声强度。

另一方面，本公开涉及另一种用于声动力学治疗的系统。该系统包括第一换能器、第二换能器和耦联到第一换能器和第二换能器的控制器。该控制器被配置为从一组调制声波参数生成第一电驱动信号，从该组调制声波参数生成第二电驱动信号，以第一电驱动信号驱动第一换能器以产生第一声波，并以第二电驱动信号驱动第二换能器以产生第二声波。第一声波和第二声波可组合以产生足以激活治疗区域中的声敏剂的声强度。

在又一方面，本公开涉及用于声动力学治疗的又一种系统。该系统包括多个换能器和耦联到该多个换能器的控制器。该控制器被配置为从一组调制声波参数生成多个电驱动信号，并以该多个电驱动信号驱动多个换能器以产生多个调制声波。该多个调制声波可组合以产生足以激活治疗区域中的声敏剂的声强度。

以下描述提供了应用无创声动力学治疗技术来治疗脑内肿瘤的说明性示例。然而，应当理解，此类技术可用于治疗其他身体部分内的肿瘤。现在转向图1，人类颅骨可因性别和解剖位置而异。本公开的一个方面提供了如图1所示的无创声动力学治疗装置100。该无创声动力学治疗装置100可以包括带有换能器150的外壳110，尽管有这些变型，其可以提供可预测和一致的声动力学。外壳110可以包括刚性材料。换能器150的已知相对位置可以允许对头部进行成像，即使使用大换能器150在低分辨率下也是如此。所说明的方面可能需要可动支架以当患者以坐姿或仰卧位等待时在他/她身上固定就位。刚性外壳110可以是在治疗期间可由患者佩戴的轻量型头盔，从而允许以很少的基础设施要求来可预测地放置换能器150。

无创声动力学治疗装置100可包括柔性外壳110(例如头盔)，换能器150放置在液冷颅骨帽160上，如本文别处进一步描述的，需要很少的基础设施来支撑换能器150的阵列。当患者等待治疗完成时，他/她有可能可以在任何椅子上戴上颅骨帽160和外壳110。轻量型设计可以最小化由于患者在换能器150和冷却帽的重量下长时间抬起他/她的头部而引起的颈部疼痛。柔性外壳110可以符合各个颅骨的形状。这种装置可以解决治疗之间的细微变化，这取决于每个患者头部的形状，使一些换能器150向内或向外弯曲。

无创声动力学治疗装置100可以包括刚性或柔性贴片，该贴片具有可以可移除地应用到头部的多个换能器150。这一方面可能需要临床医生单独地应用每个贴片。具有单独的贴片可以允许一些治疗灵活性而不需要单独地规划和放置每个换能器150。说明性的无创声动力学治疗装置100可以最小化由重复地将贴片粘附到头部引起的疮，这对于年长和病情较重的患者来说可能是特别关注的。

该无创声动力学治疗装置100可以包括具有单个换能器150的贴片，该换能器可以可移除地应用到头部。单独的换能器150可以提供最大的治疗灵活性。这样的设备可能需要详细的过程来规划应用和应用换能器150。考虑到额外的灵活性，说明性的无创声动力学治疗装置100可以适应更大的可用性风险。

换能器150的大小和形状，如可从图2中看到的，可能会在各个公开的方面有所不同。对于具有成本效益且简单的系统，可以使用产生定向声波的较大的换能器150。可以通过将声透镜(其如本文别处进一步描述的使声波弯曲)应用于每个换能器150而使大换能器150变得不那么定向。对于可以贴合头部的系统，可以使用较小的换能器150，其可以比较大的换能器150辐射得更广。这种小的换能器150作为阵列可以具有更大的成像能力或束控制能力。

图3是根据本公开的至少一个方面的放置在患者头部上方的经颅声动力学治疗装置100的局部剖视图，示出了多个换能器150的局部视图。代替将声波200聚焦到小点上，声波200可以散焦以最小化脑中声波强度的空间变化。

换能器150的大小和形状可以使每个换能器150散焦或聚焦。如本文所用，术语聚焦是指比由具有平面发射表面的换能器150产生的波前更会聚的声波波前，且术语散焦是指比由具有平面发射表面的换能器150产生的波前更发散的声波波前。透镜是否需要凹面或凸面使波更发散取决于声波是从低声阻抗区域过渡到高声阻抗区域还是声波从高声阻抗区域过渡到低声阻抗区域。在这方面，如果透镜由声阻抗高于目标介质(水/组织)的材料制成，则声波源自高阻抗材料并过渡到低声阻抗目标介质。如果透镜是凹面，该透镜会“聚焦”声波，使其更加会聚。如果透镜是凸面的，该透镜会“散焦”声波，使其更加发散。

图4是根据本公开的至少一个方面的具有限定凹面304的透镜302的换能器150的示意图。透镜302可以声耦联到换能器150或者可以与其一体地形成。在所示示例中，透镜302由具有比目标介质(水/组织)更高的声阻抗的材料制成，使得声波306源自高阻抗材料并过渡到低声阻抗目标介质，导致声波306“聚焦”或会聚到目标组织。

图5是根据本公开的至少一个方面的具有限定凸面310的透镜308的换能器150的示意图。透镜308可以声耦联到换能器150或者可以与其一体地形成。在所示示例中，透镜308由具有比目标介质(水/组织)更高的声阻抗的材料制成。因此，声波312源自高阻抗材料并过渡到低声阻抗目标介质，导致声波312“散焦”或发散到目标组织。

换能器150的焦点还取决于透镜(未示出)的材料和形状。使用透镜302、308允许换能器150是平坦的，这可以最小化制造成本。具有凹面304的透镜302和具有凸面310的透镜310两者都可以被配置为产生固定焦点。

可以生产可调节其形状以产生不同焦点的透镜。可以创建弹性的、流体填充的口袋，其用作透镜。可以将流体泵入或泵出该透镜以调节口袋的形状，且从而调节换能器的焦点。

图6是根据本公开的至少一个方面的具有多个元件150a-150h的换能器150的示意图，该多个元件可以被单独地激励以产生多种声波。如图6所示，多个换能器元件150a-150h可以排列成阵列以产生会聚、发散或平面声波。例如，可以以预定顺序激活换能器元件150a-150h以选择性地产生会聚/发散/平面声波，诸如，例如图4中所示的会聚声波314，或图5中所示的发散声波312。为了产生会聚声波314，例如，外部换能器元件150a、150h被初始激励，并且在一段时间延迟之后相邻的内部换能器元件150b、150g被激励。接下来的相邻的内部换能器元件150c、150f在第二时间延迟之后被激励。最后，内部换能器元件150d、150e在第三时间延迟之后被激励。可以重复该模式以产生会聚声波314。第一、第二和第三时间延迟可以相等或可以有所不同，以产生更复杂的声波。可选地，换能器元件150a-150h可以以相反的顺序激励，以使用相等或不同的时间延迟产生发散声波。换能器元件150a-150h可以可互换地配置为发射或接收声波。

图7是根据本公开的至少一个方面的具有由同心环410围绕的内部元件420的换能器400的仰视图。每个换能器150可以被适配和配置为产生具有可变焦点的声波。实现这一点的一种方式可以是每个换能器400具有同心环410(例如，环形阵列)，如图7中所示。每个同心环410可以用不同的信号驱动。为了聚焦声波，到达内部元件420的信号可以比同心环410的外部逐渐延迟更多。来自每个同心环410的声波可以会聚至点。为了使来自环形阵列的声波散焦，同心环410外部处的声波可以相对于内部元件420逐渐延迟更多。制造环形阵列的一种方式可以是具有相等面积的同心环410。另一方面，环形阵列可包括不等面积的同心环410。

