可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物
阅读说明：本技术 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物 (Substituted amide compounds useful as farnesoid X receptor modulators ) 是由 D·A·威克 S·J·奈良 S·切鲁库 K·萨库南 F·A·杰普里 S·坦加尔 R·纳拉 于 2020-02-14 设计创作，主要内容包括：公开了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物,其中Q是具有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5元杂环基或5元杂芳基,其被0至4个R～(1)取代；并且A、X～(1)、X～(2)、X～(3)、X～(4)、Z～(1)、Z～(2)、R～(1)、R～(2)、R～(3a)、R～(3b)、a、b和d是本文中定义的。还公开了使用这些化合物调节类法尼醇X受体(FXR)的活性的方法；包含这些化合物的药物组合物；以及通过使用所述化合物和药物组合物治疗与FXR失调相关的疾病、障碍或病症,诸如病理性纤维化、移植排斥、癌症、骨质疏松症、和炎性障碍的方法。(Disclosed are compounds of formula (I) or a stereoisomer, tautomer, or pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, wherein Q is a 5-membered heterocyclyl or 5-membered heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms independently selected from N, O and S, interrupted by 0 to 4R 1 Substitution; and A, X 1 、X 2 、X 3 、X 4 、Z 1 、Z 2 、R 1 、R 2 、R 3a 、R 3b A, b and d are defined herein. Also disclosed are methods of using these compounds to modulate the activity of Farnesoid X Receptor (FXR); pharmaceutical compositions comprising these compounds; and methods of treating diseases, disorders, or conditions associated with dysregulation of FXR, such as pathological fibrosis, transplant rejection, cancer, osteoporosis, and inflammatory disorders by using the compounds and pharmaceutical compositions.)
交叉引用
本申请要求2019年2月15日提交的美国临时申请序列号62/806,047的权益，将所述临时申请以其整体并入本文。
说明
本发明总体上涉及可用作类法尼醇X受体(FXR)调节剂的经取代的酰胺化合物、包含此类化合物的药物组合物以及其在疗法中、尤其是在治疗或预防指示用FXR调节剂的疾病、障碍和病症中的用途。
背景技术
FXR或NR1H4(核受体亚家族1，H组，成员4)是一种核受体，其可以以配体依赖性方式激活特定靶基因的表达。FXR在肝脏、整个胃肠道、结肠、卵巢、肾上腺、肾脏以及人类的胆囊和胆管树中表达。FXR与类视黄醇X受体(RXR)形成异源二聚体，并且与靶基因中的特定反应元件结合以调节基因转录(B.M.Forman等人,Cell 1995；81:687；W.Seol等人,Mol.Endocrinol.1995；9:72)。FXR/RXR异源二聚体典型地与被单个核苷酸(即，IR-1序列)隔开的共有六核苷酸序列(AGGTCA)的反向重复序列结合。FXR的相关生理配体是胆汁酸，包括鹅去氧胆酸及其牛磺酸缀合物(D.J.Parks等人,Science 1999；284:1365；M.Makishima等人,Science 1999；284:1362)。FXR的激活调节多个基因的表达，所述基因编码参与胆汁酸合成、内流、和从肝脏和肠道外流的酶和转运蛋白，导致负反馈回路中总内源性胆汁酸的净减少。FXR通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿动物)或19(灵长类动物)的表达参与旁分泌和内分泌信号传导，所述细胞因子还可以有助于调节胆汁酸浓度(Holt等人,Genes Dev.2003；17:1581；Inagaki等人,Cell Metab 2005；2:217)。因此，FXR被认为是胆汁酸稳态的主要调节因子。
FXR激动剂的一种用途是治疗胆汁酸失调的疾病，包括可能导致纤维化、肝硬化、胆管癌、肝细胞癌、肝功能衰竭和死亡的胆汁淤积性疾病(例如，原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎)。虽然肝脏中胆汁酸浓度升高具有有害作用，但胆汁酸还影响小肠的微生物群落和完整性。人或啮齿动物的胆汁流动阻塞会引起肠道细菌增殖和粘膜损伤，这可能导致细菌易位跨过粘膜屏障和全身感染(Berg,Trends Microbiol.1995；3:149-154)。缺乏FXR的小鼠具有增加的回肠细菌水平和受损的上皮屏障，而肠道FXR的激活在防止细菌过度生长和维持肠道上皮完整性方面起重要作用(Inagaki等人,Proc Natl Acad Sci 2006；103:3920-3925)。随着时间的推移，FXR缺失小鼠会自发地发展出肝细胞癌，并且这可以通过肠道中FXR的选择性重新激活来根除(Degirolamo等人,Hepatology 61:161-170)。用小分子激动剂药理学激活FXR或FXR在肠道中的转基因表达可以使胆汁酸浓度正常化，降低肝胆管中的细胞增殖，并且减少胆汁淤积啮齿动物模型中的炎症细胞浸润、坏死区域和肝纤维化(Liu等人,J.Clin.Invest.2003；112:1678-1687；Modica等人,Gastroenterology.2012；142:355-365)。在胆汁淤积的临床前模型中观察到的这些有益作用中的一些已转移至人类患者，并且FXR激动剂奥贝胆酸(OCA或OCALIVATM)已被批准用于治疗原发性胆汁性肝硬化(https://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm503964.htm)。
除了控制胆汁酸稳态外，FXR激动剂还调节数百种基因的肝脏表达，所述基因编码参与胆固醇和脂质代谢和运输、葡萄糖稳态、炎症、趋化性和凋亡等通路的蛋白质(Zhan等人,PLoS One 2014；9:e105930；Ijssennagger等人,J Hepatol 2016；64:1158-1166)。与对基因表达的这些广泛影响一致，还在纤维化、癌症、炎性疾病和代谢障碍(包括血脂异常、肥胖症、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和代谢综合征)的临床前模型中研究了FXR激动剂(Crawley,Expert Opin.Ther.Patents 2010；20:1047-1057)。
也正在人临床试验中研究FXR激动剂用于治疗NAFLD，NAFLD是脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和相关并发症的更晚期形式。NAFLD是当今世界上慢性肝病最常见的原因之一(Vernon等人,Aliment Pharmacol Ther 2011；34:274-285)。发展NAFLD的风险因素包括肥胖症、2型糖尿病(T2DM)、胰岛素抵抗、高血压和血脂异常。在患有NAFLD的T2DM患者的6周临床试验中，FXR激动剂OCA在统计学上显著改善了胰岛素敏感性并且减轻了体重，显示出对这些风险因素中的一些的有益作用(Mudaliar等人,Gastroenterology 2013；145:574-582)。NASH是NAFLD的最严重和进行性的形式，并且包括肝脂肪变性、炎症和气球样变性伴有不同量的细胞周围纤维化的组织学发现(Sanyal等人,Hepatology 2015；61:1392-1405)。在患有NASH的患者的72周临床试验中，如通过肝活检组织学分析所评估的，OCA在统计学上显著改善了肝脂肪变性、小叶炎症、肝细胞气球样变和纤维化(Neuschwander-Tetri等人,Lancet 2015；385:956-965)。鉴于NASH是美国肝细胞癌(HCC)和肝移植的第二大主要原因，这些数据还表明FXR激动剂潜在地显示出对临床结局的益处(Wong等人,Hepatology2014；59:2188-2195)。
申请人已发现可用于治疗有需要的患者的与类法尼醇X受体(FXR)活性相关的疾病、障碍或病症的化合物。提供的这些化合物可用作药物，所述药物具有希望的稳定性、生物利用度、治疗指数和对其可药用性重要的毒性值。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物及其亚属和种类，包括其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐和溶剂化物，它们可用作FXR调节剂。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
式(I)的化合物和包含式(I)的化合物的组合物可以单独地或与一种或多种另外的治疗剂组合用于疗法。
本发明还提供了用于制造式(I)的化合物和/或其盐的方法和中间体。
通过向患者施用治疗有效量的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物，本发明的化合物可以用于治疗需要这种治疗的患者的与类法尼醇X受体(FXR)的活性相关的疾病、障碍或病症。所述疾病、障碍或病症可能与病理性纤维化有关。本发明的化合物可以单独地使用，与一种或多种本发明化合物组合使用，或与一种或多种(例如，一种至两种)其他治疗剂组合使用。
本发明的化合物可以作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗疾病、障碍或病症，所述疾病、障碍或病症选自非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、慢性肾病、糖尿病性肾病、原发性硬化性胆管炎(PSC)、和原发性胆汁性肝硬化(PBC)。本发明的化合物可以作为单一药剂或与其他药剂组合用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。
本发明的化合物可以用于制造治疗需要这种治疗的患者的疾病、障碍或病症的药剂。
从以下
具体实施方式
和权利要求书中，本发明的其他特征和优点将变得清楚。
具体实施方式
本申请提供了根据式(I)的化合物，包括其所有立体异构体、溶剂化物、前药和药学上可接受的盐及溶剂化物形式。本申请还提供了药物组合物，所述药物组合物含有至少一种根据式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物、以及任选地至少一种另外的治疗剂。另外，本申请提供了用于通过向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐或溶剂化物并且任选地与至少一种另外的治疗剂的组合来治疗患有FXR调节的疾病或障碍的患者的方法，所述疾病或障碍例如像胆汁性纤维化、肝纤维化、肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、和胰腺纤维化。
本发明的第一方面提供了至少一种式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体或其盐或溶剂化物，其中：
X1是CR5a或N；
X2是CR5b或N；
X3是CR5c或N；
X4是CR5d或N；条件是X1、X2、X3和X4中的0、1或2个是N；
Z1和Z2独立地是CH2或O；条件是Z1和Z2中的至少一个是CH2；
a是0或1；
b是0、1或2；
d是0、1或2；条件是当a、b和d各自是0时，Z1和Z2各自是CH2；
Q是C2-6烯基或C2-6炔基，各自被0至2个R1取代；
每个R1独立地是-C(O)ORx、-C(O)NRxRx、C1-4羟烷基、或环状基团，所述环状基团选自3至8元碳环基、6至10元芳基、4至10元杂环基、和5至10元杂芳基，其中所述环状基团被0至3个R1a取代；
每个R1a独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2、或-NRxC(O)(C1-6烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至6个R1b取代；
每个R1b独立地是卤基、羟基、-NRwRw、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、或-NRxC(O)Ry；
或者当X1是CR5a时，Q和R5a可以结合在一起以形成-CR1a＝CR1CH2CH2-桥；
R2是：
(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、或-NRvRv，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基中的每一个被0至6个R2a取代；
(ii)C3-8碳环基、C6-8螺双环基、6至7元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中所述碳环基、螺双环基、杂环基、苯基和杂芳基中的每一个被0至3个R2b取代；或
(iii)-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(5至6元杂芳基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8螺双环基),-O(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-O(CH2)0-2(5至6元杂芳基)、或-O(CH2)0-2(苯基)，其中所述环烷基、杂环基、双环烷基、螺双环基、芳基、和杂芳基中的每一个被0至3个R2b取代；
每个R2a独立地是卤基、烷基、氰基、羟基、氧代基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、-NRxRx、C1-3卤代烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(C3-6环烷基)、-NRxC(O)Ry、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2(C1-3氟烷基)、-NRxS(O)2(C1-3烷基)、-NRxS(O)2(C3-6环烷基)、-S(O)2NRzRz、或-P(O)RyRy；
每个R2b独立地是卤基、氰基、羟基、氧代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-3烷基)、或-S(O)2(C1-3烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至6个R2a取代；
R3a和R3b独立地是氢、C1-3烷基、C1-3卤代烷基、或C3-6环烷基，或R3a和R3b与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基；
A是：
(i)氰基；
(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基中的每一个被0至3个R4a取代；或
(iii)
每个R4a独立地是卤基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-2N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基、烷氧基、烯基、和炔基中的每一个被0至6个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被0至3个R4e取代；
R4b是C1-6烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被0至6个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被0至3个R4e取代；
每个R4c独立地是氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、4至6元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基；
每个R4d独立地是卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
每个R4e独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至6个R4d取代；
R5a、R5b、R5c和R5d各自独立地是氢、卤基、羟基、氰基、被0至6个R5e取代的C1-6烷基、被0至6个R5e取代的C1-6烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz、或被0至3个R5f取代的苯基，
每个R5e独立地是卤基、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3卤代烷氧基；
每个R5f独立地是卤基、氧代基、氰基、羟基、-NRxRx、被0至6个R5e取代的C1-6烷基、被0至6个R5e取代的C1-6烷氧基、或被0至6个R5e取代的(C1-6烷基)氨基；
每个Rv独立地是氢、C1-6烷基，或者可替代地，两个Rv与它们所附接的氮原子一起形成含有0至2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元双环或螺环部分，其中每个环可以被0至6个R2a取代；
每个Rw独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rw与它们所附接的氮原子一起形成含有0至2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元环部分；
每个Rx独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；
Ry是C1-6烷基或C3-6环烷基；并且
每个Rz独立地是氢、C1-6烷基、或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rz与它们所附接的氮原子一起形成含有0至2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元环部分。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中X1是CR5a；X2是CR5b；X3是CR5c；X4是CR5d。此实施方案的化合物具有式(Ia)的结构：
此实施方案包括其中R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个是氢的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中X1是CR5a或N；X2是CR5b或N；X3是CR5c或N；X4是CR5d或N；并且X1、X2、X3和X4之一是N。此实施方案的化合物具有以下结构之一：式(Ib)的结构、式(Ic)的结构、式(Id)的结构和式(Ie)的结构：
此实施方案包括其中R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个是氢的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中X1是CR5a或N；X2是CR5b或N；X3是CR5c或N；X4是CR5d或N；并且X1、X2、X3和X4中的两个是N。此实施方案的化合物具有以下结构之一：式(If)的结构、式(Ig)的结构、式(Ih)的结构、式(Ii)的结构、式(Ij)的结构和式(Ik)的结构：
此实施方案包括其中R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个是氢的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中Z1和Z2各自是CH2。此实施方案的化合物具有式(Il)的结构：
此实施方案包括其中a、b和d中的每一个是1的化合物。此实施方案还包括其中a、b和d中的每一个是0的化合物。另外，此实施方案还包括其中a、b和d中的每一个是2的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中Z1和Z2之一是CH2，并且Z1和Z2中的另一个是O。此实施方案的化合物具有式(Im)的结构和式(In)的结构：
此实施方案包括其中a、b和d中的每一个是1的化合物。此实施方案还包括其中a、b和d中的每一个是0的化合物。另外，此实施方案还包括其中a、b和d中的每一个是2的化合物。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中X1是CR5a，并且Q和R5a连接在一起以形成-CR1a＝CR1CH2CH2-。此实施方案的化合物具有式(II)的结构：
此实施方案中包括其中Z1和Z2各自是CH2的化合物。此实施方案还包括其中a、b和d各自是1的化合物。此实施方案另外包括这样的化合物，其中R1是-C(O)ORx、-C(O)NRxRx、或C1-4羟烷基；并且每个Rx独立地是氢或-CH3。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中Q是被0至2个R1取代的C2-6烯基。此实施方案包括这样的化合物，其中Q是-CR1c＝CR1cR1并且每个R1c独立地是H或-CH3。此实施方案还包括这样的化合物，其中Q是-CH＝CHC(O)OH、-CH＝CHC(O)OCH3、-C(CH3)＝CHC(O)OCH3、-CH＝CHC(O)N(CH3)2、或-CH＝CH(甲基氧杂二唑)。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中Q是-CR1c＝CR1cR1，并且所述化合物具有式(Ip)的结构：
此实施方案包括这样的化合物，其中R1是-C(O)ORx、-C(O)NRxRx、C1-4羟烷基、或环状基团，所述环状基团选自5至6元杂芳基，其中所述环状基团被0至3个R1a取代。此实施方案还包括这样的化合物，其中每个Rx独立地是H、C1-4烷基、或C3-6环烷基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中Q是被0至2个R1取代的C2-6炔基。此实施方案包括这样的化合物，其中Q是-C≡CR1。此实施方案还包括这样的化合物，其中Q是-C≡CC(CH3)2OH。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中A是氰基。此实施方案包括这样的化合物，其中X1、X2、X3和X4各自是CH。此实施方案还包括这样的化合物，其中Z1和Z2各自是CH2。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中A是：(i)苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至10元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基中的每一个被0至3个R4a取代；或
(ii)
此实施方案包括这样的化合物，其中A是：(i)苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其中所述苯基和杂芳基中的每一个被0至3个R4a取代；或
(ii)
此实施方案还包括这样的化合物，其中每个R4a独立地是F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R4d取代；并且所述环烷基和杂环基中的每一个被0至3个R4e取代；R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被0至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被0至3个R4e取代；每个R4c独立地是氢、C1-3烷基、或C3-6环烷基；每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基；并且每个R4e独立地是F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R4d取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中A是苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，其被0至3个R4a取代。此实施方案包括这样的化合物，其中A是苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁三唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或哒嗪基，各自被0至3个R4a取代。此实施方案还包括这样的化合物，其中A是噁二唑基、噁唑基、苯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、或噻唑基，各自被0至2个R4a取代；并且每个R4a独立地是-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、或环状基团，所述环状基团选自环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、和吗啉基。此实施方案还包括这样的化合物，其中A是噁二唑基、苯基、吲唑基、或苯并噻唑基，各自被0至1个R4a取代；并且每个R4a独立地是-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、或环状基团，所述环状基团选自环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、和吗啉基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中A是：