图8是根据本公开的至少一个方面的包括以二维(2D)网格阵列450布置的内部元件452的换能器的仰视图。2D网格换能器阵列450的每个内部元件452可以用不同的信号驱动。为了产生会聚声波(例如，“聚焦”)，应用到内部元件454的信号可以比应用到2D网格换能器阵列450的外部元件的信号逐渐延迟更多。为了产生发散声波(例如，“散焦”)，由外部元件452产生的声波可以相对于内部元件454逐渐延迟更多。一方面，2D网格换能器阵列450的内部元件452中的每一个可以限定相等的面积。另一方面，2D网格换能器450阵列的内部元件452中的每一个可限定不相等的面积。

一方面，换能器150、400、450可以被实现为单个换能器，该单个换能器包括多个压电元件，这些压电元件具有布置成阵列的声学/电学独立部分。在其他方面，换能器150、400、450可以实现为以协调方式工作的不同换能器。从物理学角度来看，具有多个元件的单个换能器与协同工作的不同换能器之间几乎没有区别。阵列的元素可以按波长的数量级调整大小。一方面，换能器150、400、450可以被实现为包括多个元件的单个换能器，该多个元件被实现为如图7所示的环形阵列或如图8所示的网格阵列。另一方面，换能器150、400、450可以实施为多个单独的换能器。

一方面，图4-8中所示的换能器150、400、450中的每一个或其元件是无创的，并且可以以合适的大小和形状实施以配合在患者的身体部分上。此外，可以选择换能器元件的单个数量和布置以配合在患者的身体部分上。一方面，换能器150、400、450或其元件可以由将电能转换为超声能的压电或单晶材料制成。换能器150、400、450还可以接收返回的超声能量并将其转换为电能。换能器150、400、450中的每一个或其元件可以通过协同换能器性能适应性地聚焦以产生声波。例如，换能器150、400、450中的每一个或其元件可以被如下文所述的控制器选择性地控制，以作为发射器或作为接收器而工作。此外，换能器150、400、450中的每一个或其元件可以被选择性地激励和致动以产生会聚、发散或平面声波，如在以下描述中更详细地讨论的。

现在参考图4-8，一方面，由换能器150、400、450产生的声波可以由聚散度-声波波前的曲率的量度来定义。负聚散度是当声波波前远离点传播时(即发散)。正聚散度是当声波波前朝向点传播(即会聚)时。零聚散度是不会聚或发散的平面声波波前。聚散度是单个声波波前的特性。单个会聚/发散声波波前可以由换能器150、400、450(例如，包括环形阵列400或网格阵列450的换能器)的多个元件产生。

一方面，由换能器150、400、450产生的声波的特征可在于相位和/或延迟。可以采用相位和/或延迟来测量两个声波之间的相对时间偏移。相位是相对于两个声波的周期在这两个声波之间偏移的时间量(例如，以度或弧度来度量)。延迟是两个声波之间偏移的时间量(例如，以毫秒来度量)的度量。延迟和相位通常可以互换地使用。例如，虽然“延迟”可能以度或弧度为单位来描述，但众所周知，“延迟”是“相位延迟”的缩写。对于单个声波脉冲，由于相移需要周期信号，因此在时间上讨论两个声波脉冲的峰值之间的延迟会更清楚。对于重复声波，相对延迟通常是测量的相位项。对于连续的、周期性的声波，延迟整数个周期应该没有影响，因为根据定义，周期信号在整个周期位移上表现出对称性。对于重复声波的脉冲(例如，正弦波的1000个循环)，声波可以延迟整数个周期。当一个信号在另一个之前开始/结束时，波包的开始和结束会产生一些边缘效应。在两个波包的中间，将不会有任何影响(假设信号仍然重叠)。

一方面，换能器150、400、450可以被适配和配置为通过产生会聚到点的会聚声波来产生“聚焦”的声波。另一方面，换能器150、400、450可以被适配和配置为产生“散焦”声波，例如发散声波。在其他方面，换能器150、400、450可以被适配和配置为产生平面声波(例如，零聚散度)，其中声波既不是“聚焦”的也不是“散焦”的。

在各个方面，换能器150、400、450可以在大约20.00kHz至大约12.00MHz范围内的超声频率处被驱动。更具体地，换能器150、400、450可以在大约650.00kHz至大约2.00MHz范围内的超声频率处被驱动。在优选范围内，换能器150、400、450可以在约900.00kHz至约1.20MHz范围内的超声频率处、且更优选地以约1.06MHz的超声频率被驱动。

图9是根据本公开的至少一个方面的无延迟的相长干涉的两个声学超声脉冲472、474的图解470。如前所述，换能器150、400、450可以适配和配置为通过协调多个声波波前之间的时间并产生相长干涉的波前来产生“聚焦”声波。声波波前的协调与声波波前的聚散度无关。波前聚焦所处的点可以通过将一个信号相对于另一个信号进行延迟来调节。图9中所示的图解470示出了在没有任何相对延迟的情况下产生的两个脉冲472、474。这两个脉冲472、474在它们到达中心时相长干涉，并且可以说聚焦在中心，以产生组合脉冲474。如果左侧的声脉冲472相对于右侧的声脉冲474延迟，则两个脉冲472、474将在中心左侧的点相遇，从而将相长干涉的点移动到中心左侧。类似地，如果右侧的声脉冲474相对于左侧的声脉冲472延迟，则这两个脉冲472、474将在中心右侧的点处相遇，从而将相长干涉的点移到中心的右侧。

另一方面，会聚/发散/平面声波的混合可被定时以在一个位置相遇并相长干涉。发散的声波可以被定时以在一个位置相遇并相消干涉。

由换能器150、400、450产生的会聚和发散波前的控制可以被考虑作为预治疗计划的一部分。基于来自预治疗计划过程的输入，控制器可以适应性地调制换能器150、400、450，使得声波波前协调以优先瞄准期望的治疗区域。一方面，来自计算机断层扫描(CT)或其他成像源的数字成像和通信(DICOM)图像可以是装置备控制器的输入，以生成定制的调制模式，以优化特定患者的治疗区域。另一方面，预治疗计划可以包括选择优选的换能器类型或换能器类型的布置，其将针对特定疾病状态产生优化治疗区域。另一方面，患者接口可以采用多种布置，这些布置可以在预治疗计划期间被选择以在优选布置中协调换能器(一个或多个)以进行治疗。

“散焦”声波可以基于根据节点和波腹的数量治疗的组织的体积来测量。可以使用某个体积上的强度或压力的直方图来测量“散焦”声波。一方面，剂量-体积直方图可用于规划声动力学治疗。可选地，可以采用累积直方图。

图10是根据本公开的至少一个方面的由通过高斯脉冲信号调制的重复信号构成的声脉冲包480的图解。一方面，由换能器150、400、450产生的声波可以被幅度调制。声脉冲包480可以通过用高斯脉冲调制诸如正弦波的重复信号来产生，其中重复信号独立于高斯脉冲。当换能器150、400、450被调制信号驱动时，它产生声压脉冲482，其中幅度根据包络484有所不同，包络484是高斯脉冲的形式。尽管在所示示例中，重复信号是正弦波，但重复信号可以采用许多种形式。重复信号可以由矩形脉冲、三角形脉冲或预定数学形状的脉冲调制。除了幅度调制之外，重复信号可以被脉宽调制、占空比调制、相位调制、频率调制、随机相位调制，或者可以使用任何合适的调制技术来调制以产生期望的声脉冲包。重复信号可以包括脉冲间或脉冲内变化。

图11是根据本公开的至少一个方面的放置在患者头部上方的经颅声动力学治疗装置的局部剖视图，示出了患者的颅骨510和脑以及多个换能器150的局部视图，其中一个换能器将能量200发射到患者的脑中。可以对颅骨510进行测量或获得颅骨510的粗略图像，如图11所示。如果换能器150被固定到刚性外壳并且它们的相对位置和取向是已知的，则这可以被促进。粗略测量可用于通过测量参数(例如颅骨厚度“t”)来调整治疗算法。每个换能器150可以发出声脉冲并收听回声。回声可用于快速估计每个换能器150下方的颅骨厚度“t”。为了治疗患者身体其他部位的肿瘤，声动力学治疗装置可适用于并配置为耦联到患者的身体。

对于具有可调焦点的换能器150的设计，每个换能器150的焦点可以关于治疗计划预先设定。可选地，换能器150可基于头部的温度读数或基于颅骨厚度“t”测量值自动调整它们的焦点。

可以控制或调制驱动换能器150的电驱动信号的幅度。在一些情况下，基于被治疗的头部或其他身体部分的温度来调制驱动换能器150的电驱动信号是有益的。例如，如果温度传感器正检测到温度的急剧上升，则可以降低换能器150的幅度、关闭一段时间，或者可以降低占空比。通过调制声脉冲的强度，可以调节时间平均声强度以激活敏化剂，同时将肿瘤细胞的温度维持在能够对细胞造成热损伤并在某些情况下造成坏死细胞死亡的温度(例如，低于42℃)以下。另一方面，声动力学治疗可以在各种不同的频率下发挥作用。每个频率可以有效地传输通过具有一定颅骨厚度的颅骨510。使用多种频率可以允许无创声动力学治疗装置100在宽的颅骨厚度“t”范围上操作。

在其中换能器150可以在多个频率下操作的方面，可以手动或自动选择每个换能器150的频率。如在前面的描述中所述，换能器150可以在大约20.00kHz至大约12.00MHz范围内的超声频率处被驱动。更具体地，换能器150可以在大约650.00kHz至大约2.00MHz的范围内的超声频率处被驱动。在优选范围内，换能器150可以在约900.00kHz至约1.20MHz的范围内的超声频率处、且更优选以约1.06MHz的超声频率被驱动。频率可以由医生预先选择。可以基于头部解剖结构的测量值(例如颅骨厚度，“t”)来选择频率。例如，每个换能器150可以发出一系列脉冲来测量最靠近它的颅骨510的厚度。根据颅骨厚度“t”测量的结果，可以使用算法从一组频率或从可能最适合颅骨厚度“t”的频率范围中选择频率，并相应地激励换能器150。

如从图2中可看出，换能器150的大小和形状可能会在各种公开的方面有所不同。对于成本效益高且简单的系统，可以使用较大的换能器150，其可以具有定向声波。通过向每个换能器150应用使声波弯曲(如本文别处进一步描述的)的声透镜，可以使大换能器150变得不那么定向。对于可以符合颅骨的系统，可以使用较小的换能器150，其可以比较大的换能器150辐射得更广。这种小的换能器150作为阵列可以具有更大的成像能力或束控制能力。

如图4中所示，代替将声波200聚焦到小点，声波200可以被散焦以最小化脑中声波强度的空间变化。换能器150的大小和形状可以使每个换能器150散焦或聚焦。散焦的换能器可以使用具有凸形发射表面310的换能器150形成，如图5所示。如4图中看到的，换能器的设计可以使用凹形发射表面304来聚焦来自每个换能器150的声，该凹形发射表面304具有声可以聚焦于其上的曲率中心。如图6中所示，换能器150a-150h的阵列可用于产生会聚、发散或更复杂的声波。

每个换能器150可以循环通过几个频率，使得对于给定的颅骨厚度“t”，至少一个频率可以几乎最佳地传输。每个换能器150还可以从一个频率连续地扫描到另一个频率。可以基于最接近它的颅骨510的厚度(例如，在医生的治疗计划期间)为每个换能器150预选频率。在治疗之前，每个换能器150可以传输测试信号并监测反射声以自动确定哪个或哪些频率可以针对换能器150中的那一个最佳地工作。测试信号可以用于直接通过测量脉冲回声的延迟来测量颅骨厚度“t”，或者它们可用于检测反射声能量的相对量。

每个换能器150可以由广谱超声换能器组成，或者可以由设计成以特定频率工作的几个较小的换能器(例如，如图6-8中所示的压电元件)组成。每个换能器150可以具有专门设计用于监测从头部反射的波的元件。在换能器150由几个较小的换能器150组成的情况下，当一个换能器150正在传输声时，其他换能器150可用于监测传入的声脉冲。

在与声动力学治疗一起工作的所有频率中，可以选择频率子集以最好地覆盖常见颅骨厚度“t”的范围。共享许多公约数的频率(例如，1MHz和2MHz等谐波)不能做出很好的选择来覆盖最多数量的颅骨厚度，因为两个频率之间的许多传输峰值可以共享。没有许多或任何公约数的频率(例如，互质数)可能是很好的频率选择，因为传输峰值可能出现在不同的颅骨厚度。

图12是示出根据本公开的至少一个方面的跨多个频率的强度传输比的图表700。如图12所示，5种不同频率在4毫米和9毫米之间的不同颅骨厚度上传输。1.107MHz的第一频率702、1.052MHz的第二频率704、1.000MHz的第三频率706、0.961MHz的第四频率708和0.898MHz的第五频率。可以有对不同的颅骨厚度的很好的覆盖。在该示例中，每个颅骨厚度可以具有可以传输其能量的75％或更多的至少一个频率。这可以利用898kHz和1.107MHz之间的频率实现，范围仅为0.2MHz。

通过组织的吸收层的声传输可能不会作为厚度的函数单调减少。相反，当颅骨的厚度是该层中声波长一半的倍数时，传输可增强。类似地，当颅骨的厚度是四分之一波长(A/2倍之间的一半)的奇数倍时，传输可减少。

图13A是示出了1MHz处的强度传输(intensity transmission)和压力反射率相对于以毫米表示的颅骨厚度的图表720，而图13B是根据本公开的至少一个方面的图表730，其示出了在1MHz处的传输和反射比相对于以波长表示的颅骨厚度。如图13A和13B中所示，1MHz声波传输通过各种颅骨厚度。图7A以毫米显示颅骨厚度，而图13B显示强度传输比722和反射率724的以波长倍数表示的颅骨厚度。只要颅骨是半波长的倍数，强度传输比722就可以达到峰值。类似地，当颅骨是半波长的倍数时，被示为反射率724的声反射率可以是最小的。

强度传输比722和压力反射率724可以是颅骨厚度和频率两者的函数。根据本公开的至少一个方面，图14A是示出作为频率的函数的强度传输比722的图表740，而图14B是示出作为频率的函数的反射率724的图表750。在图14A中的图表740的右侧，是范围从0.0到1.0的强度传输比722的标度742，而图14B中的图表750的右侧是范围从-1.0到+1.0的反射率724的标度。图14A和14B示出强度传输比722和反射率724如何随着颅骨厚度和频率而变化。在可能出现峰值传输的任何地方都可以实现负反射率。负反射率可表示反射波可以相对于入射波发生180°的相移。如图14A中的图表740所示，强度传输比722具有大约1.0的最大比744和大约0.4的最小比746，这与图13A和13B中的图表720、730中所示的最大/最小比一致。图14B示出的图表750显示了反射率724具有约0.0的最小比754和约0.8的最大比756，这与图13A和13B中的图表720、730中所示的最大/最小比一致。

相差无理数的频率可能是很好的选择，因为它们可以在不同厚度处具有峰值传输。黄金比例(例如，“最无理数”)在选择频率时可能很有用。对于选定频率的传输来说，避免在相同的颅骨厚度“t”处达到峰值可能是不够的。

还可以允许两个频率在某个厚度共享峰值传输，前提是共享峰值出现在预期自然出现的厚度之外的颅骨厚度“t”处。如果该装置可以在每个颅骨厚度“t”处选择最佳频率(例如，最大的传输比)，那么以有限数量的频率在许多颅骨厚度“t”上获得最佳覆盖，可能意味着在选定颅骨厚度“t”上最大化最佳频率的平均传输比，或最大化选定颅骨厚度“t”内的最佳频率的最小传输比。