此实施方案包括这样的化合物，其中R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被0至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被0至3个R4e取代；每个R4c独立地是氢、C1-3烷基、或C3-6环烷基；每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基；并且每个R4e独立地是F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R4d取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中R2是：(i)C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、或-NRvRv，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基中的每一个被0至6个R2a取代；或(ii)C3-8碳环基、C6-8螺双环基、4至7元杂环基、苯基、或5至6元杂芳基，其中所述碳环基、螺双环基、杂环基、苯基和杂芳基中的每一个被0至3个R2b取代。此实施方案包括这样的化合物，其中R2是：(i)C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-NRvRv，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R2a取代；或(ii)C3-8碳环基、C6-8螺双环基、苯基、或4至7元杂环基，其中所述碳环基、螺双环基和杂环基中的每一个被0至3个R2b取代。此实施方案还包括这样的化合物，其中R2是环状基团，所述环状基团选自环丁基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基和四氢吡喃基，每个环状基团被0至1个独立地选自F和-CH3的取代基取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中R2是-CH2(C3-6环烷基)、-CH2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-NRx(CH2)0-2(C5-8螺双环基)、-NRx(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(5至6元杂芳基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(CH2)0-2(C3-6环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8双环烷基)、-O(CH2)0-2(C5-8螺双环基),-O(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-O(CH2)0-2(5至6元杂芳基)、或-O(CH2)0-2(苯基)，其中所述环烷基、杂环基、双环烷基、螺双环基、芳基和杂芳基中的每一个被0至3个R2b取代。此实施方案包括这样的化合物，其中R2是-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(苯基)、或-S(O)2(C3-6环烷基)，其中所述环烷基、杂环基、苯基和吡啶基中的每一个被0至3个R2b取代。此实施方案还包括这样的化合物，其中R2是-NRx(C3-8环烷基)、-NRx(苯基)、或-S(O)2(C3-6环烷基)，其中所述苯基和环烷基中的每一个独立地被0至3个R2b取代。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中R3a和R3b独立地是氢、C1-3烷基、C1-3氟烷基、或C3-6环烷基；或者R3a和R3b与它们所附接的碳原子一起形成C3-6环烷基。此实施方案包括这样的化合物，其中R3a和R3b独立地是氢、C1-2烷基、-CH2F、-CHF2、-CF3、或C3-4环烷基；或R3a和R3b与它们所附接的碳原子一起形成C3-4环烷基。此实施方案还包括这样的化合物，其中R3a和R3b独立地是氢、-CH3、或环丙基；或R3a和R3b与它们所附接的碳原子一起形成环丙基。另外，此实施方案包括这样的化合物，其中R3a和R3b之一是氢或-CH3并且R3a和R3b中的另一个是氢。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中：
Q是-CR1c＝CR1cR1或-C≡CR1；
R1是-C(O)ORx、-C(O)NRxRx、C1-4羟烷基、或环状基团，所述环状基团选自5至6元杂芳基，其中所述环状基团被0至3个R1a取代；
每个R1a独立地是F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、或-NRxC(O)(C1-4烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R1b取代；
每个R1b独立地是F、Cl、羟基、-NRwRw、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基；
每个R1c独立地是H或-CH3；
或者当X1是CR5a，X2是CR5b，X3是CR5c，X4是CR5d时，那么Q和R5a可以结合在一起以形成-CR1a＝CR1CH2CH2-桥；
R2是：
(i)C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-NRvRv，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R2a取代；
(ii)C3-8碳环基、C6-8螺双环基、苯基、或4至7元杂环基，其中所述碳环基、螺双环基和杂环基中的每一个被0至3个R2b取代；或者
(iii)-CH2(C3-5环烷基)、-CH2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(C3-5环烷基)、-NRx(CH2)0-2(4至6元杂环基)、-NRx(CH2)0-2(苯基)、-O(苯基)、或-S(O)2(C3-6环烷基)，其中所述环烷基、杂环基和苯基中的每一个被0至3个R2b取代；
每个R2a独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、或-C(O)OH；
每个R2b独立地是F、Cl、氰基、羟基、C1-4烷基、C1-3烷氧基、-NRxRx、-NRxC(O)O(C1-3烷基)、-C(O)(C1-2烷基)、或-S(O)2(C1-2烷基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R2a取代；
A是：
(i)氰基；
(ii)苯基或含有1至4个独立地选自N、O和S的杂原子的5至6元杂芳基，
其中所述苯基和杂芳基中的每一个被0至3个R4a取代；或
(iii)
每个R4a独立地是F、Cl、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、-(CH2)0-3NH(C1-6烷基)、-(CH2)0-3N(C1-6烷基)2、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被0至3个R4e取代；
R4b是C1-4烷基、-(CH2)0-3(C3-6环烷基)、或-(CH2)0-3(4至6元杂环基)，其中所述烷基中的每一个被0至4个R4d取代并且所述环烷基和杂环基中的每一个被0至3个R4e取代；
每个R4c独立地是氢、C1-3烷基、或C3-6环烷基；
每个R4d独立地是F、Cl、羟基、-NRxRx、氧代基、氰基、C1-3烷氧基、或C1-3氟烷氧基；
每个R4e独立地是F、Cl、氧代基、氰基、羟基、-NH2、C1-4烷基、C1-4烷氧基、或-NH(C1-6烷基)、或-N(C1-6烷基)2，其中所述烷基和烷氧基中的每一个被0至4个R4d取代；
R5a、R5b、R5c和R5d中的每一个独立地是氢、F、Cl、羟基、氰基、被0至4个R5e取代的C1-3烷基、被0至4个R5e取代的C1-3烷氧基、-C(O)ORx、-C(O)NRwRw、-S(O)2Ry、-S(O)2NRzRz、或被0至3个R5f取代的苯基；
每个Rw独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rw与它们所附接的氮原子一起形成含有0至2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元环部分；
每个Rx独立地是H、C1-4烷基、或C3-6环烷基；
Ry是C1-4烷基或C3-6环烷基；并且
每个Rz独立地是氢、C1-4烷基、或C3-6环烷基；或者可替代地，两个Rz与它们所附接的氮原子一起形成含有0至2个另外的独立地选自N、O和S的杂原子的4至7元环部分。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中：X1是CH；X2是CH；X3是CH；X4是CH；a是1；b是1；d是1；Q是-CH＝CHC(O)OH、-CH＝CHC(O)OCH3、-C(CH3)＝CHC(O)OCH3、-CH＝CHC(O)N(CH3)2、-CH＝CH(甲基氧杂二唑)、或-C≡CC(CH3)2OH；R2是-CH(CH3)2或环状基团，所述环状基团选自环丁基、环己基、环庚基、双环[1.1.1]戊基、哌啶基、和四氢吡喃基，每个环状基团被0至1个独立地选自F和-CH3的取代基取代；R3a是氢或-CH3；R3b是氢；A是噁二唑基、苯基、吲唑基、或苯并噻唑基，各自被0至1个R4a取代；并且每个R4a独立地是-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH(CH3)2、-CF2CH3、-OCH3、-N(CH3)2、-N(CH2CH3)2、或环状基团，所述环状基团选自环丙基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢吡喃基、和吗啉基。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中：其中所述化合物是：(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(1)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(2)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-吗啉代苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(3)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-(吡咯烷-1-基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(4)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-(氮杂环丁烷-1-基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(5)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(6)；(E)-3-(3-(N-((4-苯基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(7)；(E)-3-(3-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(8)；(E)-3-(3-(1-甲基-N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(9)；(E)-3-(3-(N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(10)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-吗啉代苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(14)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(15)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(16)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(19)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(20)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(21)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)异丁酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(22)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(23)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环庚烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(24)；(E)-3-(3-(3-氟-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(25)；(E)-3-(3-(3,3-二氟-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丁烷-1-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(26)；(E)-N-(3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺(27)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(28)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(29)；(E)-3-(3-(N-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(33)；(E)-3-(3-(N-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(34)；(E)-N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺(35)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(36)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯(37)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(38)；(E)-3-(3-(N-((4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(39)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(41)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-吗啉代-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(42)；(E)-3-(3-(N-((4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(43)；(E)-3-(3-(N-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(44)；(E)-3-(3-(N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(46-47)；N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(48)；或N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺(49)。
在一个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、或盐或溶剂化物，其中所述化合物是：5-(N-((4-(4-吗啉代苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(11)；5-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(12)；5-(N-((4-(4-(二乙基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(13)；5-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸(17)；5-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(18)；5-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(30)；5-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(31)；5-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)异丁酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(32)；5-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(40)；或5-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯(45)。
本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所述的本发明的方面和/或实施方案的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应理解，所述实施方案中的每个单独要素意在与来自任何实施方案中的任何和所有其他要素组合来描述另外的实施方案。
定义
在阅读下面详细描述时，本领域普通技术人员可以更容易地理解本发明的特征和优点。应当理解，出于清楚的原因，在单独的实施方案的上下文中所述的本发明的某些特征也可以组合以形成单个实施方案。相反，出于简洁的原因，在单个实施方案的上下文中所述的本发明的各种特征也可以被组合以形成其子组合。本文中确定为示例性或优选的实施方案旨在是说明性的而非限制性的。
除非本文另有明确说明，否则以单数形式作出的引用也可以包括复数形式。例如，“一个”和“一种”可以指代一个/一种、或者一个/一种或多个/多种。
如本文所用，短语“化合物和/或其盐”是指至少一种化合物、所述化合物的至少一种盐、或其组合。例如，式(I)的化合物和/或其盐包括式(I)的化合物；两种式(I)的化合物；式(I)的化合物的盐；式(I)的化合物和式(I)的化合物的一种或多种盐；和式(I)的化合物的两种或更多种盐。
除非另有指示，否则具有不饱和化合价的任何原子被假定为具有足以满足所述化合价的氢原子。
本文阐述的定义优先于通过引用并入本文的任何专利、专利申请和/或专利申请出版物中阐述的定义。
下文列出了用于描述本发明的各种术语的定义。这些定义适用于在整个说明书中单独使用或者作为较大基团的一部分使用时的术语(除非它们在特定情况下另有限制)。
在整个说明书中，本领域技术人员可以选择基团及其取代基以提供稳定的部分和化合物。
根据本领域中使用的惯例，在本文的结构式中使用
来描绘作为部分或取代基与核心或主链结构的附接点的键。
如本文所用的术语“卤基”和“卤素”是指F、Cl、Br和I。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“氨基”是指基团-NH2。
术语“氧代基”是指基团＝O。
如本文所用的术语“烷基”是指含有例如从1至12个碳原子、从1至6个碳原子和从1至4个碳原子的支链和直链饱和脂族烃基两者。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基和异丙基)、丁基(例如，正丁基、异丁基、仲丁基、和叔丁基)、和戊基(例如，正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基、和4-甲基戊基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，所述下标更具体地定义了特定基团可能含有的碳原子的数目。例如，“C1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的直链和支链烷基。
如本文所用的术语“卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4卤代烷基”旨在包括被一个或多个卤素原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。卤代烷基的代表性例子包括但不限于-CF3、-CCl3、-CHF2和-CF2CCl3。
如本文所用的术语“氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4氟烷基”旨在包括被一个或多个氟原子取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CF3和-CH2CF3。
如本文所用的术语“羟烷基”旨在包括被一个或多个羟基取代的支链和直链饱和脂族烃基两者。例如，“C1-4羟烷基”旨在包括被一个或多个羟基取代的C1、C2、C3和C4烷基。氟烷基的代表性例子包括但不限于-CH2OH、-CH2CH2OH、和-C(CH3)2OH。
术语“烯基”是指含有从2个至12个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃自由基。示例性此类基团包括乙烯基或烯丙基。例如，“C2-6烯基”表示具有2至6个碳原子的直链和支链烯基。
术语“炔基”是指含有从2个至12个碳原子和至少一个碳至碳三键的直链或支链烃自由基。示例性此类基团包括乙炔基。例如，“C2-6炔基”表示具有2至6个碳原子的直链和支链炔基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分附接的烷基，例如甲氧基(-OCH3)。例如，“C1-3烷氧基”表示具有1至3个碳原子的烷氧基。
术语“卤代烷氧基”和“-O(卤代烷基)”表示通过氧键联(-O-)附接的如上定义的卤代烷基。例如，“C1-4卤代烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4卤代烷氧基。
术语“氟烷氧基”和“-O(氟烷基)”表示通过氧键联(-O-)附接的如上定义的氟烷基。例如，“C1-4氟烷氧基”旨在包括C1、C2、C3和C4氟烷氧基。
如本文所用的术语“环烷基”是指通过从饱和环碳原子上除去一个氢原子而衍生自非芳族单环或多环烃分子的基团。环烷基的代表性例子包括但不限于环丙基、环戊基和环己基。当数字出现在符号“C”之后的下标中时，下标更具体地定义了特定环烷基可能包含的碳原子的数目。例如，“C3-6环烷基”表示具有3至6个碳原子的环烷基。
术语“碳环基(carbocyclo)”、“碳环的(carbocyclic)”或“碳环基(carbocyclyl)”可以互换使用，并且是指具有至少一个饱和或部分饱和的非芳族环的环状基团，其中所有环的所有原子都是碳，并且包括具有一个或多个桥环的基团，其中当一个或多个碳原子连接两个不相邻的碳原子时，出现桥接环。术语包括非芳族环，例如像环烷基和环烯基、双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基和四氢萘基。
如本文所用，术语“双环烷基”是指具有至少一个桥的碳环基。双环烷基的代表性例子包括但不限于双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.2]辛基、和金刚烷基。
如本文所用的术语“芳基”是指通过除去与一个或多个芳族环键合的一个氢而由含所述一个或多个芳族环的分子衍生的一组原子。芳基的代表性例子包括但不限于苯基和萘基。芳基环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
术语“杂原子”是指氧(O)、硫(S)和氮(N)。
术语“杂环基(heterocyclo)”、“杂环的(heterocyclic)”或“杂环基(heterocyclyl)”可以互换使用，并且是指至少具有饱和或部分饱和的非芳族环的环状基团，并且其中一个或多个环具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含杂原子的环优选具有1至3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的此类基团的环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四或更少，并且进一步条件是所述环含有至少一个碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。杂环基团可以被附接在任何可用的氮或碳原子上。杂环可以是未经取代的或者在化合价允许的情况下可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂环基包括吡咯烷基、咪唑啉基、噁唑烷基、异噁唑基、四氢噻唑基、异四氢噻唑基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、吗啉基、硫吗啉基、硫吗啉基亚砜、硫吗啉基砜、1,3-二氧戊环、四氢-1,1-二氧代噻吩基、二氢异吲哚基、和四氢喹啉基。
术语“螺双环基(spirobicyclyl)”和“螺双环基(spirobicyclo)”可以互换使用，并且是指这样的双环基团，其中两个环附接在单一碳原子上，所述单一碳原子是两个环中的每一个的成员。所述术语包括螺双环烷基和螺双环杂烷基两者，在螺双环烷基中两个环是附接在单一碳原子上的环烷基环，所述单一碳原子是两个环中的每一个的成员；在螺双环杂烷基中一个环是杂环基的环，并且另一个环是附接在作为两个环中的每一个的成员的单一碳原子上的环烷基的环，或其中两个环都是附接在作为两个环中的每一个的成员的单一碳原子上的杂环基环。螺双环基的例子包括螺[3.3]庚烯基、螺[3.4]辛基、氮杂螺[3.3]庚基、氧杂氮杂螺[3.3]庚基、氧杂-氮杂螺[3.3]庚基、和氮杂螺[3.4]辛基。
术语“杂芳基”是指经取代和未经取代的芳族5或6元单环基团和9或10元双环基团，其在至少一个环中具有至少一个杂原子(O、S或N)，所述含有杂原子的环优选具有1、2或3个独立地选自O、S和/或N的杂原子。含有杂原子的杂芳基的每个环可以含有一个或两个氧或硫原子和/或从一至四个氮原子，条件是每个环中的杂原子总数是四或更少，并且每个环具有至少一个碳原子。构成双环基团的稠合环是芳族的并且可以仅含有碳原子。氮和硫原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。双环杂芳基必须仅包含芳族环。杂芳基可以附接在任何环的任何可用氮或碳原子上。杂芳基环体系可以是未经取代的或可以含有一个或多个取代基。
示例性单环杂芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、硫代苯基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、和三嗪基。
示例性双环杂芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、和吡咯并吡啶基。
如本文所用，术语“互变异构体”是指化合物的两种或更多种异构体中的每一种，所述异构体以平衡方式一起存在并且通过分子内的原子或基团的迁移而容易地互换。例如，本领域技术人员应容易理解1,2,3-三唑以如上定义的两种互变异构形式存在：
因此，即使当结构仅描绘所有可能的互变异构体中之一时，本公开文本也旨在涵盖所有可能的互变异构体。例如，其中当R5c是羟基并且R5a、R5b和R5d中的每一个是氢时的式(Ia)的化合物可以以互变异构形式存在：
本文采用短语“药学上可接受的”指代在合理医学判断范围内适合于与人和动物组织接触使用而没有过多的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