患者头上的头发可能需要剃光或剪短，以允许将声有效地传输到脑中。某些方面可能允许头发保持原样。梳状结构可能能够穿过头发在许多位置接触颅骨来传输声。头发也可能是湿的并被压扁，以允许声相对无阻地传播。

图15是示出根据本公开的至少一个方面的平面波762进入多组织颅骨模型的场强的图表760。参考图15，颅骨可能会在短距离内吸收一大部分的超声能量。插入损失764(通过将颅骨添加到声波200中可能损失的能量的量)可以集中在12dB左右。每增加3dB当量的损失，就对应于大约一半的能量减少。12dB的损失可相当于在皮肤表面引入的能量的十六分之一被留在颅骨表面。因此，颅骨可能会在经颅声动力学治疗期间升温。

表1是可用于颅骨的模型中的参数的总结。除了颅骨的固有声学特性外，皮肤可以假设为2.5毫米厚，而颅骨可以假设为大约6.8毫米厚。图15示出了作为头部模型内距离的函数的以场强(dB)表示的声强度。插入损失764强化的区域强调了界面处能量损失的跳跃和颅骨内的急剧衰减。

表1:颅骨的模型中使用的参数

该模型使用各种人类颅骨厚度的平均值。“男性的额骨、顶骨和枕骨的厚度分别为(以毫米表示)6.58、5.37和7.56；女性分别为7.48、5.58和8.17”。如本文其他地方所述，人类颅骨因性别和解剖位置可以有很大的不同。该模型可以表示平均衰减量，但颅骨较厚的部分可能具有更大的衰减量。一般来说，每2.7毫米的颅骨当量(worth)增加可使衰减增加3dB(2倍)。

该模型可以基于撞击平面组织层的简单平面波模型。可以假设每一层组织都是均匀的且厚度一致。该模型中忽略了与颅骨的各个厚度匹配的声波波长(λ)的影响。还可以假设所有反射波都丢失了，并且不会重新进入脑。

Pichardo等人研究了超声在不同频率下通过新鲜切除的人类颅骨的传输。他们报告了7个颅骨在0.270、0.836和1.402MHz频率处在多个位置的吸收能量比率。虽然他们没有专门测量1MHz处的能量损失，但他们的研究允许插值和估计插入损失可能集中在12dB附近。他们的研究还可以证实，插入损失预计会因颅骨和解剖位置而异。

图16是根据本公开的至少一个方面的图表770，其示出了在多个频率处的新鲜切除的人类颅骨的能量吸收率772。如图16所示，Pichardo等人还测量了沿8毫米厚颅骨部分的九个点在1MHz处的衰减，且发现插入损失为12.6±1.33dB(由于颅骨部分较厚，损失更高)。简化的头部模型和来自不同实验室的测量结果都认可插入损失(通过将颅骨添加到模型中而损失的能量的量)可集中在12dB(16的系数)附近，并且变化很大。

当声穿过颅骨时损失的能量可以主要在颅骨中转化为热量。颅骨的温度会开始升高，且随着时间的推移，热可扩散到附近的组织。大部分热可起源于颅骨的外表面，且分散到皮肤和其他骨层中。超过一定强度，血液可能就无法将足够的热量带走，且骨和皮肤的温度会上升到不安全的水平。将更多的换能器添加到该系统中会降低达到该阈值所处的强度，因为血液会被它通过的每个连续换能器加热，并失去其从组织吸收额外热量的能力。

可以有多种方式来对抗加热的影响。特别是，冷却、间歇处理、监测和换能器调制可用于减少加热的后果。

图17是根据本公开的至少一个方面的放置在患者头部上方的经颅声动力学治疗装置的局部剖视图，示出了多个换能器150的局部视图和冷却系统600的全视图。图17中所示的冷却系统600可以实施来将颅骨和周围组织的温度保持在安全水平内。可以在换能器150和患者的头部之间提供冷却层(例如，水层)。冷却层可以由能够贴合每个患者的头部的柔性膜或球囊制成。大的冷却层可能是可重复使用的，因此可能需要在每次使用之间进行清洁。

冷却系统600可以由具有用于冷却剂例如水的循环的入口和出口的柔性腔(未示出)制成。患者的头部可以插入带有弹性开口的凹形(例如“碗”)中。弹性开口可抵靠患者的头部密封。水可以填满患者头部和碗之间的空间。

类似于单腔设计，水可以循环以防止水温升高。这种系统的一个优点可以是冷却系统600中的水可以与患者的头部直接接触。患者的头发周围的空气可以由水去除，这可以帮助将超声换能器150耦联到患者的头部。

图18是根据本公开的至少一方面的患者接口650的透视图。冷却系统600可以是具有遍及分布的冷却通道630的帽160。帽160可具有冷却通道630的一个长回路，或其可具有多个独立回路。具有多个冷却回路的系统可以通过歧管连接到单个入口和出口管，或者它们可以被独立控制。水或其他传热流体可循环通过冷却通道630以交换由换能器150、患者的身体或其组合产生的热量。

水可以流过头部的所有可以吸收热量的区域。可以泵送水以防止水温升高，这会降低水的冷却效率。与具有多个换能器150的贴片一样，每个贴片可以具有其自己的冷却通道630。冷却通道630可以是充水的管，其可以比通向换能器150的线更大和更重。独特的冷却通道630的数量可以被优化，以避免冷却层重量过重。

加热的影响可以很容易地用温度传感器监测并用流体冷却系统600降低。超声换能器150和头部之间的冷却脱气水层可以起到将头部耦联到换能器150和控制颅骨的温度的双重功能。在进行任何超声波处理(insonication)之前，头部可以通过恒定的冷水流冷却几分钟。一旦治疗开始，就可以连续监测颅骨的温度，这可以在整个颅骨上调节治疗，或者它可以单独调节每个换能器150。即使没有连续监测颅骨温度，也可以以所有患者的安全边际，利用间断治疗和持续冷却设计安全的治疗算法。由于声敏剂周围氧气扩散的限速步骤，间歇性治疗也可能比连续进行的相同有效治疗时间更有效。

可能的情况是，可能仅需要表面温度监测。在任何情况下，都可以使用深部组织的各种温度测量来监测整个颅骨的温度。任何表面温度测量都可能需要与冷却水层隔离，以防止探头受到冷却层影响的支配。

可能需要监测患者头部的温度。如果温度传感器(未示出)简单地放置在冷却层和头部之间，则温度传感器可以读取头部温度和冷却层温度的某种组合。

可以有多种方式使温度传感器与冷却层的温度隔离。在冷却层和每个温度传感器之间可以放置一层绝缘层。在这种情况下，每个温度传感器周围的区域可能会受到很少的冷却或没有冷却。

图19是示出根据本公开的至少一个方面的红外(IR)温度传感器的相对灵敏度图802的图表800。如图19中所示，可以使用仅在一个方向(例如，单向)上测量的温度探头(未示出)。单向温度传感器的示例可以是红外温度传感器。红外温度传感器通过黑体辐射测量物体发出的红外光。红外温度传感器接受来自小角度范围(例如，接受锥)的辐射。在此应用中，一个或多个IR传感器可以定向为使得每个传感器的接受锥可以面向患者的头部。可以结合上述一种或多种方法来准确监测患者头部的温度。

图20是根据本公开的至少一个方面的一般无创声动力学治疗系统900的框图。该无创声动力学治疗系统900包括耦联到超声换能器阵列904的控制器902，以控制超声换能器阵列904的工作来产生合适的超声波。该超声换能器阵列904耦联到患者接口906以将由超声换能器阵列904产生的超声波耦联到在患者体内的肿瘤细胞中积累的敏化剂908。通过称为声致发光的过程，超声波产生激活敏化剂908并使得肿瘤细胞坏死的光。

声动力学治疗的治疗采用敏化剂908药物，该药物仅在暴露于超声后会变得有细胞毒性。在激活后，通常称为“声敏剂”的声动力学治疗药物会产生ROS，其产生细胞毒性作用以杀死肿瘤细胞。与超光动力学治疗相比，声动力学治疗提供了可以通过超声无创地达到的更大的组织深度。一方面，敏化剂908可包含5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)以及其他敏化剂908，例如血卟啉、玫瑰红、姜黄素、钛纳米颗粒、氯e6及其任何组合。此外，声动力学过程可能包括将微泡注射到肿瘤组织中以“播种”空化，使气泡能够在肿瘤组织中积聚，或注射药物来为肿瘤组织充氧。本文所述的声动力学治疗过程可以与一种或多种其他辅助治疗组合—例如化学治疗、免疫治疗、放射治疗和/或HIFU。

无创声动力学治疗系统900可用于治疗多种肿瘤并治疗肿瘤腔周围的区域，无论是恶性的还是非恶性的。肿瘤腔周围的区域包括导致恶性肿瘤复发和最终死亡的细胞。一方面，无创声动力学治疗系统900可以被配置为例如通过经直肠超声动力学治疗来治疗前列腺癌和通过经阴道超声动力学治疗来治疗宫颈癌。

一方面，控制器902可以被配置为驱动超声换能器阵列904。控制器902可以被配置为执行一种或多于一种控制算法设置/反射评估，并且将驱动频率调谐到颅骨厚度。这可以自动完成。一方面，控制算法可以被配置为脉冲或控制超声换能器阵列904驱动波形的“占空比”，以产生具有足以激活敏化剂908、同时防止治疗区域中肿瘤细胞的热坏死的低时间平均声强度的超声波的高时间峰值声强度。另一方面，控制算法可以被配置为产生被延迟以与肿瘤重叠的波包。另一方面，控制算法可以被配置为控制超声波的强度。

另一方面，控制算法可以被配置为控制超声波的相位。另一方面，控制算法可以被配置为随机化超声波的相位。用相位随机化来调制声波促进了整个治疗区域的广泛一致覆盖，其中声波波前在治疗区域内在不同伪随机位置处—而不是每个周期在完全相同的位置—相长地结合。这种控制方案提供了更均匀的治疗区域，以帮助广泛一致的治疗覆盖范围并避免治疗区域中的亚治疗死点。相位随机化在适应治疗环境方面提供了额外的好处。在某些类型的声学环境中重复完全相同的激发模式可能会导致形成驻波的可能性。驻波本质上是危险的，因为它们可以向患者提供意外的治疗能量。提供声波波形的相位随机化的控制器方案可以减轻可能导致驻波的重复激励的风险。

反馈回路可被提供回控制器902，以基于诸如组织深度、组织厚度、组织体积、颅骨厚度、温度以及其他变量等现场变量(situ variables)来调节到超声换能器阵列904的驱动信号。一方面，控制器902可位于超声发生器中或可位于别处。在各个方面，现场变量可以包括疾病状态或身体内部位置。疾病状态可以包括备选治疗超声换能器探头，其针对每种疾病状态被不同地驱动。反馈回路的示例在下文中结合图22-24进行描述。

一方面，超声换能器阵列904可以根据上文描述的换能器150、400、450进行配置。然而，在各个方面，超声换能器阵列904的形状因子可以被配置为在患者身体上除头部之外的各个位置耦联超声波。例如，超声换能器阵列904可以被配置为产生激活敏化剂908的超声以治疗脑中的肿瘤(诸如胶质母细胞瘤)、肺、乳房、胃、肝、胰腺、肠、直肠、结肠、阴道、睾丸、以及其他中的肿瘤，不管肿瘤是恶性的还是非恶性的。

在各种构造中，超声换能器阵列904是无创的并且产生能够无创地到达目标肿瘤细胞的超声波。如上所述，超声换能器阵列904可以被配置为环形阵列、二维网格阵列、线性阵列等，以产生基于现场变量例如组织深度、组织厚度、组织体积、颅骨厚度以及其他变量而优化的适应性地聚焦的超声波。在其他方面，超声换能器阵列904可以基于预治疗计划或安全性而适应性地聚焦或调节超声波。一方面，控制器902执行控制算法以产生选择性会聚/发散超声波，包括用于协同换能器性能的适应性聚焦。超声阵列904可以被配置为执行可以由控制器902控制的发射器和接收器功能。

超声换能器阵列904耦联到患者接口906，以促进超声换能器阵列904产生的超声振动声耦联到患者体内。类似于超声换能器阵列904，患者接口906是无创的。一方面，患者接口906可以被配置为去除超声换能器阵列904和患者身体之间的空气以促进声耦联。一方面，患者接口906可以被配置为从患者身体去除多余的热量。在一些配置中，例如，患者接口906可以包括多种传感器，诸如温度传感器。来自这种传感器的信号可以作为反馈提供给控制器902(例如参见图22)。可以采用这种反馈来控制超声换能器阵列904以产生期望的超声波。患者接口906还可以包括凝胶或水凝胶层，以改善超声换能器阵列904和患者身体之间的声耦联。一方面，患者接口1022可以被配置为局部应用冷却。一方面，患者接口1022可以被配置用于对处理单元902进行传感器反馈。

最后，无创声动力学治疗系统900包括可以被肿瘤细胞吸收的敏化剂908。声动力学治疗需要敏化剂908(例如敏化药物)、由通过患者接口906耦联到患者的身体的超声换能器阵列904产生的超声以及分子氧的组合。虽然这些成分单独是无毒的，但当组合在一起时，会产生细胞毒性ROS来杀死肿瘤细胞。声动力学治疗可以配置为提供通过患者的身体的超声穿透，并可用于治疗各种深处和难以接近的肿瘤。

图21是根据本公开的至少一个方面的图20中所示的声动力学治疗系统900的示意图1000。一方面，声动力学治疗系统900包括控制器902，其可以位于超声发生器1002中。超声发生器1002包括控制器1012、用户界面1004、用于激活控制器1012的脚踏开关1006和放置在患者头部上方的帽或头盔1008。将电信号传送到超声换能器阵列904和从超声换能器阵列904传输电信号的电缆1010将换能器阵列904和超声发生器1002耦联。超声换能器阵列904包括放置在患者接口906—例如颅骨帽160—上的超声换能器150、400、450的阵列。超声发生器1002驱动超声换能器150、400、450来产生超声波200，超声波200耦联到患者的体内以激发患者摄取并被肿瘤细胞吸收的敏化剂908。控制器1012对声波进行整形以实现会聚、发散或平面的声波，或更复杂的声波。如前所述，一方面，敏化剂908可以包括例如在声致发光过程中被激活的ALA敏化药物。

图22是根据本公开的至少一个方面在图20和21中所示的声动力学治疗系统900的示意图1100。该声动力学治疗系统900的控制器902包括耦联到处理单元1104并被配置为接收来自用户的输入且向用户提供输出的用户界面1102。处理单元1104可以是耦联到存储器、控制电路或其组合的处理器或微控制器。超声换能器阵列904包括一个或多个超声换能器1114和一个或多个监测超声换能器1116。将理解的是，同一超声换能器元件可以被配置为实现超声发射器功能以及接收器功能(例如参见图24)。患者接口906包括一个或多个温度传感器1118以监测患者1122的温度。患者接口906还包括冷却系统1120以降低患者1122的温度。一方面，患者接口906可以被配置为消除换能器1114和患者1122之间的气隙以实现声耦联。

处理单元1104被配置为执行机器可执行指令，以实现如前所述的各种控制算法。处理单元1104可以包括存储器以存储此类机器可执行指令和处理引擎以执行控制算法。处理单元1104也可以以具有数字和模拟电子组件的硬件来实现。处理单元1104耦联到多路复用系统1112和适合驱动超声换能器1114的电源1106。