式(I)的化合物可以形成盐，其也在本发明的范围内。除非另有指示，否则提及本发明化合物应理解为包括提及其一种或多种盐。术语“一种或多种盐”表示与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐。此外，术语“一种或多种盐”可以包括两性离子(内盐)，例如当为式(I)的化合物时，含有碱性部分诸如胺或吡啶或咪唑环，以及酸性部分诸如羧酸。药学上可接受的(即，无毒的，生理学上可接受的)盐是优选的，例如可接受的金属盐和胺盐，其中阳离子对该盐的毒性或生物活性无显著贡献。然而，其他盐可以例如用于可在制备期间采用的分离或纯化步骤中，并且因此涵盖在本发明的范围内。式(I)化合物的盐可以例如通过以下方式来形成：使式I化合物与一定量(诸如等效量)的酸或碱在介质(诸如其中盐沉淀的介质)中或在水性介质中反应，之后冻干。合适的盐的列表发现于Remington’sPharmaceutical Sciences,第18版,Mack Publishing Company,伊斯顿,宾夕法尼亚州,(1990)，将其公开内容通过引用特此并入。
示例性酸加成盐包括乙酸盐(诸如与乙酸或三卤乙酸(例如三氟乙酸)形成的那些)、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐(与盐酸形成)、氢溴酸盐(与溴化氢形成)、氢碘化物、马来酸盐(与马来酸形成)、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐(与甲磺酸形成)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐(诸如与硫酸形成的那些)、磺酸盐(诸如本文中提到的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(toluenesulfonate)(诸如甲苯磺酸盐(tosylate))、十一烷酸盐等。
示例性的碱式盐包括铵盐；碱金属盐，诸如钠盐、锂盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；钡盐、锌盐和铝盐；与有机碱(例如，有机胺)的盐，所述有机碱诸如三烷基胺(诸如三乙胺)、普鲁卡因、二苄胺、N-苄基-β-苯乙胺、1-二苯羟甲胺(ephenamine)、N,N'-二苄乙烯-二胺、脱氢枞胺、N-乙基哌啶、苄胺、二环己胺或类似的药学上可接受的胺；以及与氨基酸的盐，所述氨基酸诸如精氨酸、赖氨酸等。碱性含氮基团可以用以下试剂季铵化：如低级烷基卤化物(例如，甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物)、二烷基硫酸盐(例如，二甲基、二乙基、二丁基和二戊基的硫酸盐)、长链卤化物(例如，癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基的氯化物、溴化物和碘化物)、芳烷基卤化物(例如，苄基和苯乙基的溴化物)以及其他试剂。优选的盐包括单盐酸盐、硫酸氢盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硝酸盐。
式(I)的化合物可以提供呈无定形固体或结晶固体。可以使用冻干来提供呈固体的式(I)的化合物。
还应当理解，式(I)的化合物的溶剂化物(例如，水合物)也在本发明的范围内。术语“溶剂化物”意指式(I)的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机的还是无机的)的物理缔合物。这种物理缔合物包括氢键。在某些情况下，溶剂化物将是能够分离的，例如当一个或多个溶剂分子被掺在结晶固体的晶格中时。“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离溶剂化物两者。示例性溶剂化物包括水合物、乙醇化物、甲醇化物、异丙醇化物、乙腈溶剂化物和乙酸乙酯溶剂化物。溶剂化方法在本领域中是已知的。
各种形式的前药是本领域熟知的，并且描述于：
a)The Practice of Medicinal Chemistry,Camille G.Wermuth等人,Ch 31,(Academic Press,1996)；
b)Design of Prodrugs,由H.Bundgaard编辑,(Elsevier,1985)；
c)A Textbook of Drug Design and Development,P.Krogsgaard-Larson和H.Bundgaard编辑第5章,第113-191页(Harwood Academic Publishers,1991)；以及
d)Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism,Bernard Testa和JoachimM.Mayer,(Wiley-VCH,2003)。
e)Rautio,J.等人,Nature Review Drug Discovery,17,559-587,(2018)。
此外，可以在式(I)的化合物制备之后将其分离并且纯化以获得含有按重量计等于或大于99％的量的式(I)的化合物(“基本上纯的”)的组合物，然后如本文所述使用或配制所述组合物。此类“基本上纯的”式(I)的化合物在本文中也被考虑作为是本发明的一部分。
“稳定的化合物”和“稳定的结构”意在指示化合物足够稳健以经受住从反应混合物中分离至有用程度的纯度并且配制成有效的治疗剂。本发明旨在实施稳定的化合物。
“治疗有效量”旨在包括单独的本发明化合物的量或所要求保护的多种化合物的量或与其他活性成分组合的本发明化合物的量，所述活性成分有效充当FXR激动剂或有效治疗或预防胆汁酸失调相关的障碍(诸如病理性纤维化、癌症、炎性障碍、代谢障碍或胆汁淤积性障碍)。
本发明的化合物旨在包括在本发明化合物中存在的原子的所有同位素。同位素包括原子序数相同但质量数不同的那些原子。通过一般举例而非限制的方式，氢的同位素包括氘(D)和氚(T)。碳的同位素包括13C和14C。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与本文所述那些类似的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替原本采用的未经标记的试剂来制备。此类化合物具有多种潜在用途，例如在确定潜在药物化合物与靶蛋白或受体结合的能力中作为标准品和试剂或用于在体内或体外成像与生物受体结合的本发明化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合物，所述组合物包含至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐、或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和至少一种本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备本发明化合物的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于制备本发明化合物的中间体。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上所定义的药物组合物，所述药物组合物进一步包含一种或多种另外的治疗剂。
效用
在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗需要这种治疗的患者的与胆汁酸失调相关的疾病、障碍或病症的方法，并且所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗需要这种治疗的患者的与类法尼醇X受体(FXR)的活性相关的疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗疾病、障碍或病症的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物(单独地或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于在患者体内诱发类法尼醇X受体(FXR)拮抗作用的方法，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明化合物或其立体异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症与FXR功能障碍相关，所述FXR功能障碍包括病理性纤维化、癌症、炎性障碍、代谢障碍或胆汁淤积性障碍。
在一些实施方案中，所述疾病、障碍或病症与纤维化(包括肝、胆、肾、心脏、皮肤、眼和胰腺纤维化)相关。
在其他实施方案中，所述疾病、障碍或病症与细胞增殖性障碍(诸如癌症)相关。在一些实施方案中，所述癌症包括实体瘤生长或瘤形成。在其他实施方案中，所述癌症包括肿瘤转移。在一些实施方案中，所述癌症是肝癌、胆囊癌、小肠癌、大肠癌、肾癌、前列腺癌、膀胱癌、血液癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、中枢神经系统癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、食道癌、生殖器癌、泌尿生殖道癌、头癌、喉癌、肺癌、肌肉组织癌、颈癌、口腔或鼻粘膜癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、脾癌、胃癌、睾丸癌或甲状腺癌。在其他实施方案中，所述癌症是癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤或精原细胞瘤。
可以根据本发明预防、调节或治疗的与FXR活性相关的疾病、障碍或病症的例子包括但不限于移植注射、纤维化障碍(例如，肝纤维化、肾纤维化)、炎性障碍(例如，急性肝炎、慢性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD))以及细胞增殖性障碍(例如，癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、卡波西氏肉瘤、实体瘤)。
适合由本发明化合物预防或治疗的纤维化障碍、炎性障碍以及细胞增殖性障碍包括但不限于非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性或非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、药物诱导性肝炎、胆汁性肝硬化、门脉高压、再生失效、肝功能减退、肝血流障碍、肾病、肠易激综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胰腺分泌异常、良性前列腺增生、神经性膀胱疾病、糖尿病性肾病、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、由药物或移植诱导的肾病、自身免疫性肾病、狼疮性肾炎、肝纤维化、肾纤维化、慢性肾病(CKD)、糖尿病性肾病(DKD)、皮肤纤维化、瘢痕疙瘩、系统性硬化症、硬皮病、病毒诱导性纤维化、特发性肺纤维化(IPF)、间质性肺病、非特异性间质性肺炎(NSIP)、寻常型间质性肺炎(UIP)、辐射诱导性纤维化、家族性肺纤维化、气道纤维化、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、脊髓瘤、椎间盘突出症、椎管狭窄、心力衰竭、心肌纤维化、血管纤维化、血管周围纤维化、口蹄疫、癌症、骨髓瘤、纤维瘤、肝细胞癌、结直肠癌、前列腺癌、白血病、慢性淋巴细胞性白血病、卡波西氏肉瘤、实体瘤、脑梗塞、脑出血、神经性疼痛、周围神经病变、年龄相关性黄斑变性(AMD)、青光眼、眼纤维化、角膜瘢痕、糖尿病性视网膜病变、增殖性玻璃体视网膜病变(PVR)、瘢痕性类天疱疮青光眼滤过手术瘢痕、克罗恩病或系统性红斑狼疮；由伤口愈合异常导致的瘢痕疙瘩形成；器官移植后发生的纤维化、骨髓纤维化、和肌瘤。在一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向需要这种治疗的患者施用治疗有效量的至少一种本发明化合物(单独地或任选地与另一种本发明化合物和/或至少一种其他类型的治疗剂组合)。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物，其用于疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明的化合物，其用于在治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的疗法中使用。
在另一个实施方案中，本发明还提供了本发明化合物在制造治疗其纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的药剂中的用途。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种用于治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍的方法，所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的第一治疗剂和第二治疗剂，其中第一治疗剂是本发明的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，其用于在疗法中同时、分开或依序使用。
在另一个实施方案中，本发明提供了本发明化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合制剂，其用于在治疗纤维化障碍、炎性障碍或细胞增殖性障碍中同时、分开或依序使用。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂(诸如一种或多种抗纤维化和/或抗炎性治疗剂)组合使用。
在一个实施方案中，在组合药物组合物或组合方法或组合用途中使用的一种或多种另外的治疗剂选自以下治疗剂中的一种或多种、优选一种至三种：TGFβ受体抑制剂(例如，galunisertib)；TGFβ合成抑制剂(例如，吡非尼酮)；血管内皮生长因子(VEGF)、血小板源生长因子(PDGF)和成纤维细胞生长因子(FGF)受体激酶抑制剂(例如，尼达尼布)；人源化抗αVβ6整合素单克隆抗体(例如，3G9)；人重组穿透素-2；人重组血清淀粉样蛋白P；针对TGFβ-1、-2和-3的重组人抗体；内皮素受体拮抗剂(例如，马西替坦)；干扰素γ；c-Jun氨基末端激酶(JNK)抑制剂(例如，4-[[9-[(3S)-四氢-3-呋喃基]-8-[(2,4,6-三氟苯基)氨基]-9H-嘌呤-2-基]氨基]-反式-环己醇；3-戊基苯乙酸(PBI-4050)；含有锰(III)的四取代卟啉衍生物；靶向嗜酸性粒细胞趋化因子-2的单克隆抗体；白介素-13(IL-13)抗体(例如，来瑞组单抗(lebrikizumab)、曲罗芦单抗(tralokinumab)；靶向白介素4(IL-4)和白介素13(IL-13)的双特异性抗体；NK1速激肽受体激动剂(例如，Sar9、Met(O2)11-物质P)；CintredekinBesudotox；针对结缔生长因子的人重组DNA源IgG1κ单克隆抗体和对CC-趋化因子配体2有选择性的全人IgG1κ抗体(例如，卡芦单抗(carlumab)、CCX140)；抗氧化剂(例如，N-乙酰基半胱氨酸)；磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂(例如，西地那非)；用于治疗阻塞性气道疾病的药剂，诸如毒蕈碱拮抗剂(例如，噻托溴铵、异丙托溴铵(ipatropiumbromide))；肾上腺素能β2激动剂(例如，沙丁胺醇、沙美特罗)；皮质类固醇(例如，曲安西龙、地塞米松、氟替卡松)；免疫抑制剂(例如，他克莫司、雷帕霉素、吡美莫司)；以及可用于治疗纤维化病症(诸如肝、胆和肾纤维化、非酒精性脂肪性肝病(NALFD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、心肌纤维化、特发性肺纤维化(IPF)和系统性硬化症)的治疗剂。可用于治疗此类纤维化病症的治疗剂包括但不限于FXR激动剂(例如，OCA、GS-9674和LJN452)、LOXL2抑制剂(例如，辛妥珠单抗(simtuzumab))、LPA1拮抗剂(例如，BMS-986020和SAR 100842)、PPAR调节剂(例如，elafibrinor、吡格列酮和沙罗格列扎(saroglitazar)、IVA337)、SSAO/VAP-1抑制剂(例如，PXS-4728A和SZE5302)、ASK-1抑制剂(例如，GS-4997或selonsertib)、ACC抑制剂(例如，CP-640186和NDI-010976或GS-0976)、FGF21模拟物(例如，LY2405319和BMS-986036)、半胱天冬酶抑制剂(例如，恩利卡生(emricasan))、NOX4抑制剂(例如，GKT137831)、MGAT2抑制剂(例如，BMS-963272)、αV整合素抑制剂(例如，阿比妥珠单抗(abituzumab))和胆汁酸/脂肪酸缀合物(例如，aramchol)。也可以使用本发明的各种实施方案的FXR激动剂与一种或多种治疗剂的组合，所述治疗剂诸如CCR2/5抑制剂(例如，cenicriviroc)、半乳凝素-3抑制剂(例如，TD-139、GR-MD-02)、白三烯受体拮抗剂(例如，泰鲁司特(tipelukast)、孟鲁司特)、SGLT2抑制剂(例如，达格列净、瑞格列净(remogliflozin))、GLP-1受体激动剂(例如，利拉鲁肽和索马鲁肽)、FAK抑制剂(例如，GSK-2256098)、CB1反向激动剂(例如，JD-5037)、CB2激动剂(例如，APD-371和JBT-101)、自分泌运动因子抑制剂(例如，GLPG1690)、脯氨酰基t-RNA合成酶抑制剂(例如，氯嗪苯乙氰(halofugenone))、FPR2激动剂(例如，ZK-994)、和THR激动剂(例如，MGL:3196)。在另一个实施方案中，用于组合药物组合物或组合方法或组合用途的一种或多种另外的治疗剂选自以下中的一种或多种、优选一种至三种：免疫肿瘤学药剂，诸如阿仑单抗、阿特珠单抗、易普利姆玛、纳武单抗、奥法木单抗、派姆单抗和利妥昔单抗。
可以通过任何以下合适的方式施用本发明的化合物用于任何本文所述的用途：例如口服(诸如片剂、胶囊剂(其中的每一种包括持续释放或定时释放配制品)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂和乳剂)；舌下地；经颊地；肠胃外地，诸如通过皮下、静脉内、肌肉内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或悬浮液)；鼻内地，包括施用于鼻膜，诸如通过吸入喷雾；局部地，诸如以乳膏或软膏的形式；或直肠地，诸如以栓剂的形式。它们可以单独施用，但是通常将与基于所选择的施用途径和标准药学实践而选择的药物载体一起施用。
术语“药物组合物”意指这样的组合物，所述组合物包含本发明的化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合。“药学上可接受的载体”是指本领域中普遍接受的用于向动物(特别是哺乳动物)递送生物活性剂的介质，包括即佐剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂、防腐剂、填充剂、流量调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，取决于施用方式和剂型的性质。根据也在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；有待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体及其选择中涉及的因素的描述在多种可容易获得的来源(例如像Remington's Pharmaceutical Sciences,第18版(1990))中找到。
如本文所用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指用于通过使用本发明的化合物或组合物获得有益或希望的结果(包括临床结果)的方法。出于本发明的目的，有益或希望的临床结果包括但不限于以下中的一种或多种：降低由疾病、障碍或病症引起的一种或多种症状的严重性和/或频率；减少疾病、障碍或病症的程度或引起其消退；稳定疾病、障碍或病症(例如，预防或延迟疾病、障碍或病症的恶化)；延迟或减缓疾病、障碍或病症的进展；改善疾病、障碍或病症状态；减少治疗疾病、障碍或病症所需的一种或多种其他药物的剂量；和/或提高生活质量。
根据也在本领域普通技术人员的范围内的许多因素配制药学上可接受的载体。这些因素包括但不限于所配制的活性剂的类型和性质；有待被施用含有药剂的组合物的受试者；组合物的预期施用途径；以及所靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体可包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，稳定活性剂、粘合剂等)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体的描述以及其选择涉及的因素在多种容易获得的来源中找到，例如像Allen,L.V.Jr.等人Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy(2卷),第22版(2012),Pharmaceutical Press。
当然，本发明的化合物的给药方案将根据已知因素(诸如特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能和所希望的效果)而变化。
作为一般指导，当用于所指示的作用时，每种活性成分的每日口服剂量的范围将在约0.01至约5000mg/天之间、优选在约0.01至约1000mg/天之间、并且最优选在约0.01至约250mg/天之间。经静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量的范围将是从约0.01至约10mg/kg/分钟。可以将本发明的化合物以单一日剂量施用，或者可以将每日总剂量以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
所述化合物典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体关于施用的预期形式(例如，口服片剂、胶囊、酏剂和糖浆)适当选择，并且与常规制药实践一致。
适用于施用的剂型(药物组合物)可以含有从约1毫克至约2000毫克活性成分/剂量单位。在这些药物组合物中，所述活性成分通常将以基于组合物总重量按重量计约0.1％-95％的量存在。
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。使混合物通过60目筛并且装入1号明胶胶囊中。
通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌地放置到小瓶中、无菌地冷冻干燥和密封来产生典型的可注射制剂。使用时，将小瓶中的内容物与2mL生理盐水混合以生产可注射制剂。
本发明在其范围内包括药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的至少一种本发明化合物(单独的或与药物载体组合)作为活性成分。任选地，本发明的化合物可以单独使用，与本发明其他化合物组合使用，或与一种或多种、优选一种至三种其他治疗剂(例如，ASK-1抑制剂、CCR2/5拮抗剂、自分泌运动因子抑制剂、LPA1受体拮抗剂或其他药物活性材料)组合使用。
当与本发明化合物组合使用时，上述其他治疗剂可以例如以在Physicians'DeskReference中指出的、如在上述专利中的或如由本领域普通技术人员另外确定的那些量使用。
特别是当作为单一剂量单位提供时，组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。出于这种原因，当将本发明化合物和第二治疗剂以单一剂量单位组合时，将它们配制成使得尽管活性成分以单一剂量单位组合，但是活性成分之间的物理接触是最小化的(也就是说，减少的)。例如，一种活性成分可以是肠溶包衣的。通过对一种活性成分进行肠溶包衣，不仅可以使组合的活性成分之间的接触最小化，而且还可以控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放，而是在肠道中释放。也可以将一种活性成分用在整个胃肠道中实现持续释放的材料包衣，并且还用于使组合的活性成分之间的物理接触最小化。此外，持续释放的组分可以另外进行肠溶包衣，使得此组分的释放仅在肠道中发生。再另一种方法涉及组合产品的配制，其中将一种组分用持续释放和/或肠溶释放聚合物包衣，并且将另一种组分也用聚合物(诸如低粘度级羟丙基甲基纤维素(HPMC))或本领域中已知的其他适当材料包衣，以进一步分离活性组分。聚合物包衣用于形成针对与另一种组分相互作用的另外的屏障。
一旦结合本公开文本，使得无论以单一剂型施用还是以分开的形式施用(但在同时以相同的方式施用)的本发明组合产品的组分之间的接触最小化的这些以及其他方式对于本领域技术人员来说都是易于清楚的。
本发明的化合物可以单独施用或与一种或多种、优选一种至三种另外的治疗剂组合施用。“组合施用”或“组合疗法”意指将本发明化合物和一种或多种、优选一种至三种另外的治疗剂同时地施用于正在治疗的哺乳动物。当以组合施用时，每种组分可以在相同时间施用或在不同时间点以任何顺序依序施用。因此，每种组分可以分开施用，但在时间上足够接近以便提供所希望的治疗效果。
组合疗法旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂(即，其中在不同时间施用每种治疗剂)以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向受试者施用具有固定比率的每种治疗剂的单一剂型或以各治疗剂的多个单一剂型来完成。顺序或基本上同时施用各治疗剂可以通过任何适当途径来实现，所述适当途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径、以及通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，组合中的第一治疗剂可以通过静脉注射施用，而组合中的其他治疗药剂可以口服施用。可替代地，例如，可以口服施用治疗剂或可以通过静脉注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括将如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如，手术或放射治疗)组合施用。在组合疗法进一步包括非药物治疗的情况下，所述非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要从治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的施用中移除时(也许是数天或甚至数周)，仍然实现所述有益效果。
本发明的化合物在涉及FXR激动剂的测试或测定中也可用作标准或参比化合物，例如作为质量标准或对照。可以将此类化合物以商业试剂盒提供，例如用于在涉及FXR激动剂活性的药物研究中使用。例如，可以将本发明的化合物在测定中用作参比，以将其已知活性与具有未知活性的化合物进行比较。这将确保实验者正确地进行测定，并且提供比较基础，特别是如果测试化合物是参比化合物的衍生物。当开发新的测定或方案时，可以使用根据本发明的化合物来测试它们的有效性。
本发明还涵盖一种制品。如本文所用，制品旨在包括但不限于试剂盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐形式；以及(c)包装插页，其说明所述药物组合物可以用于治疗血脂异常及其后遗症。在另一个实施方案中，所述包装插页说明所述药物组合物可以与用于治疗纤维化及其后遗症的第二治疗剂组合(如先前所定义)使用。所述制品还可以包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一容器和第二容器内意指相应的容器将物品保持在其边界内。