超声换能器1114耦联到患者1122的身体以激活施用于患者1122的敏化剂908。一方面，至少一种声敏剂908药剂可被配置用于优先积聚在患者1122的选择性组织中。监测超声换能器1116监测来自患者1122的声反馈并产生信号，该信号经由模数转换器1110(ADC)作为反馈提供给处理单元1104。除了声反馈之外，功率监测装置1108监测电源1106并通过ADC1110向处理单元1104提供反馈。处理单元1104基于声反馈信号和/或功率监测信号来控制超声换能器驱动信号，以在患者1122的身体内部实现期望的超声波。一方面，至少一个超声换能器1114被配置为选择性地输出会聚和发散的声波。换能器1114可以配置在环形阵列或网格阵列中。换能器1114可以配置有多个电极。换能器1114可以被配置为接收反射的声信号。

处理单元1104耦联到温度传感器1118并且通过ADC1010接收患者温度反馈。处理单元1104至少部分地基于患者温度反馈信号来控制冷却系统1120。

一方面，处理单元1102被配置为产生具有低于8W/cm²的时间平均强度输出的脉冲声信号。处理单元1102适于在多个波周期上应用包括相长干涉的幅度调制的声信号。处理单元1102还可以被配置为以各种延迟序列输出声波包，以提供扩散的组织覆盖。处理单元1102可以被配置为执行频率适应算法，以优化声信号的传输。处理单元1102可以被配置为控制声信号的相位随机化。

在各个方面，本公开提供了一种声动力学治疗装置，其包括换能器904、患者接口906和控制器902，该控制器902适于激活患者1122体内的敏化剂908。换能器904可以包括一个或多个换能器1114、1116，其中控制器902被配置为生成宽带范围的超声频率，以驱动换能器904，并产生发散、会聚或平面声波。

一方面，患者接口906被配置为将由换能器(一个或多个)904产生的声波传输到患者1122的身体中，从而将换能器(一个或多个)904声耦联到患者1122。一方面，患者接口906提供冷却系统1120以去除因为将声能耦联到患者1122的身体而在患者1122中积聚的任何多余热量。一方面，患者接口906可以包括一体式冷却系统1120。患者接口906可以包括填充有凝胶的水凝胶帽或具有冷却通道的充水帽。一方面，患者接口906包括一个或多于一个的传感器1118以向控制器902的处理单元1104提供反馈。传感器1118可包括例如温度传感器、测量特定方向中的温度的光学温度传感器、声学传感器，其可以包括用于传输声信号的相同换能器904。患者接口906可以被配置为从患者接口906去除空气，以改善换能器904与患者1122的身体之间的声耦联。另一方面，患者接口906可配置为冷却患者1122。在又一方面，患者接口906可配置为冷却换能器904，例如，将换能器保持在相同温度以实现频率稳定性。

一方面，患者接口906可以被适配和配置成适合各种患者解剖结构。例如，患者接口906可以被适配和配置为适合用于声动力学治疗—例如特别适于治疗位于脑、肺、乳房、胃、肝、胰腺、肠、直肠、结肠、阴道、睾丸以及其他中的肿瘤—的患者解剖结构。声动力学治疗装置可被适配为环绕患者的躯干或四肢缠绕，和/或用于治疗骨中的骨肉瘤。控制器902可被适配为检测患者接口906或声动力学治疗装置，例如换能器904或患者接口906，并选择治疗算法以产生为治疗各种肿瘤而优化的声波。例如，可以使用包括单线串行EEPROM的识别(ID)电路1115、1119来识别换能器904或患者接口906。该ID电路1115、1119EEPROM可以包含预编程的唯一序列号和存储器部分两者。终端设备制造商可以永久锁定任何或所有存储器部分，以允许跟踪产品和识别附件。其他识别技术可包括检测换能器904或患者接口906的阻抗，并将阻抗与治疗算法相关联。

一方面，控制器902被配置为生成电驱动信号，以致动一个或多个超声换能器904来产生声波，以激活位于患者1122的身体内的敏化剂908。一方面，由控制器902生成的电驱动信号可致动一个或多个超声换能器904以产生不同强度、幅度或频率的声波。另一方面，声波可以是幅度调制的、频率调制的、相位调制的、连续的、不连续的、脉冲的、随机化的或其组合。在其他方面，声波可以在波周期包中产生，其中，例如，每个包的周期数可以被预先确定以实现不同于聚焦超声脉冲的期望结果。在其他方面，控制器902被配置为产生频率调制信号以产生频率调制的声波。一方面，控制器可以被配置为产生可以用于减少驻声波的脉冲内或脉冲间变化信号。

一方面，控制器902被配置成应用在多个波周期上相长干涉的幅度调制的声学超声信号。一方面，该多个声波中的每一个的强度保持在安全范围内，其中由该多个声波中的每一个携带的超声能量对于患者1122的组织是安全的，例如脑或其他身体部分。一方面，控制器902可以被配置为驱动换能器904以产生幅度调制声波，该幅度调制声波产生构造性波前(constructive wavefront)。

一方面，声动力学治疗装置包括一个换能器904，并且控制器902可以被配置为产生驱动信号以致动换能器904来产生长的声学超声波包。一方面，控制器902可以被配置为生成驱动信号以致动换能器904来产生由通过高斯脉冲进行幅度调制的正弦波组成的超声波包(例如参见图10)。另一方面，控制器902可被配置为生成驱动信号以致动换能器904来产生通过矩形脉冲幅度调制的正弦波组成的超声波包。另一方面，控制器902可被配置为生成驱动信号以致动换能器904来产生通过三角脉冲幅度调制的正弦波组成的超声波包。超声波包可以包括波包内或波包间变化。一方面，控制器902可被配置为生成驱动信号来致动换能器904以产生声学超声脉冲。该超声脉冲的声波波前可以会聚以将超声能量聚焦到特定区域，或发散以将超声能量传播到更大的区域。

在其他方面，其中该声动力学治疗装置包括两个或更多个换能器904，并且控制器902可以被配置为生成驱动信号以致动该两个或更多个换能器904来产生声学超声脉冲，其中单独的波前，无论会聚还是发散，将同时在相同位置相遇，以聚焦超声能量。一方面，控制器902可以为每个换能器904适配频率驱动。

图23是根据本公开的至少一个方面的具有单独的发射器换能器930和接收器换能器934的声动力学治疗系统920的示意图。该声动力学治疗系统920包括系统控制器922以控制信号发生器924产生电信号来驱动发射器换能器930。电信号由放大器926放大，并且驱动信号由匹配网络928耦联到发射器换能器930，以使传输到发射器换能器930的功率最大化。发射器换能器930将声波发射到治疗区域中的组织932(例如，病变)中。接收器换能器934检测由组织932发射的声波形。接收器换能器934的输出是提供给电子前置放大器936的弱电信号，该电子前置放大器936将该弱电信号转换成足够强以耐受噪声且足够强以用于进一步处理—例如由滤波器938进行滤波—的输出信号。滤波器938的输出被提供给模数转换器940(ADC)，该模数转换器940(ADC)以数字形式向系统控制器922提供反馈信号。基于从接收器换能器934接收的反馈信号，系统控制器922可以调节应用到发射器换能器930的驱动信号。该调节可以包括调节驱动信号的调制、强度、频率、相位或随机化，或它们的任何组合。反馈信号可以表示组织深度、组织厚度、组织体积、颅骨厚度、温度、到治疗区域的距离或其组合。