第一容器是用于保持药物组合物的接收容器。此容器可以用于制造、储存、运输和/或单独/批量销售。第一容器旨在涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如，用于乳膏制剂)，或用于制造、保持、储存或分配药物产品的任何其他容器。
第二容器是用于保持第一容器和任选地包装插页的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(例如，纸板或塑料)、板条箱、纸箱、袋(例如，纸或塑料袋)、小袋和包。所述包装插页可以通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接到第一容器的外侧，或者它可以静置在第二容器内侧而无需与第一容器附接的任何物理装置。可替代地，包装插页位于第二容器的外侧。当位于第二容器外侧时，优选的是，包装插页通过胶带、胶水、订书钉或其他附接方法物理地附接。可替代地，它可以与第二容器外侧相邻或接触，而不是物理附接。
包装插页是标签、签条、标记等，其列举了与位于第一容器内的药物组合物有关的信息。所列举的信息将通常由管理其中销售制品的地区的管理机构(例如，美国食品和药物管理局(United States Food and Drug Administration))来确定。优选地，包装插页具体列举了已被批准药物组合物所针对的适应症。包装插页可以由人可以阅读其中或其上所含信息的任何材料制成。优选地，包装插页是可印刷材料(例如，纸、塑料、硬纸板、箔、背胶纸或塑料)，在其上已形成(例如，印刷或施加)所希望的信息。
制备方法
本发明的化合物可通过有机化学领域技术人员可用的多种方法合成。用于制备本发明的化合物的通用合成方案描述于下文中。这些方案是说明性的，并且不意在限制本领域技术人员可以用于制备本文所公开化合物的可能技术。制备本发明的化合物的不同方法对于本领域技术人员而言是清楚的。通过通用方案中所述的方法制备的本发明化合物的实施例在下文列出的实施例部分中给出。同手性实施例的制备可以通过本领域技术人员已知的技术进行。例如，可以通过手性相制备型HPLC分离外消旋产物或非对映异构体来制备纯手性化合物。可替代地，可以通过已知的方法制备实施例化合物，以得到对映异构体或非对映异构体富集的产物。
本部分所述的反应和技术在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在下面给出的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员应理解，分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。对与反应条件相容的取代基的此类限制对于本领域技术人员而言将是清楚的，其中当存在不相容的取代基时需要替代方案。这有时将需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特定的方法方案而不是另一种，以便获得所希望的本发明化合物。还将认识到，在此领域中任何合成途径的规划中的另一个主要考虑因素是明智地选择用于保护本发明中所述化合物中存在的反应性官能团的保护基团。为受过培训的从业者描述许多替代方案的权威解释是Wuts和Greene,Greene’sProtective Groups in Organic Synthesis,第四版,Wiley and Sons(2007)。
实施例
以下实施例说明了本发明的具体和优选实施方案，并且不限制本发明的范围。除非另有说明，否则化学缩写和符号以及科学缩写和符号具有其通常和习惯的含义。以下定义了实施例和本申请中其他地方使用的其他缩写。常用的中间体通常可用于制备多于一个实施例，并且被顺序地鉴定(例如，中间体1、中间体2)，并且缩写为Int.1或I1、Int.2或I2。实施例化合物通过制备它们的实施例和步骤来鉴定(例如，“1-A”表示实施例1步骤A)，或者在化合物是实施例的标题化合物的情况下仅通过实施例来鉴定(例如，“1”表示实施例1的标题化合物)。在一些情况下，描述了中间体或实施例的替代制备。经常，合成领域的化学技术人员可以基于一种或多种考虑因素设计可能希望的替代制备，所述一种或多种考虑因素诸如较短的反应时间、较低廉的起始材料、易于操作或分离、提高产率、适合于催化、避免毒性试剂、专用仪器的可得性、和减少数量的线性步骤。描述替代制备的目的是进一步使得能够制备本发明的实施例。在一些情况下，在实施例和权利要求书中概述的一些官能团可以被本领域已知的众所周知的生物电子等排替代物(bioisosteric replacement)替代，例如用四唑或磷酸酯部分替代羧酸基团。在氘代二甲基亚砜中收集的1H NMR数据在数据处理中使用水抑制。报告的光谱未针对水抑制作用进行校正。与3.35ppm的水抑制频率相邻的质子展现出降低的信号强度。
缩写
如本文所用的缩写定义如下：“1x”代表一次，“2x”代表两次，“3x”代表三次，“℃”代表摄氏度，“eq”代表当量，“g”克，“mg”代表毫克，“L”代表升，“mL”代表毫升，“μL”代表微升，“N”代表正，“M”代表摩尔，“mmol”代表毫摩尔，“min”代表分钟，“h”代表小时，“rt”代表室温，“RBF”代表圆底烧瓶，“atm”代表大气压，“psi”代表磅/平方英寸，“conc”代表浓缩，“RCM”代表闭环易位反应，“sat”或“sat'd”代表饱和的，“SFC”代表超临界流体色谱法，“MW”代表分子量，“mp”代表熔点，“ee”代表对映异构体过量，“MS”或“质谱”代表质谱色谱法，“ESI”代表电喷雾电离质谱法，“HR”代表高分辨率，“HRMS”代表高分辨率质谱法，“LCMS”代表液相色谱质谱法，“HPLC”代表高压液相色谱法，“RP HPLC”代表反相HPLC，“TLC”或“tlc”代表薄层色谱法，“NMR”代表核磁共振谱法，“nOe”代表核奥佛好塞效应光谱法，“1H”代表质子，“δ”代表德尔塔，“s”代表单峰，“d”代表双峰，“t”代表三重峰，“q”代表四重峰，“m”代表多重峰，“br”代表宽峰，“Hz”代表赫兹，并且“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域技术人员熟悉的立体化学名称。
在方案、实施例和本文别处使用以下缩写：
EtOAc＝乙酸乙酯
PE＝石油醚
DMF＝二甲基甲酰胺
THF＝四氢呋喃
K2CO3＝碳酸钾
Na2CO3＝碳酸钠
MgSO4＝硫酸镁
DCM＝CH2Cl2＝二氯甲烷
DCE＝1,2-二氯乙烷
MeOH＝甲醇
HCl＝盐酸
AcOH＝乙酸
Cs2CO3＝碳酸铯
DMSO＝二甲基亚砜
TEA5＝三乙胺
BOP＝(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐
DMAc＝二甲基乙酰胺
DMAP＝4-二甲基氨基吡啶
2-DMAP＝2-二甲基氨基吡啶
PCC＝氯铬酸吡啶嗡盐
PDC＝重铬酸吡啶嗡盐
DIBAL-H＝二异丁基氢化铝
rotovap＝旋转蒸发
min＝分钟
h或hr＝小时
d＝天
rt＝室温
mL＝毫升
g＝克
mg＝毫克
mmol＝毫摩尔
LRMS＝低分辨率质谱法
NMR＝核磁共振
HPLC＝高效液相色谱法
合成
本发明的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的多种方式制备。本发明的化合物可以使以下所述的方法，连同有机化学领域中已知的合成方法、或如本领域技术人员所理解的其变化来合成。优选的方法包括但不限于以下所述的那些。将本文列举的所有参考文献通过引用以其整体并入本文。
可以使用本章节中描述的反应和技术来制备新颖的式I的化合物。所述反应在适合于所用试剂和材料的溶剂中进行，并且适用于所进行的转化。此外，在以下所述的合成方法的描述中，应当理解，所有提出的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验的持续时间和后处理程序)被选择为对于所述反应为标准的条件，本领域技术人员应该容易认识到这一点。有机合成领域的技术人员理解，布告分子的各部分上存在的官能团必须与所提出的试剂和反应相容。并非落入给定类别的所有式I的化合物都可以与一些所述方法中所需的一些反应条件相容。对于与反应条件相容的取代基的此类限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且必须使用替代方法。
方案1
方案1描述了式I的化合物的合成。可以通过在还原胺化条件下偶联中间体1和中间体2来合成中间体3，这是本领域技术人员可承认的已知方法。可以在酸(诸如乙酸)的存在下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH、EtOH等)中在室温或回流温度下进行亚胺合成，然后将亚胺用还原剂(例如，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原以得到中间体3。可以使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于以下方法)对中间体3进行各种不同的转化以得到式I的变体：
酰胺：中间体4可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在–30℃至0℃之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。然后可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等或这些中的至少两种的组合)的存在下使活化的酸中间体与中间体3反应以生成式I的化合物。
脲：可以在碱(例如，Et3N、DIPEA、吡啶等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DCE等)中在室温下使中间体3经受处理以得到由式I表示的脲。可替代地，可以通过在碱(例如，Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(例如，DCM、DCE等)中在0℃至室温下用三光气处理来活化中间体3。然后可以在碱(例如，Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(例如，DCM、DCE等)中在室温下用经取代的烷基或芳基或杂芳基胺处理经活化的中间体3以提供由式I表示的脲。
氨基甲酸酯：可以在碱(例如，Et3N、DIPEA、吡啶等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DCE、THF等)中在0℃至室温下用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理中间体3以得到由式I表示的氨基甲酸酯。
可以使用本领域技术人员承认的多种已知方法以方案2-10中描绘的各种方式(包括但不限于以下方法)获得中间体1(a-h)(方案1)。
方案2
方案2描述了中间体1a的合成。中间体5可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以在碱(例如，K2CO3、Na2CO3等)的存在下在极性质子溶剂(例如水、甲醇、乙醇等)中使中间体5经受与2-(二甲氧基磷酰基)乙酸烷基酯的反应以得到中间体6。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于所描述的条件，诸如加热)在诸如氯化锡(II)的试剂的存在下在极性质子溶剂(例如，水)中将中间体6还原为中间体1a。可以将如此获得的中间体1a转化为如方案1中所述的式I的化合物。
方案3
方案3描述了中间体1b的合成。可以使如方案2中所述合成的中间体1a经受用碱金属氢氧化物碱的甲酯水解以提供中间体7。可以将中间体7与各种酰胺肟(通过与羟胺反应衍生自相应的腈；参见Hirawat,S.等人WO 2006/110483)使用酰胺键偶联剂(例如，CDI、BOP、EDC等)在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷、DMF等)中在室温下偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行中间体7与酰胺肟的偶联来实现原位环化以得到中间体1b。
方案4
方案4描述了中间体1c的合成。中间体8可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以使用金属催化的交叉偶联反应(诸如赫克(Heck)反应，描述于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH以及其中引用的参考文献)使中间体8经受烯烃合成。可以在金属催化剂诸如二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)和四丁基溴化铵的存在下在碱(Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(DMAc、DMF等)中在加热条件下将中间体8用烯烃偶联配偶体处理以得到中间体1c。
方案5
方案5描述了中间体1c的替代合成。中间体9可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以使用金属催化的交叉偶联反应(诸如赫克(Heck)反应，描述于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH以及其中引用的参考文献)使中间体9经受烯烃合成。可以在金属催化剂诸如二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)和四丁基溴化铵的存在下在碱(Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(DMAc、DMF等)中在加热条件下将中间体9用烯烃偶联配偶体处理以得到中间体10。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于所描述的条件，诸如加热)在诸如氯化锡(II)的试剂的存在下在极性质子溶剂(例如，水)中将中间体10还原为中间体1c。可以将如此获得的中间体1c转化为如方案1中所述的式I的化合物。
方案6
方案6描述了中间体1d的合成。可以如方案2中所述合成中间体6。可以使中间体6经受用碱金属氢氧化物碱的甲酯水解以提供中间体11。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸烷基酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在–30℃至0℃之间的温度下将中间体11活化以用于酰化。然后可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等或这些中的至少两种的组合)的存在下使活化的酸中间体与中间体12反应以生成中间体13。中间体12可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于所描述的条件，诸如加热)在诸如氯化锡(II)的试剂的存在下在极性质子溶剂(例如，水)中将中间体13还原为中间体1d。可以将如此获得的中间体1d转化为如方案1中所述的式I的化合物。
方案7
方案7描述了中间体1e的合成。可以如方案5中所述合成中间体10。可以使中间体10经受用碱金属氢氧化物碱的甲酯水解以提供中间体14。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸烷基酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在–30℃至0℃之间的温度下将中间体14活化以用于酰化。然后可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等或这些中的至少两种的组合)的存在下使活化的酸中间体与中间体12反应以生成中间体15。中间体12可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于所描述的条件，诸如加热)在诸如氯化锡(II)的试剂的存在下在极性质子溶剂(例如，水)中将中间体15还原为中间体1e。可以将如此获得的中间体1e转化为如方案1中所述的式I的化合物。
方案8
方案8描述了中间体1f的合成。中间体9可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH以及其中引用的参考文献中所述的方法)使中间体9经受金属催化的薗头(Sonogashira)偶联反应。可以使中间体9经受在极性非质子溶剂诸如DMF中在诸如Et3N和金属催化剂诸如双(三苯基膦)二氯化钯(II)和碘化铜(I)的存在下在加热条件下与合适的炔烃偶联配偶体的反应以得到中间体16。可以使用本领域技术人员承认的条件(包括但不限于所描述的条件，诸如加热)在铁与醋酸和氯化铵的存在下在极性质子溶剂(例如，水和异丙醇)中将中间体16还原为中间体1f。可以将如此获得的中间体1f转化为如方案1中所述的式I的化合物。
方案9
方案9描述了中间体1g的合成。中间体17可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以使中间体17在溴的存在下在加热条件下经受用AlCl3的处理以得到相应的经溴取代的中间体18。可以使溴中间体18在碱诸如NaH和碳酸二甲酯的存在下在干甲苯中在加热条件下经受酰化以得到中间体19。可以使中间体19通过还原剂(例如，NaBH4、DIBAL-H等)在极性质子溶剂(例如，MeOH、EtOH等)中经受还原以得到仲醇20，通过在加热条件下用p-TSA的处理使所述仲醇经受消除以产生中间体21。可以在金属催化剂诸如Pd2(dba)3和适当的配体(包括但不限于诸如4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨的配体)与偶联配偶体氨基甲酸叔丁酯和Cs2CO3作为碱的存在下使中间体21经受布赫瓦尔德(Buchwald)偶联以得到Boc保护的苯胺中间体22。可以将中间体22在溶剂(例如，DCM、THF等)中用酸(例如，TFA、在二噁烷中的HCl等)脱保护以得到中间体1g。
方案10
方案10描述了中间体1h的合成。可以如方案9中所述合成中间体21。可以使中间体21经受用碱金属氢氧化物碱的甲酯水解以提供中间体23。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，三氯氧磷、亚硫酰氯、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸烷基酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在–30℃至0℃之间的温度下将中间体23活化以用于酰化。然后可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等或这些中的至少两种的组合)的存在下使活化的酸中间体与中间体12反应以生成中间体24。中间体12可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。可以使用方案9中所述的条件经受顺序胺化和脱保护步骤将中间体24转化为中间体1h。可以将如此获得的中间体1h转化为如方案1中所述的式I的化合物。
可以使用本领域技术人员承认的多种已知方法以方案11中描绘的各种方式(包括但不限于以下方法)获得中间体2(方案1)。
方案11
方案11描述了中间体2的合成。可以使可商购的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25经受杂环合成以得到中间体26的化合物。
杂环的形成(A)。可以使用本领域技术人员承认的多种已知方法(包括但不限于以下方法)将化合物25的羧酸部分转化为多种杂环(A)：
A＝1,2,4-噁二唑。可以将中间体25与各种酰胺肟(通过与羟胺反应衍生自相应的腈；参见Hirawat,S.等人WO 2006/110483)使用酰胺键偶联剂(例如，CDI、BOP、EDC等)在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷、DMF等)中在室温下偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行酸25与酰胺肟的偶联来实现原位环化。
A＝1,2,5-噁二唑。可以将中间体25转化为1,2,5-噁二唑，如J.等人J.Med.Chem.2012,55,1817-1830以及其中所述的参考文献中所述。
A＝1,3,4-噁二唑或A ＝1,3,4-噻二唑。可以使用酰胺键偶联试剂(例如，CDI、BOP、EDC等)在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷DMF、MeCN等)中将中间体25与乙酸酰肼(描述于WO 2014/071247,Bradner,J.E.等人)偶联。然后可以分别使用4-甲苯磺酸(Stabile,P.等人Tetrahedron Lett.2010,51,4801-4805)或劳森(Laweson)试剂(Kitamura,S.等人PCT国际申请2008011130,2008)将无环酰肼中间体环化为1,3,4-噁二唑或1,3,4-噻二唑。
A＝3-取代的5-烷基-1-甲基-1H-吡唑。可以将甲基酮用碱和中间体25的酰氯处理以得到二酮，其在极性质子溶剂诸如乙醇中在回流温度下与经取代或未经取代的肼盐反应后得到酯26，其中A是经烷基取代或未经取代的吡唑。(如Cadilla,R.等人WO 03/074495A1中所述)。
A＝异噁唑。如上所述由中间体25制备的二酮可以在极性质子溶剂诸如乙醇中在回流温度下与羟胺盐酸盐反应得到酯26，其中A是经烷基取代的异噁唑(如Cadilla,R.,等人WO 03/074495A1中所述)。
A＝5-(3-烷基-1-甲基-1H-吡唑)。如上所述由中间体25制备的二酮可以在极性质子溶剂诸如乙醇中在回流温度下与烷基肼反应得到酯26，其中A是经烷基取代的吡唑。
A＝经取代的杂芳基。可以使中间体25在硝酸银和过硫酸钾或过硫酸铵的存在下在DCM(或可以用于生成碳中心的基团的任何其他条件)和水混合物作为溶剂中在环境温度下经受用经取代的杂芳基化合物(诸如吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、喹啉、吡唑等)的米尼希(Minisci)反应以得到酯26(如Ling-Bo,Qu等人Org.Biomol.Chem.,2015,13,2750-2755和Review:Duncton,M.A.J.Med.Chem.Commun.,2011,2,1135-1161以及其中所述的参考文献中所述)。
A＝2-苯并噻唑。方法A：可以使用酰胺键偶联试剂(例如，BOP、T3P、EDC等)在极性非质子溶剂(例如，DCE,THF等)中将中间体25与经取代的2-氨基苯硫酚(通常参见Chedekel,M.R.等人Synth.Commun.1980,10,167-173；各种2-氨基苯硫酚的合成)偶联。可以在升高的温度(60℃至80℃)下进行偶联反应，从而实现环化2-苯并噻唑的原位形成。
方法B：可替代地，可以使用酰胺键偶联试剂(例如，T3P、BOP等)或通过使用任何数量的试剂(例如，草酰氯、POCl3等)将中间体25活化用于酰化来将中间体25与经取代的2-氯苯胺(可商购)偶联。可以将所得甲酰胺在升高的温度(120℃)下用Lawesson试剂处理，从而实现原位环化成2-苯并噻唑。
A＝2-苯并噁唑。可以使用酰胺键偶联试剂(例如，BOP、EDC等)在极性非质子溶剂(例如，DMF、THF等)中将中间体25与经取代的2-氨基苯酚(可商购)偶联。可以在甲苯磺酸的存在下在回流甲苯中完成环化。
A＝2-苯并咪唑。可以使用酰胺键偶联试剂(例如，TBTU、T3P、PyBOP等)在极性非质子溶剂(例如，DMF、NMP等)中将中间体25与3,4-二氨基苯甲酸乙酯偶联，然后在酸性条件下(纯净AcOH)在升高的温度(115℃)下环化为2-苯并咪唑。
A＝2-喹唑啉。可以使用酰胺键偶联试剂(例如，HBTU、EDC、PyBOP等)在极性非质子溶剂(例如，MeCN、THF等)中将中间体25与4-氨基-3-(氨基甲基)苯甲酸酯二盐酸盐(Pascal,R.等人Eur.J.Org.Chem.2000,22,3755-3761)偶联。可以在酸性条件下(纯净AcOH)在升高的温度(115℃)下完成环化。可以使用氧化剂诸如DDQ将所得二氢喹唑啉中间体氧化成2-喹唑啉。
A＝1-三唑。可以经由柯提斯(Curtius)重排(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)将中间体25转化为相应的胺。在用诸如对甲苯磺酰叠氮化物的试剂处理后，可以将胺转化为相应的叠氮化物，将其与合适的炔烃反应(如Boren,B.C.et al J.Am.Chem.Soc.,2008,130,8923-8930中所述)得到三唑。
A＝经取代的1,2,4-三唑。可以将中间体25转化为相应的酰肼，并且可以在三氟甲磺酸酐和2-氟吡啶的存在下在加热条件下经受与经取代的羧酰胺反应，如Charette,A.B.等人Org.Lett.,2015,17,1184-1187所述。
‘A’可以是其他杂环，诸如经取代和未经取代的噁唑、噻唑、咪唑、异噁唑、三唑、吡唑，并且可以如参考文献：Wlochal,J.等人Org.Lett.2014,16,4094-4097以及其中引用的参考文献中所述合成。可替代地，可以如方案2-9中所述使用其中所述的方法和参考文献将中间体25的酸官能团转化为杂环。
可以通过还原剂(例如，LAH、DIBAL-H、NaBH4等)在氯化或醚类溶剂(例如，DCM、醚、1,4-二噁烷、THF等)中使中间体26经受还原以得到中间体27。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)、斯文氧化条件、PDC等)将中间体27氧化以得到中间体2。
方案12
方案12描述了用修改的步骤顺序进行式I的化合物的替代合成。可以使可商购的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸25在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H、NaBH4等)的存在下经受还原以得到中间体28。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC或PCC等)将中间体28氧化成中间体29。可以在酸(诸如乙酸)的存在下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH、EtOH等)中在室温或回流温度下使中间体1和中间体29反应，然后用还原剂(例如，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原以得到中间体30。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体30反应以生成相应的酰胺。随后用碱金属氢氧化物碱的甲酯水解可以提供中间体31。可以使用本领域技术人员承认的多种已知方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体31转化为各种杂环(A)以提供式I的化合物。