图24是根据本公开的至少一个方面的具有单个发射和接收换能器962的声动力学治疗系统950的示意图。该声动力学治疗系统950包括系统控制器952以控制信号发生器954来产生电信号，以在发射器模式下驱动换能器962。该电信号由放大器956放大，并应用到发射器/接收器(T/R)开关958。当换能器962处于发射器模式时，T/R开关958将驱动信号通过匹配网络960耦联到换能器962，以优化传输到换能器962的功率。在发射器模式中，换能器962将声波发射到治疗区域中的组织964(例如，病变)中。在接收器模式中，换能器962检测由组织964发射的声波。换能器962的输出是通过匹配网络960耦联到T/R开关958的弱电信号。T/R开关958将弱电信号提供到电子前置放大器966，该电子前置放大器将弱电信号转换成足够强以耐受噪声并且足够强以用于进一步处理例如通过滤波器968进行滤波的输出信号。滤波器968的输出提供到以数字形式向系统控制器952提供反馈信号的ADC970。基于在接收器模式中从换能器962接收的反馈信号，系统控制器952可以调节在发射器模式中应用到换能器962的驱动信号。调节可包括调节驱动信号的调制、强度、频率、相位或随机化，或其任何组合。反馈信号可以表示组织深度、组织厚度、颅骨厚度、温度、到治疗区域的距离或其组合。

已经描述了声动力学治疗系统920、950、1100的各个方面和声动力学治疗系统920、950、1100的部件，本公开现在转向可以用上面所述的声动力学治疗系统920、950、1100实施的声动力学治疗过程。为了公开的简洁和清楚，下文中根据图25-31的声动力学治疗过程将结合图20-24来描述。

图25是根据本公开的至少一个方面的声动力学治疗过程1200的总览。在声动力学治疗过程的第一阶段1202中，如本文所述，患者被施用声动力学敏化剂908，并且患者佩戴包括多个超声换能器150的超声换能器阵列904。该声动力学敏化剂908可以口服施用或通过注射、静脉内、局部或其他合适的技术经由其他天然孔道来施用。在声动力学治疗过程的第二阶段1204中，声动力学敏化剂908在肿瘤细胞1206中积累。在声动力学治疗过程1200的第三阶段1208中，由超声发生器1002产生的超声波1210激活声动力学敏化剂908。在声动力学治疗过程1200的第四阶段1212中，声动力学敏化剂908引发肿瘤细胞1206的一系列死亡。

图26是根据本公开的至少一个方面的肿瘤细胞1206的图1300，其说明了敏化剂908的选择性积累的初始阶段。在所示示例中，敏化剂908被吸收1302进入癌细胞1206的线粒体1304。患者以口服方式被施用5-ALA、药物前(pro drug)敏化剂908，这使得血红素1306生物合成途径1316过度驱动(overdrive)。一般来说，身体的自然反馈机制会阻止产生过多的血红素1306。血红素1306会导致氨基乙酰丙酸合成酶(ALAS)的活性降低，而这会内源性地产生5-ALA。通过外源性地引入敏化剂908，即使ALAS酶失活，血红素1306的生物合成仍会继续产生。因此，原卟啉IX1308(PpIX)优先积聚在多种类型的癌细胞1206中，包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)。PpIX1308是一种通过吸收光子将溶解的分子氧转化为ROS的催化剂。原卟啉IX1308与叶绿素(即卟啉)属于同一类分子，且能够将光转化为化学能。

图27是根据本公开的至少一个方面的癌细胞1206的图解1320，其说明了敏化剂908的增加的选择性积累1322。如图27中所示，PpIX1308是一种活性化合物，是血红素1306生物合成途径1316中倒数第二个中间产物。PpIX1308在癌细胞1206线粒体1304中的积累是由于5-ALA敏化剂908的增加的积累1322，以及PpIX1308向血红素1306的减少的转化(减少的亚铁螯合酶的表达)。

图28是根据本公开的至少一个方面的正在接受声动力学治疗的图26和27中所示的癌细胞1206的图解1330。超声换能器904产生穿透癌细胞1206和线粒体1304的超声波200。超声波200通过称为声致发光的过程产生光1312。当超声波200使流体泡1332坍缩，从而导致空化1334并在该过程中产生光1312时发生声致发光。光1312的产生发生在远离超声换能器904处。通过声致发光产生的光1312激活PpIX1308以产生ROS1336。声致发光可以发生在超声波200的强度足够的任何地方，这允许声动力学治疗比光动力学治疗更深入地治疗。ROS1336物类引起氧化应激，这导致癌细胞1206经历程序性细胞死亡1314(细胞凋亡)，这与光动力学治疗相同。

图29是说明根据本公开的至少一个方面的声致发光过程的图解1400。图解1400可以在DetlefLohse，Sonoluminescence，Insideamicro-reactor，Nature第418卷，第381-383页(2002)中找到，该文献通过引用并入本文。在驻波超声波200中，在低声波压力处，气泡1402急剧膨胀，直到声波压力的增加触发气泡1402破裂。随着气泡1402内部的温度飙升至超过10,000K，气泡1402中的气体被部分地电离，形成等离子体1404。最后，电子和离子的重新组合导致光发射1406。

图30是根据本公开的至少一个方面的癌细胞1502的示意图1500，其说明了敏化剂908的选择性积累。在所示示例中，5-ALA敏化剂908被系统地施用到癌细胞1502中，并且被吸收到癌细胞1502的线粒体1504中。5-ALA敏化剂908以口服的方式施用给患者，这使得血红素1506生物合成途径过渡驱动。患者身体的自然反馈机制防止产生过多的血红素1506。血红素1506会导致内源性地产生5-ALA的氨基乙酰丙酸合酶(ALAS)的活性降低。通过外源性地引入ALA敏化剂908，即使ALAS酶失活，血红素1506的生物合成仍会继续产生。结果，PpIX1508优先在多种类型的癌细胞1502中积累，包括多形性胶质母细胞瘤(GBM)。

PpIX1508是一种活性化合物，是血红素1506生物合成途径1510中倒数第二个中间产物。PpIX1508在癌细胞1502线粒体1504中的积累是由于5-ALA增敏剂908的增加的摄取，以及PpIX1508向血红素1506的减少的转化(减少的亚铁螯合酶1512的表达)。

PpIX1508是通过吸收光子将溶解的分子氧转化为ROS的催化剂。原卟啉IX1508与叶绿素(即卟啉)属于同一类分子，且能够将光转化为化学能。

图31是根据本公开的至少一个方面的正在接受声动力学治疗的图30中所示的癌细胞1502的示意图1600。超声换能器904产生穿透癌细胞1502和线粒体1504的超声波200。超声波200通过空化1606和称为声致发光1604的过程产生光1602。光1602的产生发生在远离超声换能器904处。通过声致发光1604产生的光1602激活PpIX1508以产生ROS1608。声致发光1604可以发生在超声波200的强度足够的任何地方，这允许声动力学治疗比光动力学治疗更深入地治疗。ROS1608物类引起氧化应激，其导致癌细胞1502经历程序性细胞死亡1610(细胞凋亡)，这与光动力学治疗相同。

声波200与水性介质的相互作用可导致空化1606。空化1606涉及在合适的超声条件下充气气泡的成核、生长和内爆坍缩。在声致发光1604中，惯性空化1606涉及气泡增长到接近共振的大小并在剧烈坍缩之前膨胀到最大值。这种内爆释放的能量导致周围微环境中的温度高达10,000K，压力高达81MPa。内爆点处的这种极端温度和压力会产生声化学反应器。在两种作用机制下，空化1606在声动力学治疗中产生ROS1608。

一种可能的作用机制是声致发光1604。这是其中在暴露由声波200产生的癌细胞1502能量时产生光1602的过程。另一种可能的作用机制可以是热解。其是这样的过程：其中伴随着惯性空化1606的局部温度升高使敏化剂908分裂，产生可与其他内源性基质反应以产生ROS1608的自由基。虽然ROS1608在SDT中起重要作用，但在某些方面，声动力学治疗可能是基于声力学机制。该结论基于他们的观察，即HP敏化细胞可以对声波200敏感，强度显示不会引起惯性空化。