可替代地，可以使用本领域技术人员可承认的多种已知方法使中间体29和中间体8经受还原胺化。在酸(诸如乙酸)的存在下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH、EtOH等)中在室温或回流温度下进行亚胺合成，然后将亚胺用还原剂(例如，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原以得到中间体30a。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体30a反应以生成相应的酰胺。随后用碱金属氢氧化物碱的甲酯水解可以提供中间体31a。可以使用本领域技术人员承认的多种已知方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体31a转化为各种杂环(A)以得到中间体31b。可以使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH以及其中引用的参考文献中所述的方法)使中间体31b经受金属催化的交叉偶联反应。可以使中间体31b经受金属催化的薗头偶联。这些偶联反应可以在金属催化剂Pd(PPh3)2Cl2和CuI的存在下在碱诸如三乙胺的存在下在极性非质子溶剂诸如DMF中在90℃下进行。可以用各种适当的偶联配偶体(诸如经取代的炔烃)进行中间体31b的偶联反应以得到由式I表示的化合物。可以使中间体31b经受金属催化的赫克偶联。这些偶联反应可以在金属催化剂诸如二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)和四丁基溴化铵的存在下在碱(Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(DMAc、DMF等)中在加热条件下进行。可以用各种适当的偶联配偶体(诸如经取代的烯烃、烯基卤或三氟甲磺酸酯)进行中间体31b的偶联反应以得到由式I表示的化合物。可以使用双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙醇酸酯基)二硼等在钯催化剂诸如Pd(dppf)Cl2和碱诸如乙酸钾的存在下在溶剂(例如，二噁烷、DMSO等)中在回流温度下将中间体31b转化为有机硼试剂，在铃木(Suzuki)偶联中将其与合适的偶联配偶体诸如烯烃、烯基卤或三氟甲磺酸酯等偶联得到由式I表示的化合物。可替代地，可以在钯催化剂的存在下和在溶剂(例如，甲苯、THF等)中在回流温度下使用六甲基二锡将中间体31b转化为有机锡试剂，将其在斯蒂尔(Stille)偶联(Sherer,B.等人PCT国际申请,2016/039734,2016)中与合适的偶联配偶体(诸如烯基卤或三氟甲磺酸酯等)偶联得到由式I表示的化合物。
方案13
方案13描述了用修改的步骤顺序进行式I的化合物的替代合成。
可以使中间体30(如方案12中所述)经受用碱金属氢氧化物碱的甲酯水解以提供中间体32。可以使用本领域技术人员承认的多种已知方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体32转化为各种杂环(A)以得到式33的化合物。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体33反应以生成式I的化合物。
可以使中间体30a(方案12中所述)经受用碱金属氢氧化物碱的甲酯水解以提供中间体32a。可以使用本领域技术人员承认的多种已知方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体32a转化为各种杂环(A)以得到式33a的化合物。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体33a反应以生成中间体33b。可以使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH以及其中引用的参考文献中所述的方法)使中间体33b经受金属催化的交叉偶联反应。可以使中间体33b经受金属催化的薗头偶联。这些偶联反应可以在金属催化剂Pd(PPh3)2Cl2和CuI的存在下在碱诸如三乙胺的存在下在极性非质子溶剂诸如DMF中在90℃下进行。可以用各种适当的偶联配偶体(诸如经取代的炔烃)进行中间体33b的偶联反应以得到由式I表示的化合物。可以使中间体33b经受金属催化的赫克偶联。这些偶联反应可以在金属催化剂诸如二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)和四丁基溴化铵的存在下在碱(Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(DMAc、DMF等)中在加热条件下进行。可以用各种适当的偶联配偶体(诸如经取代的烯烃、烯基卤或三氟甲磺酸酯)进行中间体33b的偶联反应以得到由式I表示的化合物。可以使用双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙醇酸酯基)二硼等在钯催化剂诸如Pd(dppf)Cl2和碱诸如乙酸钾的存在下在溶剂(例如，二噁烷、DMSO等)中在回流温度下将中间体33b转化为有机硼试剂，在铃木(Suzuki)偶联中将其与合适的偶联配偶体诸如烯烃、烯基卤或三氟甲磺酸酯等偶联得到由式I表示的化合物。可替代地，可以在钯催化剂的存在下和在溶剂(例如，甲苯、THF等)中在回流温度下使用六甲基二锡将中间体33b转化为有机锡试剂，将其在斯蒂尔(Stille)偶联(Sherer,B.等人PCT国际申请,2016/039734,2016)中与合适的偶联配偶体(诸如烯基卤或三氟甲磺酸酯等)偶联得到由式I表示的化合物。
方案14
方案14描述了中间体40的合成，其中A是3-(5-取代-1,2,4-噁二唑基)环。可以通过在诸如DCM、DMF等溶剂和诸如Et3N、DIPEA等有机碱的存在下在环境温度下在氯化铵的存在下用诸如BOP、HATU等活化剂处理使可商购的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25经受酰胺合成以得到中间体34。可以通过在吡啶中在0℃下用三氟乙酸酐处理或通过用POCl3和诸如咪唑的碱处理将中间体34转化为中间体35。可以通过使中间体35与羟胺反应合成中间体36；参见Hirawat,S.等人WO 2006/110483。使用酰胺键偶联试剂(例如，CDI、BOP、EDC等)在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷、DMF等)中在室温下将各种取代的中间体37与中间体36偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行酸37与酰胺肟36的偶联来实现原位环化以得到式38的中间体。可以在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H、NaBH4等)的存在下在氯化或醚类溶剂(诸如DCM、醚、1,4-二噁烷、THF等)中完成中间体38的还原以得到中间体39。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC或PCC等)将中间体39氧化成中间体40。可以通过方案1中所述的步骤将中间体40转化为式I的化合物。
方案15
方案15描述了式I(a-d)的化合物的合成。可以使由式31表示的中间体(在方案12中所述的合成)经受酯化。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体31活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与醇反应以生成式Ia的化合物。可以通过在溶剂(例如，DCM、DMF等)中在碱(例如，Et3N、DIPEA等)的存在下在环境温度或加热条件下在氯化铵或经取代的胺(例如，烷基、环烷基、芳基、杂芳基等)的存在下将酸用活化剂(例如，BOP、CDI、HATU等)活化使中间体31经受酰胺合成以得到式Ib的酰胺。可以通过在溶剂(例如，DCM、DMF等)中在碱(例如，Et3N、DIPEA等)和氯化铵的存在下在环境温度下用活化剂(例如，BOP、CDI、HATU等)处理使中间体31经受伯酰胺合成。可以将如此获得的伯酰胺用i)三氟乙酸酐在吡啶中在0℃下或ii)POCl3和咪唑处理以得到式Ic的腈。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体31活化。可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围为在0℃至90℃之间的温度下使活化的酸中间体与磺酰胺反应以生成式Id的酰基磺酰胺。
方案16
方案16描述了中间体2a的合成。可以根据Singh,S.B.等人(ACSMed.Chem.Lett.2014,5,609-614)所述的方法合成中间体52。可以用n-BuLi在醚类溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷等)中在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下将中间体53去质子化，然后与中间体52反应以产生中间体54。可以在碱金属氢氧化物碱的存在下在升高的温度(70℃)下将中间体54环化以形成中间体55。可以使用任何数量的试剂(例如，NCS、Hg(ClO4)2、DDQ等)完成硫缩醛脱保护以提供醛，可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)将其氧化成酸，然后随后通过用碘甲烷反应进行酯化以提供中间体56。随后用碱金属氢氧化物碱进行中间体56的水解可以提供中间体57。可以使用本领域技术人员承认的多种已知方法(包括但不限于方案11中所述的方法)将中间体57转化为各种杂环(A)以提供中间体58的化合物。可以在极性非质子溶剂(例如，DMF、NMP等)中在升高的温度(120℃)下将中间体58用乙酸盐(例如，CsOAc、KOAc等)处理以提供相应的乙酸盐，随后将其在酸性条件(HCl)水解得到中间体59。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC或PCC等)将中间体59氧化以得到式2a的化合物。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体2a转化为式I的化合物。
方案17
方案17描述了中间体2b的替代合成。可以根据Singh,S.B.等人(ACSMed.Chem.Lett.2014,5,609-614)所述的方法合成中间体52。可以在醚类溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷等)中在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下将卤化杂环60(可商购的或通过本领域技术人员已知的方法获得)用碱诸如(n-BuLi、s-BuLi、MeLi等)处理，并且然后与酮52反应以得到中间体61。可以在碱金属氢氧化物碱的存在下在升高的温度(70℃)下将中间体61环化以得到中间体62。可以在极性非质子溶剂(例如，DMF、NMP等)中在升高的温度(120℃)下将中间体62用乙酸盐(例如，CsOAc、KOAc等)处理以提供相应的乙酸盐，随后将其在酸性条件(HCl)水解得到中间体63。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC或PCC等)将中间体63氧化以得到中间体2b。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体2b转化为式I的化合物。
方案18A
方案18A描述了式I的化合物的替代合成。可以在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H、NaBH4等)的存在下使中间体57(方案16中所述的合成)经受还原以得到中间体64。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC或PCC等)将中间体64氧化成醛65。使用本领域技术人员可承认的多种已知方法在酸(诸如乙酸)的存在下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH、EtOH等)中在室温或回流温度下使中间体1和中间体65经受还原胺化，用还原剂(例如，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)将亚胺还原以得到中间体66。可以在极性非质子溶剂(例如，DMF、NMP等)中在升高的温度(120℃)下将中间体66用乙酸盐(例如，CsOAc、KOAc等)处理以提供相应的乙酸盐，随后将其在酸性条件(HCl)水解得到中间体67。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)将中间体67氧化成酸，然后使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于方案11中所述的方法)合成各种杂环(A)以得到中间体68。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体68反应以生成式I的化合物。
方案18B
方案18B描述了式I的化合物的替代合成。使用本领域技术人员可承认的多种已知方法在酸(诸如乙酸)的存在下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH、EtOH等)中在室温或回流温度下使中间体86和中间体65(如方案18A所述)经受还原胺化，用还原剂(例如，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)将亚胺还原以得到中间体66a。可以在极性非质子溶剂(例如，DMF、NMP等)中在升高的温度(120℃)下将中间体66a用乙酸盐(例如，CsOAc、KOAc等)处理以提供相应的乙酸盐，随后将其在酸性条件(HCl)下水解得到中间体67a。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)将中间体67a氧化成酸，然后使用本领域技术人员承认的多种已知方法(包括但不限于方案11中所述的方法)合成各种杂环(A)以得到中间体68a。可以通过方案13中所述的以下步骤经由顺序的酰胺合成和偶联将中间体68a转化为式I的化合物。
方案19
方案19描述了式I的化合物的替代合成。可以在醚类溶剂(诸如Et2O、THF等)中在温度在-78℃与0℃之间变化的情况下使中间体2经受用有机镁试剂的处理以得到中间体70。可以通过本领域技术人员承认的方法在氧化条件下使用诸如戴斯马丁氧化剂、PDC或PCC等氧化剂将中间体70氧化成中间体71。可以在环境温度下用三乙基硅烷和氯化铟处理在诸如(MeOH、EtOH等)极性质子溶剂中的中间体71和中间体1以得到式72的中间体。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体72反应以生成式I的化合物。
方案20
方案20描述了式I(e-g)的化合物的合成(其中‘A’是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)。可以经由柯提斯重排(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)将中间体25转化为中间体73。可以在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H、NaBH4等)的存在下使中间体73经受还原以得到中间体74。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC或PCC等)将中间体74氧化成醛75。可以使用本领域技术人员可承认的多种已知方法在酸(诸如乙酸)的存在下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH、EtOH等)中在室温或回流温度下使中间体1和中间体75经受还原胺化，然后用还原剂(例如，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)将亚胺还原以得到中间体76。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体76反应以生成相应的酰胺。可以在室温下使用三氟乙酸在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中使酰胺中间体经受Boc脱保护以得到中间体77。可以使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于以下方法)对中间体77进行各种不同的转化以得到式I的变体：
酰胺：可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中使中间体77与活化的酸中间体反应以生成式Ie的酰胺。
磺酰胺：可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在0℃至90℃之间的温度下将中间体77用磺酰氯处理以生成式If的磺酰胺。
脲：可以使中间体77在碱(例如，Et3N、DIPEA、吡啶等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DCE等)中在室温下经受处理以得到由式Ig表示的脲。可替代地，可以通过在碱(例如，Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(例如，DCM、DCE等)中在0℃至室温下用三光气处理来活化中间体77。然后可以在碱(例如，Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(例如，DCM、DCE等)中在室温下用经取代的烷基或芳基或杂芳基胺处理经活化的中间体77以提供由式Ig表示的脲。
氨基甲酸酯：可以在碱(例如，Et3N、DIPEA、吡啶、t-BuOK等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DCE、THF等)中在0℃至室温下用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理中间体77以得到由式Ih表示的氨基甲酸酯。
方案21
方案21描述了中间体82的合成，其中A是3-(5-取代-1,2,4-噁二唑基)环。可以将中间体30a(如方案12中所述合成)用碱金属氢氧化物碱水解以得到中间体78。可以通过在极性非质子溶剂(DCM、DMF等)中在碱(例如，Et3N、DIPEA等)的存在下在环境温度下在氯化铵的存在下将酸用活化剂(BOP、CDI、HATU等)活化使中间体78经受伯酰胺合成以得到中间体79。可以使用本领域技术人员承认的多种方法(包括但不限于用试剂(POCl3、SOCl2、TFAA等)和碱(咪唑、Et3N、DIPEA等)的处理)将中间体79转化为中间体80。可以通过使中间体80与羟胺反应合成中间体81；参见Hirawat,S.等人WO 2006/110483。中间体37可以从商业来源获得或者可以通过本领域技术人员可容易承认的已知方法合成。使用酰胺键偶联试剂(例如，CDI、BOP、EDC等)在极性非质子溶剂(例如，THF、1,4-二噁烷、DMF等)中在室温下将中间体37与中间体81偶联。随后可以在升高的温度(60℃至100℃)下将无环中间体环化。可替代地，可以通过在升高的温度(60℃至100℃)下进行中间体37与中间体81的偶联来实现原位环化以得到噁二唑82。可以通过方案13中所述的顺序的酰胺合成和偶联将中间体82转化为式I的化合物。
方案22
方案22描述了式I的化合物(其中‘A’是苯基)的合成。可以在氧化汞的存在下在二溴甲烷作为溶剂中在加热条件下使可商购的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25经受用溴的溴化反应以得到中间体90(如Owen等人PCT国际申请,2014113485,2014中所述)。可以在AlCl3的存在下在Piyasena等人PCT国际申请,2015005901,2015所述的条件下将中间体90转化为在苯中的中间体91。可以在三氟乙酸银和溴的存在下在CHCl3中在室温下使中间体91经受溴化以得到中间体92(由Piyasena等人PCT国际申请,2015005901,2015所述)。可以在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H、NaBH4等)的存在下使中间体92经受还原以得到中间体93。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC或PCC等)将中间体93氧化成醛94。可以使用本领域技术人员可承认的多种已知方法在酸(诸如乙酸)的存在下在合适的极性质子溶剂(例如，MeOH、EtOH等)中在室温或回流温度下使中间体1和中间体94经受还原胺化，然后用还原剂(例如，氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等)还原以得到中间体95。可以使用本领域技术人员可承认的任何数量的试剂(例如，亚硫酰氯、三氯氧磷、草酰氯、氯甲酸甲酯或氯甲酸乙酯等)在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在-30℃至回流温度之间的温度下将中间体4活化以用于酰化。可以在碱的存在下使活化的酸中间体与中间体95反应以生成中间体96。可以在金属催化剂(例如，CuBr、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、Pd(dppf)Cl2等)和适当的配体(包括但不限于诸如三环己基膦、dppf等配体)(必要时)的存在下使中间体96经受各种金属催化的反应(包括但不限于诸如乌尔曼(Ullmann)偶联、铃木偶联、布赫瓦尔德偶联、斯蒂尔偶联等反应)。中间体96的乌尔曼偶联和布赫瓦尔德偶联反应可以用各种偶联配偶体(诸如烷基或芳基或杂芳基胺、硫醇和醇等)进行。中间体96的铃木、斯蒂尔偶联反应可以用各种偶联配偶体(诸如烯基、芳基或杂芳基硼酸、硼酸酯、有机锡试剂等)进行。可以在碱(任何必要的时候)(包括但不限于Na2CO3、K2CO3、NaHCO3、K3PO4、NaOtBu等)和溶剂(例如，二噁烷、THF、DME、甲苯、甲醇、DMF、水等或这些溶剂中的两种或三种的混合物)的存在下在加热条件下进行偶联反应以得到式I的化合物。
方案23
方案23描述了中间体99的合成。可以使可商购的4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸25经受溴化，然后在如方案22中所述的经适当取代的芳烃的存在下进行傅-克(Friedel-Crafts)芳基化以得到中间体97。可替代地，可以经由脱羧根岸(Negishi)型或铃木型交叉偶联反应合成中间体97。可以将中间体25活化为N-羟基邻苯二甲酰亚胺酯或N-羟基苯并三唑酯等，活化为氧化还原活性酯，并且可以在如Torriyama,F.等人J.Am.Chem.Soc.2016,138,11132-11135以及其中引用的参考文献中所述的金属催化剂(例如，Fe(acac)3、FeCl3、NiCl2·glyme等)的存在下用经各种取代的芳基的有机锌或有机硼酸或格氏试剂处理以得到中间体97。可以在基于氢化物的还原剂(例如，LAH、DIBAL-H、NaBH4等)的存在下使中间体97经受还原以得到中间体98。可以通过本领域技术人员承认的方法使用氧化条件(例如，戴斯马丁氧化剂、斯文氧化条件、PDC或PCC等)将中间体98氧化成醛99。可以通过使用方案1中所述的步骤将中间体99转化为式I的化合物(其中‘A’是苯基)。
方案24
方案24描述了式I的化合物的替代合成(其中‘A’是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)将中间体67(如方案18A中所述合成)氧化以得到中间体100。可以经由柯提斯重排(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)将中间体100转化为中间体101。可以如方案20中所述使中间体101经受顺序的酰胺合成和boc-脱保护以得到胺中间体102。可以使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于方案20中所述的方法)对中间体102进行各种不同的转化以得到式I的变体(其中‘A’是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)。
方案25
方案25描述了式I(i、j、k、m)的化合物的合成(其中‘A’是酰胺、磺酰胺、脲或氨基甲酸酯)。可以通过使用氧化剂(NaClO2、PCC或PDC、KMnO4等)将中间体67a(如方案18B中所述合成)氧化以得到中间体100a。可以经由柯提斯重排(如Shioiri,T.等人J.Am.Chem.Soc.1972,94,6203-6205中所述)将中间体100a转化为中间体101a。可以如方案20中所述使中间体101a经受顺序的酰胺合成和boc-脱保护以得到胺中间体102a。
可以使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于以下方法)对中间体102a进行各种不同的转化以得到式I的变体：
酰胺：可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中使中间体102a与活化的酸中间体反应以生成中间体103。
磺酰胺：可以在碱(例如，吡啶、DMAP、2-(二甲基氨基)吡啶、N-甲基吗啉等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、THF等)中在范围在0℃至90℃之间的温度下将中间体102a用磺酰氯处理以生成中间体104。
脲：可以使中间体102a在碱(例如，Et3N、DIPEA、吡啶等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DCE等)中在室温下经受处理以得到中间体105。可替代地，可以通过在碱(例如，Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(例如，DCM、DCE等)中在0℃至室温下用三光气处理来活化中间体102a。然后可以在碱(例如，Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(例如，DCM、DCE等)中在室温下用经取代的烷基或芳基或杂芳基胺处理经活化的中间体102a以得到中间体105。
氨基甲酸酯：可以在碱(例如，Et3N、DIPEA、吡啶、t-BuOK等)的存在下在极性非质子溶剂(例如，DCM、DCE、THF等)中在0℃至室温下用氯甲酸酯(或醇，活化为碳酸酯)处理中间体102a以得到中间体106。
可以使用本领域技术人员承认的许多已知方法(包括但不限于Metal-CatalyzedCross-Coupling Reactions,Armin de Meijere,Diederich,2卷,第二修订和增补版,2004,ISBN:3-527-30518-1,Wiley-VCH以及其中引用的参考文献中所述的方法)使中间体103-106经受金属催化的交叉偶联反应。可以使中间体103-106经受金属催化的薗头偶联。这些偶联反应可以在金属催化剂Pd(PPh3)2Cl2和CuI的存在下在碱诸如三乙胺的存在下在极性非质子溶剂诸如DMF中在90℃下进行。可以用各种适当的偶联配偶体(诸如经取代的炔烃)进行中间体103-106的偶联反应以得到由式I(i、j、k、m)表示的化合物。可以使中间体103-106经受金属催化的赫克偶联。这些偶联反应可以在金属催化剂诸如二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)和四丁基溴化铵的存在下在碱(Et3N、DIPEA等)的存在下在溶剂(DMAc、DMF等)中在加热条件下进行。可以用各种适当的偶联配偶体(诸如经取代的烯烃、烯基卤或三氟甲磺酸酯)进行中间体103-106的偶联反应以得到由式I(i、j、k、m)表示的化合物。可以使用双(频哪醇合)二硼、双(新戊基乙醇酸酯基)二硼等在钯催化剂诸如Pd(dppf)Cl2和碱诸如乙酸钾的存在下在溶剂(例如，二噁烷、DMSO等)中在回流温度下将中间体103-106转化为有机硼试剂，在铃木(Suzuki)偶联中将其与合适的偶联配偶体诸如烯烃、烯基卤或三氟甲磺酸酯等偶联得到由式I(i、j、k、m)表示的化合物。可替代地，可以在钯催化剂的存在下和在溶剂(例如，甲苯、THF等)中在回流温度下使用六甲基二锡将中间体103-106转化为有机锡试剂，将其在斯蒂尔(Stille)偶联(Sherer,B.等人PCT国际申请,2016/039734,2016)中与合适的偶联配偶体(诸如烯基卤或三氟甲磺酸酯等)偶联得到由式I(i、j、k、m)表示的化合物。