在本公开的各个方面，声动力学治疗可以使用一种或多于一种敏化剂908进行。用于声动力学治疗的这些敏化剂908可以选自多种化合物。这些化合物包括但不限于卟啉，如光卟啉、原卟啉IX前体、基于氧杂蒽的敏化剂908—如玫瑰红及其衍生物、吖啶橙、亚甲蓝、姜黄素、竹红菌素、吲哚菁绿、纳米颗粒/微粒敏化剂偶联物。关于声动力学治疗的其他信息可在DavidCostley等人的2014年10月17日收到、2014年11月23日接受、2015年1月13日在线发表的“Treating Cancer With Sonodynamic Therapy:A Review”第107-117页中找到，其通过引用以其整体结合在本文中。在各个方面，本公开中描述的声动力学治疗技术可以应用于动物以及人类。一方面，本公开中描述的声动力学治疗技术可应用于哺乳动物。在这点上，贯穿本公开的术语“患者”的使用旨在同样地涵盖人类和动物。

在各个方面，本公开中描述的声动力学治疗技术可以适用于身体的其他部分。身体的这些其他部位可以通过自然孔道(口腔、鼻腔、肛门、阴道)或微创过程(例如血管内通路)进入。例如，声动力学治疗装置可以特别地适配为具有柔性可导航的导管轴，以到达特定器官中—例如肝、胃、乳房或肺中的肿瘤。该声动力学治疗装置可适配为环绕躯干或四肢缠绕，且可用于治疗进入骨中的骨肉瘤。

在各个方面，本公开中描述的声动力学治疗技术可适用于辅助治疗。所公开的声动力学治疗技术可用于其他癌症治疗，包括化学治疗、免疫治疗、放射治疗、HIFU/高温治疗。此外，所公开的声动力学治疗技术采用额外的药物，这些药物增加脑中的氧气或将脑肿瘤中的氧气增加至优选的氧气浓度，以提供有效的声动力学治疗。所公开的声动力学治疗技术可采用经修改或封装以有效靶向肿瘤的敏化剂。所公开的声动力学治疗技术可以利用鼻管来系统性地输送氧气。所公开的声动力学治疗技术可以结合使用多种敏化剂，并且可以包括将气泡引入到肿瘤中以使肿瘤充氧、产生更多的空化，以及提供用于成像的可能的对比机制。

在各个方面，本公开中描述的声动力学治疗技术可以适用于超声成像。该过程可能包括添加用于进入肿瘤的超声对比剂。

如本文所用，处理器或处理单元是对一些外部数据源—通常是存储器或一些其他数据流—执行操作的电子电路。该术语在本文中用于指结合多个专用“处理器”的系统或计算机系统(尤其是片上系统(SoC))中的中央处理器(中央处理单元)。

如本文所用，片上系统或片上的系统(SoC或SOC)是集成计算机或其他电子系统的所有组件的集成电路(也称为“IC”或“芯片”)。它可能包含数字、模拟、混合信号以及通常的射频功能——所有这些功能都在单个基板上。SoC将微控制器(或微处理器)与如图形处理单元(GPU)、Wi-Fi模块或协处理器的高级外围设备集成在一起。SoC可包含也可不包含内置内存。

如本文所用，微控制器或控制器是将微处理器与外围电路和存储器集成的系统。微控制器(或用于微控制器单元的MCU)可以实现为单个集成电路上的小型计算机。它可能类似于SoC；SoC可能包括微控制器作为其组件之一。微控制器可能包含一个或多个核心处理单元(CPU)以及存储器和可编程输入/输出外围设备。铁电RAM、NOR闪存或OTP ROM形式的程序存储器以及少量RAM也经常包含在芯片中。与在个人计算机或由各种分立芯片组成的其他通用应用中使用的微处理器相比，微控制器可用于嵌入式应用。

如本文所用，术语控制器或微控制器可以是与外围设备接口的独立IC或芯片装置。这可能是计算机的两个部分之间的链接，或者是管理该装置的操作(和与该装置的连接)的外部装置上的控制器。

本文所述的任何处理器或微控制器可以由任何单核或多核处理器实现，例如由德州仪器公司以商品名ARMCortex已知的那些处理器或多核处理器。一方面，例如，处理器可以是可从德州仪器获得的LM4F230H5QR ARM Cortex-M4F处理器内核，包括256KB单周期闪存的片上存储器，或高达40MHz的其他非易失性存储器，用于提高40MHz以上性能的预取缓冲器,32KB单周期串行随机存取存储器(SRAM),装有软件的内部只读存储器(ROM),2KB电可擦除可编程只读存储器(EEPROM))、一个或多个脉宽调制(PWM)模块、一个或多个正交编码器输入(QEI)模拟、一个或多个具有12个模拟输入通道的12位模数转换器(ADC)，它们的详细信息对于产品数据表可获得。

一方面，处理器可以包括安全控制器，该安全控制器包括两个基于控制器的系列，例如TMS570和RM4x，也以德州仪器的商品名Hercules ARM CortexR4已知。安全控制器可以专门针对IEC 61508和ISO 26262安全关键应用以及其他进行配置，以提供先进的集成安全功能，同时提供可扩展的性能、连接性和内存选项。

如本文所用，除了机电装置之外，术语“组件”、“系统”、“模块”等可指计算机相关实体—硬件或者硬件和软件的组合、软件或执行中的软件。例如，组件可以是但不限于在处理器上运行的进程、处理器、对象、可执行文件、执行线程、程序和/或计算机。举例来说，在计算机上运行的应用程序和计算机两者都可以是组件。一个或多个组件可以驻留在进程和/或执行线程中，并且组件可以位于一台计算机上和/或分布在两台或更多台计算机之间。词语“示例性”在本文中用于表示用作示例、实例或说明。在此描述为“示例性”的任何方面或设计不一定被解释为优选于或优于其他方面或设计。

如本文所用，术语控制电路可以是任何独立的或组合的电子电路，诸如，例如处理单元、处理器、微控制器、微控制器单元、控制器、数字信号处理器(DSP)、可编程门阵列(PGA)、现场PGA(FPGA)、可编程逻辑装置(PLD)、片上系统(SoC)、专用集成电路(ASIC)、图形处理单元(GPU)等。根据各个方面，这里描述的过程流程图可以由诸如控制电路的数字装置来实现。

虽然本公开的各个方面描述了在执行单元和逻辑电路的上下文中的指令处理和分布，但是本公开的其他方面可以通过存储在机器可读、有形介质上的数据和/或指令而实现，当由机器执行时，该数据和/或指令使机器执行与至少一个方面一致的功能。一方面，本公开的相关功能体现在机器可执行指令中。该指令可用于使得用指令编程的通用或专用处理器执行本公开中描述的功能的步骤。本公开的方面可作为计算机程序产品或软件提供，其可包括机器或非暂时性计算机可读介质，其上存储有可用于对计算机(或其他电子装置)编程以执行根据本公开的方面的一个或多个操作的指令。备选地，根据本公开的功能可以由包含用于执行功能的固定功能逻辑的特定硬件组件执行，或者由编程的计算机组件和固定功能硬件组件的任何组合来执行。

用于对逻辑进行编程以执行各种公开的方面的指令可以存储在系统中的存储器内，例如DRAM、高速缓存、闪存或其他存储装置。此外，指令可以通过网络或通过其他计算机可读介质来分发。因此，机器可读介质可以包括用于以机器(例如计算机)可读的形式存储或传输信息的任何机制，但不限于软盘、光盘、紧致盘只读存储器(CD-ROM)、以及磁光盘、只读存储器(ROM)、随机存取存储器(RAM)、可擦可编程只读存储器(EPROM)、电可擦可编程只读存储器(EEPROM)、磁卡或光卡、闪存或有形的机器可读的存储装置，其用于通过电、光、声或其他形式的传播信号(例如，载波、红外信号、数字信号等)在互联网上传输信息。因此，非暂时性计算机可读介质包括适合于以机器(例如，计算机)可读的形式存储或传输电子指令或信息的任何类型的有形机器可读介质。

已经参考某些公开的方面描述了各个示例。出于说明而非限制的目的呈现各个方面。本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围或所附权利要求的范围的情况下，可以进行各种改变、适配和修改。