一般注释：涉及安装基团‘Q’和‘A’的步骤的顺序可以在方案中适当地互换执行。可以通过使用与氧杂双环体系附接的方案11和14中所述的序列产生噁二唑区域异构体。
实施例1和2
(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯(1)和(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸(2)
步骤A.中间体1A.4-溴双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(可商购)(1g，4.71mmol)在CH2Br2(10mL)中的搅拌溶液中添加氧化汞(1.73g，8.01mmol)。将反应混合物在80℃下加热。在相同温度下将溴(0.36mL，7.07mmol)逐滴添加到反应混合物中并且继续搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以得到标题化合物(1g，4.05mmol，86％产率)。将此化合物按原样用于下一步。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.56(s,3H),2.25-2.15(m,6H),1.94-1.85(m,6H)。
步骤B.中间体1B.4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
将苯(12mL，142mmol)冷却至-10℃并且在氮气气氛下添加氯化铝(2.70g，20.23mmol)。将溶液在相同温度下搅拌5min。在-10℃下将呈在苯(12mL)中的溶液的中间体1A(1g，4.05mmol)添加到反应混合物中。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。将反应混合物倒入碎冰中并且用水(50mL)稀释。将有机层分离，用水(2x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(0.82g，2.10mmol，52％产率)。将此化合物按原样用于下一步。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.34-7.30(m,4H),7.21(dt,J＝5.8,2.6Hz,1H),3.73(s,3H),1.99-1.84(m,12H)。MS(ESI)445(M+H)。
步骤C.中间体1C.4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在氮气气氛下将中间体1B(0.8g，3.27mmol)和三氟乙酸银(0.86g，3.93mmol)的搅拌溶液在室温下搅拌5min。将Br2(0.17mL，3.27mmol)在CHCl3(40mL)中的溶液添加到反应混合物中。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下蒸发，将残余物用正己烷洗涤并且在真空中干燥以得到标题化合物(0.74g，1.580mmol，48％产率)。MS(ESI)323(M+H)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.43(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),3.69(s,3H),1.99-1.78(m,12H)。
步骤D.中间体1D.(4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
将中间体1C(0.65g，2.011mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。将DIBAL-H(4.0mL，4.02mmol)添加到反应混合物中。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物倒入碎冰中并且用水(10mL)稀释。将水层用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(0.59g，1.999mmol，99％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H),4.35(t,J＝5.3Hz,1H),3.08(d,J＝5.3Hz,2H),1.78-1.66(m,6H),1.51-1.39(m,6H)。
步骤E.中间体1E.4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
在-78℃下在氮气气氛下向草酰氯(0.12mL，1.219mmol)在无水DCM(3mL)中的搅拌溶液中逐滴添加DMSO(0.21mL，3.05mmol)在无水DCM(2.5mL)中的溶液。将反应混合物搅拌15min。将中间体1D(0.3g，1.016mmol)在DCM(5mL)中的溶液经10min的时间段添加到反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌3h。将Et3N(0.85mL，6.10mmol)添加到反应中并且在-78℃下继续搅拌另外5min。允许将反应混合物温热至0℃并且搅拌1h。将反应混合物倒入碎冰中并且用冷水(20mL)稀释。将有机层分离并且将水层用DCM(2x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(220mg，0.750mmol，74％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ9.53(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),1.95-1.73(m,12H)。
步骤F.中间体1F.(E)-3-(3-硝基苯基)丙烯酸甲酯的制备
在室温下向2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯(可商购)(1.29mL，7.94mmol)在水(6mL)中的搅拌溶液中添加K2CO3(1.82g，13.23mmol)，然后添加3-硝基苯甲醛(可商购)(1g，6.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x25mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(1g，4.83mmol，73％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(t,J＝1.7Hz,1H),8.27-8.18(m,2H),7.81(d,J＝16.2Hz,1H),7.71(t,J＝8.1Hz,1H),6.87(d,J＝16.2Hz,1H),3.75(s,3H)。
步骤G.中间体1G.(E)-3-(3-氨基苯基)丙烯酸甲酯的制备
在室温下向中间体1F(1.300g，6.27mmol)在水(15mL)中的搅拌溶液中添加氯化锡(II)二水合物(8.50g，37.6mmol)。将反应混合物在80℃下加热3h。允许将反应混合物温热至室温。在减压下将反应体积减半并且将剩余的溶液倒入碎冰中。将水溶液使用饱和Na2CO3水溶液中和(pH约7)并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈浅黄色固体的标题化合物(1g，3.84mmol，61％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.49(d,J＝15.6Hz,1H),7.12-7.01(m,1H),6.87-6.77(m,2H),6.67-6.59(m,1H),6.41(d,J＝16.1Hz,1H),5.18(s,2H),3.71(s,3H)。MS(ESI)178(M+H)。
步骤H.中间体1H.(E)-3-(3-(((4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
在室温下向中间体1E(150mg，0.512mmol)在无水MeOH(3mL)中的搅拌溶液中添加中间体1G(100mg，0.563mmol)，然后添加乙酸(0.015mL，0.256mmol)和分子筛(15mg)。将反应混合物在60℃下加热过夜。将反应混合物冷却至0℃并且添加氰基硼氢化钠(96mg，1.535mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，将残余物用水稀释并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(100mg，0.178mmol，35％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝16.1Hz,1H),7.46(d,J＝8.00Hz,2H),7.30(d,J＝8.00Hz,2H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.89(s,1H),6.85-6.79(m,1H),6.72(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝15.9Hz,1H),5.60-5.54(m,1H),3.72(s,3H),3.18(d,J＝5.4Hz,2H),1.80-1.72(m,6H),1.63-1.53(m,6H)。MS(ESI)455(M+H)。
步骤I.中间体1I.(E)-3-(3-(N-((4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
在0℃下向中间体1H(100mg，0.220mmol)在无水DCM(2mL)中的搅拌溶液中添加Et3N(0.123mL，0.880mmol)，然后添加环己烷羰基氯(可商购)(0.06mL，0.440mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌3h。将反应混合物用水稀释并且用DCM(2x50mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(120mg，0.172mmol，78％产率)。MS(ESI)564(M+H)。
步骤J.实施例1和实施例2.(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯和(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸的制备
在室温下向中间体1I(100mg，0.177mmol)在甲苯(5mL)中的搅拌溶液中添加二甲胺(0.094mL，1.771mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(7.52mg，0.018mmol)和叔丁醇钠(51mg，0.531mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将Pd2(dba)3(8mg，8.86μmol)添加到反应中并且将小瓶密封(压力释放小瓶)。将反应混合物在80℃下加热12h。将反应混合物用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。经由制备型HPLC使用以下条件将粗材料纯化：(柱：waters XBridgeC18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经20分钟40％-80％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：15mL/min)。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(实施例1)；(9mg，0.016mmol，9％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.75-7.66(m,2H),7.53-7.37(m,2H),7.10-7.00(m,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝16.1Hz,1H),6.65-6.58(m,J＝8.8Hz,2H),3.74(s,3H),3.58(br.s.,2H),2.81(s,6H),1.66-1.53(m,12H),1.42-1.28(m,8H),0.86(d,J＝6.1Hz,3H)。FXR EC50(nM)78；MS(ESI)529(M+H)和实施例2(2.7mg，4.98μmol，3％产率)；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.44(bs,1H),7.74(s,1H),7.68-7.62(m,2H),7.60(s,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.61(d,J＝9.0Hz,2H),3.58(br.s.,2H),2.81(s,6H),2.20(br.s.,1H),1.65-1.54(m,8H),1.49(d,J＝12.2Hz,2H),1.41-1.33(m,7H),1.32(br.s.,1H),1.24(s,1H),1.08(d,J＝7.1Hz,1H),0.94-0.79(m,2H)。FXR EC50(nM)1517,MS(ESI)515(M+H)。
根据针对合成实施例1所述的方法通过取代中间体1I和相应的胺制备以下化合物。
实施例6
(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-
吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体6A.(E)-3-(3-(N-((4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
在0℃下向四氢-2H-吡喃-4-甲酸(可商购)(100mg，0.768mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加草酰氯(0.13mL，1.537mmol)，然后添加DMF(催化量)。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。允许将反应混合物温热至室温并且在减压下浓缩以得到相应的酰氯。向中间体1H(120mg，0.264mmol)在DCM(20mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.64mL，4.61mmol)并且搅拌5min。将制备的酰氯添加到反应混合物中并且搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20mL)稀释，用水(2x20mL)、盐水溶液(2x10mL)洗涤并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至45％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(50mg，0.077mmol，10％产率)。MS(ESI)568(M+H)。
步骤B.中间体6B.(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸的制备
在室温下向中间体6A(35mg，0.062mmol)在甲苯(2mL)中的搅拌溶液中添加二甲胺(0.927mL，0.927mmol)、2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(2.62mg，6.18μmol)和叔丁醇钠(17.81mg，0.185mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将Pd2(dba)3(2.8mg，3.09μmol)添加到反应中并且将小瓶密封(压力释放小瓶)。将反应混合物在80℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(30mg，0.058mmol，94％产率)。MS(ESI)517(M+H)。
步骤C.实施例6.(E)-3-(3-(N-((4-(4-(二甲基氨基)苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
在0℃下向中间体6B(35mg，0.068mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷(0.17mL，0.339mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌12h。将反应用乙酸(0.5mL)淬灭并且将反应混合物在减压下浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件将粗材料纯化：(柱：InertsilODS，19x250mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经24分钟50％-100％B，然后在0％B下保持0分钟；流量：17mL/min)。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到呈胶状液体的标题化合物(1.1mg，1.886μmol，3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82(s,1H),7.74-7.63(m,2H),7.55-7.44(m,2H),7.20(br.s.,2H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),6.77(d,J＝15.9Hz,1H),6.61(d,J＝8.8Hz,2H),3.74(s,6H),3.64-3.54(m,3H),3.07-2.91(m,2H),2.89-2.76(m,7H),1.60(d,J＝8.8Hz,9H),1.50-1.31(m,9H),1.23(s,2H),1.13(t,J＝7.5Hz,2H)。FXR EC50(nM)＝212；MS(ESI)531(M+H)。
实施例7
(E)-3-(3-(N-((4-苯基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体7A.(4-苯基双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体1D的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1B制备标题化合物。(0.2g，0.925mmol，64％产率)，呈灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.21(m,4H),7.20-7.10(m,1H),4.36(t,J＝5.5Hz,1H),3.09(d,J＝5.6Hz,2H),1.83-1.66(m,6H),1.52-1.38(m,6H)。
步骤B.中间体7B.4-苯基双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
在氮气气氛下在0℃下向中间体7A(0.1g，0.462mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加戴斯马丁氧化剂(0.196g，0.462mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌30min。将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液、盐水溶液(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(0.1g，0.397mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.36-7.25(m,4H),7.19-7.13(m,1H),1.85-1.78(m,6H),1.73-1.66(m,6H)。
步骤C.中间体7C.(E)-3-(3-(((4-苯基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体7B制备标题化合物。(0.05g，0.126mmol，34％产率)，呈淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(d,J＝16.1Hz,1H),7.37-7.23(m,4H),7.19-7.05(m,2H),6.89(s,1H),6.81(d,J＝7.6Hz,1H),6.73(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),6.51(d,J＝15.9Hz,1H),5.58(t,J＝5.9Hz,1H),3.72(s,3H),2.87(d,J＝5.9Hz,2H),1.85-1.71(m,6H),1.65-1.52(m,6H)。MS(ESI)376(M+H)。
步骤C.实施例7.(E)-3-(3-(N-((4-苯基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1I的合成所述的方法通过在适当时取代中间体7C和相应的酰氯制备标题化合物。(9mg，0.018mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.53-7.38(m,2H),7.32-7.18(m,4H),7.16-7.06(m,1H),6.76(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.59(br.s.,2H),2.20(br.s.,1H),1.73-1.54(m,10H),1.48(br.s.,1H),1.44-1.28(m,8H),1.09(d,J＝13.2Hz,1H),0.88(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)395；MS(ESI)486(M+H)。
实施例8
(E)-3-(3-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体8A1和8A2.(5-溴-1-甲基-1H-吲唑和5-溴-2-甲基-2H-吲唑的制备
向5-溴-1H-吲唑(可商购)(2g，10.15mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中添加甲基碘(0.82mL，13.20mmol)，然后添加碳酸钾(7.0g，50.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(3x20)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的中间体8A1(1.2g，5.40mmol，53％产率)和呈灰白色固体的中间体8A2(0.6g，2.70mmol，27％产率)。NOE研究证实所需的化合物。MS(ESI)213(M+H)。
步骤B.中间体8B.5-碘-1-甲基-1H-吲唑的制备
在氩气气氛下向中间体8A1(1g，4.74mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加碘化钠(1.42g，9.48mmol)、碘化铜(I)(0.05g，0.237mmol)和(1r,2r)-n,n'-二甲基-1,2-环己烷二胺(0.07g，0.474mmol)。将反应混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并且用DCM(3x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色结晶固体的标题化合物(1g，3.60mmol，76％产率)。MS(ESI)259(M+H)。
步骤C.中间体8C.(4-羟基-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)的制备
将中间体8B(0.3g，1.163mmol)在四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。将在己烷中的n-BuLi(0.93mL，2.325mmol)逐滴添加到反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌1h。将(4-氧代环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(参见ACSMed.Chem.Lett.,5(5),609-614；2014)(0.70g，1.511mmol)在2mL干THF中的溶液添加到反应中。允许将反应混合物温热至室温。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至100％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.25g，0.397mmol，34％产率)。MS(ESI)599(M+H)。
步骤D.中间体8D.4-甲基苯磺酸(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基酯的制备
在0℃下在氮气气氛下向中间体8C(0.25g，0.418mmol)在无水1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的搅拌溶液中添加氢化钠(0.050g，1.253mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min并且然后在回流下加热12h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.18g，0.401mmol，96％产率)。MS(ESI)427(M+H)。
步骤E.中间体8E.乙酸(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基酯的制备
向在压力管中的中间体8D(2.5g，5.86mmol)在DMF(30mL)中的溶液中添加乙酸钠(2.88g，35.2mmol)。将反应混合物在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温并且用水(50mL)稀释。将水溶液用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.6g，1.813mmol，31％产率)。MS(ESI)315(M+H)。
步骤F.中间体8F.(1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲醇的制备
在0℃下向中间体8E(0.6g，1.909mmol)在甲醇(10mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(1.32g，9.54mmol)在水(15mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。在减压下除去溶剂并且将残余物用水(15mL)稀释。将水溶液用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.45g，1.570mmol，82％产率)。MS(ESI)273(M+H)。
步骤G.中间体8G.1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醛的制备
向中间体8F(0.4g，1.469mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(0.748g，1.762mmol)在0℃下。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，用水(10mL)、碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈半固体的标题化合物(0.4g，1.406mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.53(s,1H),7.98(s,1H),7.87(d,J＝7.5Hz,1H),7.74-7.71(m,1H),7.57-7.53(m,1H),4.03(s,2H),4.01(s,3H),2.23-2.12(m,2H),2.01-1.85(m,6H)。
步骤H.中间体8H.(E)-3-(3-(((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过取代中间体8G和中间体1G制备标题化合物。(0.035g，0.077mmol，42％产率)，呈黑色固体。MS(ESI)432(M+H)。
步骤I.实施例8.(E)-3-(3-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)四氢-2H-吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体6A的合成所述的方法通过在适当时取代中间体8H和相应的酸制备标题化合物。(4.5mg，7.78μmol，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.69(s,1H),7.73(s,1H),7.64(s,1H),7.56-7.43(m,3H),7.39(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),6.78(d,J＝15.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.80-3.71(m,6H),3.66(d,J＝15.9Hz,3H),2.99(t,J＝11.5Hz,2H),2.08-1.96(m,2H),1.81(d,J＝5.1Hz,2H),1.69-1.53(m,5H),1.47(d,J＝11.5Hz,4H)。FXR EC50(nM)1595.92；MS(ESI)544(M+H)。
实施例9
(E)-3-(3-(1-甲基-N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)哌啶-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
根据针对中间体6A的合成所述的方法通过在适当时取代中间体8H和相应的酸制备标题化合物。(1.5mg，2.64μmol，6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.92(m,2H),7.69(s,1H),7.73(s,1H),7.65(s,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,3H),7.44-7.33(m,1H),6.79(d,J＝16.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.74(s,3H),3.71-3.55(m,4H),2.65(br.s.,1H),2.12(br.s.,1H),2.02(s,5H),1.87-1.73(m,2H),1.68-1.50(m,9H),1.50-1.38(m,2H)。FXR EC50(nM)4718；MS(ESI)557(M+H)。
实施例10
(E)-3-(3-(N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体10A.(4-羟基-4-(4-甲氧基苯基)环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)的制备
在-78℃下向(4-氧代环己烷-1,1-二基)双(亚甲基)双(4-甲基苯磺酸酯)(0.5g，1.072mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中添加(4-甲氧基苯基)溴化镁(可商购)(3.21mL，3.21mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌2h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至100％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.6g，0.992mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.81-7.71(m,4H),7.37(d,J＝8.5Hz,4H),7.27-7.24(m,2H),6.90-6.83(m,2H),4.00(s,1H),3.84-3.77(m,5H),2.49-2.44(m,6H),1.70-1.60(m,5H),1.58-1.48(m,2H),1.30-1.27(m,1H)。
步骤B.中间体10B.4-甲基苯磺酸(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲酯的制备
根据针对中间体8D的合成所述的方法通过在适当时取代中间体10A制备标题化合物。(0.4g，0.944mmol，90％产率)，呈白色固体。MS(ESI)403(M+H)。
步骤C.中间体10C.乙酸(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲酯的制备
根据针对中间体8E的合成所述的方法通过在适当时取代中间体10B制备标题化合物。(0.3g，0.982mmol，99％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)291(M+H)。
步骤D.中间体10D.(1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲醇的制备
根据针对中间体8F的合成所述的方法通过在适当时取代中间体10C制备标题化合物。(0.25g，0.906mmol，88％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)249(M+H)。
步骤E.中间体10E.1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛烷-4-甲醛的制备
根据针对中间体8G的合成所述的方法通过在适当时取代中间体10D制备标题化合物。(0.1g，0.386mmol，96％产率)，呈灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.32-7.25(m,2H),6.89-6.81(m,2H),3.98(s,2H),3.73(s,3H),2.14-2.00(m,2H),1.93-1.83(m,6H)。
步骤F.中间体10F.(E)-3-(3-(((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体10E和中间体1G制备标题化合物。(0.25g，0.386mmol，96％产率)，呈黑色固体。MS(ESI)408(M+H)。
步骤G.实施例10.(E)-3-(3-(N-((1-(4-甲氧基苯基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1I的合成所述的方法通过在适当时取代中间体10F制备标题化合物。(13mg，0.025mmol，41％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.76-7.64(m,2H),7.55-7.39(m,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),6.87-6.72(m,2H),3.74(s,3H),3.70(s,3H),3.62(d,J＝10.5Hz,4H),2.19(br.s.,1H),1.98-1.87(m,2H),1.75(br.s.,2H),1.58(br.s.,7H),1.49(br.s.,3H),1.33(d,J＝13.9Hz,2H),1.07(s,1H),0.88(br.s.,2H)；FXREC50(nM)318.73；MS(ESI)518(M+H)。
实施例11
5-(N-((4-(4-吗啉代苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯
步骤A.中间体11A.5-溴-3,4-二氢萘-1(2H)-酮的制备
在0℃下在氮气气氛下将3,4-二氢萘-1(2H)-酮(可商购)(8.5g，58.1mmol)添加到2颈250mL烧瓶中的氯化铝(19.38g，145mmol)中。将反应混合物在90℃下加热45min。在相同温度下将溴(3.6mL，69.8mmol)逐滴添加到反应混合物中并且搅拌1h。将反应混合物倒入碎冰中并且通过使用NaHCO3水溶液中和。将水溶液用EtOAc(2x100mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物3,4-二氢萘-1(2H)-酮(8.5g，58.1mmol)并且将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩以得到标题化合物(5.2g，15.48mmol，27％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(ddd,J＝9.2,7.7,1.3Hz,2H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),2.95(t,J＝6.0Hz,2H),2.67-2.57(m,2H),2.13-2.03(m,2H)。MS(ESI)225/227(M+H)。
步骤B.中间体11B.5-溴-1-氧代-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
在60℃下向NaH(0.88g，22.21mmol)和碳酸二甲酯(4.53mL，53.3mmol)在干甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加中间体11A(2g，8.89mmol)在甲苯(20mL)中的溶液。将反应混合物在相同温度下搅拌16h。将反应混合物倒入碎冰中并且用EtOAc(3x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(2.4g，7.63mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06-8.00(m,1H),7.81-7.75(m,1H),7.57(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),3.78(s,3H),3.62(dd,J＝10.3,4.8Hz,1H),2.59(t,J＝8.00Hz,2H),2.94(t,J＝8.00Hz,2H)。MS(ESI)283/285(M+H)。
步骤C.中间体11C.5-溴-1-羟基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸甲酯的制备
在0℃下向中间体11B(2.4g，8.48mmol)在MeOH(20mL)中的搅拌溶液中添加NaBH4(0.45g，11.87mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌5h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物倒入碎冰中。将水溶液用EtOAc(2x150mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(1.7g，5.60mmol，66％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.55-7.48(m,1H),7.39(d,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.06(m,1H),5.06-4.97(m,1H),3.78(s,3H),3.13(d,J＝5.0Hz,1H),3.01-2.94(m,1H),2.79(dt,J＝11.5,3.3Hz,1H),2.73-2.62(m,1H),2.36-2.21(m,1H),2.17(ddd,J＝6.8,3.3,1.0Hz,1H)。MS(ESI)304(M+NH3)。
步骤D.中间体11D.5-溴-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
在0℃下向中间体11C(1.7g，5.96mmol)在甲苯(20mL)中的搅拌溶液中添加对甲苯磺酸一水合物(0.057g，0.298mmol)。将反应混合物在110℃下加热3h。将反应混合物用DCM(100mL)稀释并且用水(2x50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(900mg，3.37mmol，56％产率)。1H NMR(300MHz,氯仿-d)δ7.55-7.43(m,2H),7.20-7.04(m,2H),3.85(s,3H),3.09-2.95(m,2H),2.72-2.61(m,2H)。MS(ESI)284(M+H)NH3加合物。
步骤E.中间体11E.5-((书丁氧基羰基)氨基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
向中间体11D(0.7g，2.62mmol)在甲苯中的溶液中添加氨基甲酸叔丁酯(0.338g，2.88mmol)、碳酸铯(2.56g，7.86mmol)和4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨(0.152g，0.262mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将Pd2(dba)3(0.120g，0.131mmol)添加到反应物质中并且将小瓶密封(压力释放小瓶)。将反应混合物100℃搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至20％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.42g，1.315mmol，50％产率)。MS(ESI)304(M+H)。
步骤F.中间体11F.5-氨基-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
在室温下向中间体11E(0.42g，1.385mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加TFA(0.53mL，6.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈油状物的标题化合物(0.28g，1.309mmol，95％产率)。MS(ESI)204(M+H)。
步骤G.中间体11G.5-(((4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过取代中间体11F和中间体1E制备标题化合物。(0.21g，0.415mmol，61％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)482(M+H)。
步骤H.中间体11H.5-(N-((4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1I的合成所述的方法通过取代中间体11G和相应的酰氯制备标题化合物。(0.18g，0.274mmol，63％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)590(M+H)。
步骤I.实施例11.5-(N-((4-(4-吗啉代苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
在室温下向中间体11H(0.02g，0.034mmol)在甲苯(1mL)和THF(0.2mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(0.03g，0.102mmol)、吗啉(5.9mg，0.068mmol)和2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(2.88mg，6.77μmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将Pd2(dba)3(3.1mg，3.39μmol)添加到反应中并且将容器密封(压力释放小瓶)。将反应混合物在90℃下加热5h。将反应混合物在减压下浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件将粗材料纯化：(柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经20分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：15mL/min)。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(5.4mg，8.60μmol，25％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.44-7.40(m,2H),7.36-7.32(m,1H),7.12(d,J＝8.80Hz,2H),6.82(d,J＝8.80Hz,2H),3.81(d,J＝4.80Hz,1H),3.75(s,3H),3.72-3.69(m,4H),3.03-2.97(m,5H),2.74-2.70(m,1H),2.55-2.50(m,2H),2.43-2.40(m,1H),1.97(s,1H),1.67-1.60(m,9H),1.49-1.47(m,3H),1.41-1.38(m,4H),1.28-1.19(m,3H),1.06-1.05(m,1H),0.92-0.81(m,2H)。FXR EC50(nM)2738；MS(ESI)597(M+H)。
根据针对合成实施例11所述的方法(步骤I)通过在适当时取代中间体11H和相应的胺制备以下化合物。
实施例14
(E)-3-(3-(N-((4-(4-吗啉代苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯
步骤A.中间体14A.(E)-3-(3-氨基苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
在压力释放小瓶中向3-溴苯胺(可商购)(1g，5.81mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加(E)-甲基丁-2-烯酸酯(可商购)(1.74g，17.44mmol)、四丁基溴化铵(0.37g，1.163mmol)和TEA(2.431mL，17.44mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)(0.457g，0.581mmol)添加到反应中并且将小瓶密封。将反应混合物在110℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈淡黄色油状物的标题化合物(0.7g，3.48mmol，60％产率)。MS(ESI)192(M+H)。
步骤B.中间体14B.(E)-3-(3-(((4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过取代中间体14A和中间体1E制备标题化合物。(0.06g，0.125mmol，22％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)468(M+H)。
步骤C.中间体14C.(E)-3-(3-(N-((4-(4-溴苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1I的合成所述的方法通过取代中间体14B制备标题化合物。(0.045g，0.070mmol，54％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)578(M+H)。
步骤D.实施例14.(E)-3-(3-(N-((4-(4-吗啉代苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例11所述的方法通过取代中间体14C和吗啉制备标题化合物。(12mg，0.020mmol，47％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61-7.50(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.41(d,J＝7.6Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.23(s,1H),3.74-3.67(m,7H),3.59(br.s.,2H),3.07-2.98(m,4H),2.19(br.s.,1H),1.70-1.55(m,10H),1.50(d,J＝10.3Hz,1H),1.43-1.27(m,8H),1.16-0.97(m,1H),0.87(d,J＝13.7Hz,2H)。(甲基，3个质子被埋没在溶剂峰下)。FXR EC50(nM)1153。MS(ESI)585(M+H)。
实施例15
(E)-3-(3-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体15A.(4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
在室温下在氮气气氛下向中间体1D(0.15g，0.508mmol)在甲醇(1mL)和DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加甲醇钠(0.08g，1.524mmol)在甲醇中的溶液。将反应混合物在110℃下加热1h。将反应混合物冷却至室温并且添加溴化铜(I)(0.073g，0.508mmol)。将所得反应混合物在110℃下加热16h。将反应混合物用水稀释并且用EtOAc(3x25mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.1g，0.325mmol，64％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.25(m,2H),7.25-7.21(m,1H),6.86-6.79(m,1H),4.36(q,J＝5.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.08(dd,J＝5.3,4.3Hz,2H),1.80-1.65(m,6H),1.50-1.39(m,6H)。
步骤B.中间体15B.4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体8G的合成所述的方法通过在适当时取代中间体15A制备标题化合物。(0.09g，0.295mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.23(d,J＝9.0Hz,2H),6.84(d,J＝9.0Hz,2H),3.72(s,3H),1.80-1.70(m,12H)。
步骤C.中间体15C.(E)-3-(3-(((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体15B和中间体1G制备标题化合物。(0.03g，0.078mmol，30％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)406(M+H)。
步骤D.实施例15.(E)-3-(3-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1I的合成所述的方法通过在适当时取代中间体15C制备标题化合物。(25mg，0.048mmol，55％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.75-7.60(m,2H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.1Hz,1H),7.21-7.08(m,2H),6.86-6.65(m,3H),3.74(s,3H),3.71-3.66(m,3H),3.59(br.s.,2H),2.20(br.s.,1H),1.73-1.53(m,10H),1.48(br.s.,1H),1.43-1.26(m,8H),1.08(d,J＝12.2Hz,1H),0.88(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)243；MS(ESI)516(M+H)。
实施例16
(E)-3-(3-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯
步骤A.中间体16A.(E)-3-(3-(((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体14A和中间体15B制备标题化合物。(0.016g，0.036mmol，36％产率)。MS(ESI)420(M+H)。
步骤B.实施例16.(E)-3-(3-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1I的合成所述的方法通过在适当时取代中间体16A制备标题化合物。(2.8mg，5.23μmol，15％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.51(m,2H),7.48(t,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.87(d,J＝8.8Hz,2H),6.23(s,1H),3.69(s,6H),3.59(br.s.,2H),2.53(s,3H),2.17–2.15(m,1H),1.69-1.55(m,10H),1.52(br.s.,1H),1.44-1.26(m,8H),1.09(d,J＝11.0Hz,1H),0.87(d,J＝13.7Hz,2H)。FXR EC50(nM)575.63MS(ESI)530(M+H)。
实施例17
5-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸
在室温下向中间体11H(15mg，0.025mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇(8.14mg，0.254mmol)、碳酸铯(24mg，0.076mmol)和2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(2.1mg，5.08μmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将Pd2(dba)3(2.32mg，2.54μmol)添加到反应混合物中并且将小瓶密封(压力释放小瓶)。将反应混合物在75℃下加热6h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件将粗材料纯化：(柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经20分钟20％-80％B，然后在80％B下保持10分钟；流量：15mL/min)。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(3mg，9％产率)。FXR EC50(nM)2243。MS(ESI)528(M+H)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.47(s,1H),7.42-7.28(m,3H),7.21-7.16(m,2H),6.83-6.78(m,2H),4.32(br d,J＝4.0Hz,1H),3.87-3.74(m,2H),3.69(s,3H),3.00(d,J＝13.6Hz,1H),2.76-2.68(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.04(s,1H),1.74-1.54(m,9H),1.49(br d,J＝5.5Hz,4H),1.39(br d,J＝14.1Hz,5H),1.29(br s,2H),0.86(br d,J＝7.5Hz,2H)。
实施例18
5-(N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯
在室温下向中间体11H(18mg，0.030mmol)在甲苯(0.5mL)中的搅拌溶液中添加甲醇(0.02mL，0.494mmol)、碳酸铯(19mg，0.061mmol)和2-二-叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(2.5mg，6.10μmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将Pd2(dba)3(2.79mg，3.05μmol)添加到反应混合物中并且将小瓶密封(压力释放小瓶)。将反应混合物在75℃下加热3h。将反应混合物冷却并且经由制备型LC/MS使用以下条件将粗材料纯化：(柱：WatersXBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经20分钟25％-80％B，然后在80％B下保持10分钟；流量：15mL/min)。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(4mg，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.32-7.44(m,3H),7.17(d,J＝8.40Hz,2H),6.80(d,J＝8.80Hz,2H),3.80-3.84(m,1H),3.75(s,3H),3.70(s,3H),3.17(d,J＝5.20Hz,1H),3.00(d,J＝13.20Hz,1H),2.71-2.75(m,1H),1.98-1.99(m,1H),1.64-1.67(m,9H),1.28-1.56(m,12H),1.05-1.09(m,1H),0.85-0.91(m,2H)。FXR EC50(nM)1805.MS(ESI)542(M+H)。
实施例19
(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯
步骤A.中间体19A.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(2g，9.42mmol)在DMF(20mL)中的搅拌溶液中添加(E)-N'-羟基乙脒(可商购)(1.39g，18.85mmol)、BOP(4.17g，9.42mmol)和TEA(3.94mL，28.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并且在110℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，用水稀释并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.6g，2.277mmol，24％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,3H),2.29(s,3H),1.95-1.86(m,6H),1.86-1.78(m,6H)。
步骤B.中间体19B.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在-78℃下在氮气气氛下向中间体19A(0.6g，2.397mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌溶液中添加DIBAL-H(6mL，5.99mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物冷却至0℃，并且将反应用1.5N HCl水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(2x25mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.58g，2.348mmol，98％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.41(br.s.,1H),3.08(s,2H),2.29(s,3H),1.90-1.80(m,6H),1.50-1.40(m,6H)。
步骤C.中间体19C.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
在0℃下在氮气气氛下向中间体19B(0.58g，2.61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(2.21g，5.22mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。允许将反应混合物温热至室温，用DCM(20mL)稀释并且通过硅藻土过滤。将滤液用10％碳酸氢钠水溶液(2x20mL)洗涤。将有机层经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.46g，1.98mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),2.30(s,H),1.96-1.84(m,6H),1.73-1.66(m,6H)。
步骤D.中间体19D.4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体14A和中间体19C制备标题化合物。(50mg，0.101mmol，44％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)396(M+H)。
步骤F.实施例19.(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
在室温下向中间体19D(50mg，0.126mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加TEA(0.053mL，0.379mmol)。将反应混合物冷却至0℃。将环己烷羰基氯(18mg，0.126mmol)添加到反应混合物中并且在相同温度下搅拌1h。允许将反应混合物温热至室温并且在减压下浓缩。经由制备型HPLC使用以下条件将粗材料纯化：(柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟10％-45％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：15mL/min)。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(42mg，0.080mmol，63％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.51-7.31(m,2H),6.24(s,1H),3.69(s,3H),3.60(br.s.,2H),2.53(s,4H),2.27(s,3H),2.18(br.s.,1H),1.87-1.70(m,6H),1.60(d,J＝11.0Hz,4H),1.50(d,J＝13.7Hz,1H),1.44-1.26(m,7H),1.16-1.01(m,1H),0.87(d,J＝10.8Hz,2H)。FXR EC50(nM)551；MS(ESI)506(M+H)。
实施例20
(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体20A.(E)-3-(3-(((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体19C制备标题化合物。(0.18g，0.236mmol，26％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)382(M+H)。
步骤B.实施例20.(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体20A和环己烷羰基氯制备标题化合物。(6mg，0.012mmol，22％产率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.75-7.63(m,2H),7.54-7.37(m,2H),6.76(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.65-3.53(m,2H),2.26(s,3H),2.18(br.s.,1H),1.83-1.72(m,6H),1.59(d,J＝11.0Hz,4H),1.47(br.s.,1H),1.44-1.35(m,6H),1.35-1.21(m,2H),1.08(d,J＝12.7Hz,1H),0.87(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)56；MS(ESI)492(M+H)。
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体20A和相应的酰氯制备以下化合物。
实施例23
(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)四氢-2H-
吡喃-4-甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
向中间体20A(0.02g，0.052mmol)在二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中添加四氢-2H-吡喃-4-甲酸(6.8mg，0.052mmol)，然后添加吡啶(0.013mL，0.157mmol)。将反应混合物冷却至0℃并且添加POCl3(9.77μL，0.105mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应用水(5mL)淬灭。将反应混合物用DCM(2x5mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件将粗材料纯化：(柱：Waters XBridgeC18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经25分钟15％-52％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：15mL/min)。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(8.8mg，0.017mmol，33％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83(s,1H),7.77-7.63(m,2H),7.55-7.41(m,2H),6.77(d,J＝16.4Hz,1H),3.74(s,5H),3.66-3.55(m,2H),2.98(t,J＝11.5Hz,2H),2.27(s,3H),1.85-1.73(m,7H),1.65-1.52(m,2H),1.50-1.31(m,8H)。FXREC50(nM)920；MS(ESI)494(M+H)。
根据针对实施例23的合成所述的方法通过在适当时取代中间体20A和相应的酸制备以下化合物。
实施例27
(E)-N-(3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺
步骤A.中间体27A.(E)-3-(3-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸的制备
向实施例24(0.06g，0.122mmol)在甲醇(2mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.015g，0.610mmol)在水(1mL)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩。通过使用1.5N HCl水溶液将残余物酸化至pH约2。将沉淀固体过滤并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.06g，0.119mmol，98％产率)。MS(ESI)478(M+H)。
步骤B.实施例27.(E)-N-(3-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙-1-烯-1-基)苯基)-N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺的制备
在0℃下向中间体27A(15mg，0.031mmol)在二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中添加DIPEA(0.016mL，0.094mmol)，然后添加氯甲酸异丁酯(8.25μl，0.063mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌30min。将二甲胺(7.08mg，0.157mmol)添加到反应混合物中并且搅拌5min。将反应混合物在减压下浓缩。经由制备型LC/MS使用以下条件将粗材料纯化：(柱：Waters XBridge C18，19x150mm，5-μm颗粒；流动相A：10-mM乙酸铵；流动相B：乙腈；梯度：经20分钟15％-55％B，然后在100％B下保持5分钟；流量：20mL/min)。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(5.5mg，10.68μmol，34％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(s,1H),7.67(d,J＝6.6Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.41-7.35(m,1H),7.33-7.22(m,1H),3.60(br.s.,2H),3.17(s,3H),2.93(s,3H),2.27(s,3H),2.21(br.s.,1H),1.83-1.74(m,6H),1.59(br.s.,4H),1.48(br.s.,1H),1.44-1.26(m,8H),1.06(s,1H),0.86(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)4462；MS(ESI)505(M+H)。
实施例28
(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体28A.4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
向中间体1C(500mg，1.547mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加环丙基硼酸(200mg，2.320mmol)、磷酸三钾(985mg，4.64mmol)、乙酸钯(II)(34.7mg，0.155mmol)和三环己基膦(87mg，0.309mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将反应混合物在100℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(330mg，0.580mmol，37％产率)。MS(ESI)285(M+H)。
步骤B.中间体28B.(4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体19B的合成所述的方法通过在适当时取代中间体28A制备标题化合物。(250mg，0.975mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(d,J＝8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.3Hz,2H),4.34(d,J＝5.5Hz,1H),3.07(d,J＝5.4Hz,2H),1.91-1.79(m,1H),1.78-1.64(m,6H),1.49-1.36(m,6H),0.89(dd,J＝2.2,8.4Hz,2H),0.65-0.51(m,2H)。
步骤C.中间体28C.4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体8G的合成所述的方法通过在适当时取代中间体28B制备标题化合物。(200mg，0.786mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.61-9.42(m,1H),7.20(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),1.91-1.83(m,7H),1.81-1.73(m,6H),0.95-0.91(m,2H),0.67(dd,J＝1.6,5.0Hz,2H)。
步骤D.中间体28D.(E)-3-(3-(((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体28C制备标题化合物。(40mg，0.044mmol，22％产率)。MS(ESI)416(M+H)。
步骤E.实施例28.(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体28D和环丙烷羰基氯制备标题化合物。(4.6mg，9.42μmol，19％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.68(s,1H),7.72(s,1H),7.48(br.s.,2H),7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.75(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.66(s,2H),1.86-1.76(m,1H),1.70-1.52(m,6H),1.48-1.30(m,7H),0.93-0.83(m,2H),0.78(d,J＝3.9Hz,2H),0.69-0.51(m,4H)。FXREC50(nM)947；MS(ESI)484(M+H)。
实施例29
(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体28D和环己烷羰基氯制备标题化合物。(3.0mg，5.68μmol，11％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.74-7.60(m,2H),7.54-7.31(m,2H),7.17-7.06(m,J＝8.3Hz,2H),7.01-6.88(m,J＝8.3Hz,2H),6.76(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(br.s.,2H),2.19(br.s.,1H),1.87-1.77(m,1H),1.69-1.54(m,11H),1.48(br.s.,1H),1.42-1.28(m,8H),1.24(s,1H),1.07(br.s.,1H),0.97-0.75(m,4H),0.62-0.54(m,2H)。FXR EC50(nM)161；MS(ESI)526(M+H)。
实施例30
5-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯
步骤A.中间体30A.5-(((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体11F和中间体28C制备标题化合物。(45mg，0.043mmol，22％产率)。MS(ESI)442(M+H)。
步骤B.实施例30.5-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体30A和环己烷羰基氯制备标题化合物。(7.0mg，0.013mmol，28％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.59(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,1H),7.21-7.06(m,J＝8.1Hz,2H),7.02-6.84(m,J＝8.3Hz,2H),3.83(d,J＝13.9Hz,1H),3.75(s,3H),2.99(d,J＝13.7Hz,1H),2.79-2.71(m,1H),2.62-2.54(m,2H),2.45-2.37(m,1H),2.00(br.s.,1H),1.89-1.78(m,1H),1.71-1.55(m,9H),1.49(d,J＝5.9Hz,4H),1.41(br.s.,5H),1.26(d,J＝18.3Hz,2H),1.07(d,J＝13.7Hz,1H),0.94-0.76(m,4H),0.63-0.53(m,2H)；FXR EC50(nM)195；MS(ESI)552(M+H)。
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体30A和相应的酰氯制备以下化合物。
实施例33
(E)-3-(3-(N-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体33A.4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(0.25g，1.178mmol)在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加苯并[d]噻唑(可商购)(0.16g，1.178mmol)、硝酸银(0.040g，0.236mmol)和过硫酸钾(1.27g，4.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用水(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈淡黄色固体的标题化合物(0.07g，0.232mmol，20％产率)。MS(ESI)302(M+H)。
步骤B.中间体33B.(4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体19B的合成所述的方法通过在适当时取代中间体33A制备标题化合物。(0.06g，0.208mmol，90％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)274(M+H)。
步骤C.中间体33C.4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体19C的合成所述的方法通过在适当时取代中间体33B制备标题化合物。(0.07g，0.155mmol，85％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,1H),7.65-7.73(m,2H),7.45-7.49(m,2H),1.95-2.12(m,6H),1.82-1.85(m,3H),1.79-1.81(m,3H)。
步骤D.中间体33D.(E)-3-(3-(((4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体33C制备标题化合物。(30mg，0.069mmol，47％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)433(M+H)。
步骤E.实施例33.(E)-3-(3-(N-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体33D和环丙烷羰基氯制备标题化合物。(2.8mg，5.59μmol，20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.94-7.81(m,2H),7.77-7.61(m,2H),7.50(d,J＝4.6Hz,2H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),6.77(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.69(br.s.,2H),1.96-1.79(m,6H),1.52-1.40(m,6H),1.37(br.s.,1H),0.80(br.s.,2H),0.62(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)414；MS(ESI)501(M+H)。
实施例34
(E)-3-(3-(N-((4-(苯并[d]噻唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体33D和环己烷羰基氯制备标题化合物。(3.3mg，6.08μmol，22％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(d,J＝7.8Hz,1H),7.90(d,J＝8.1Hz,1H),7.82(s,1H),7.76-7.60(m,2H),7.55-7.42(m,3H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),6.77(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.62(br.s.,2H),2.19(br.s.,1H),1.92-1.87(d,J＝8.6Hz,6H),1.59(br.s.,4H),1.53-1.40(m,7H),1.39-1.27(m,2H),1.07(br.s.,1H),0.88(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)222；MS(ESI)543(M+H)。
实施例35
(E)-N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺
步骤A.中间体35A.(E)-3-(3-氨基苯基)丙烯酸的制备
向中间体1G(0.1g，0.564mmol)在甲醇(1mL)、四氢呋喃(1mL)和水(1mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(0.041g，1.693mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水稀释并且使用饱和柠檬酸水溶液酸化。将水溶液用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到标题化合物(0.08g，0.466mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.32(s,1H),7.41(d,J＝16.00Hz,1H),7.06(t,J＝8.00Hz,1H),6.79(d,J＝6.00Hz,2H),6.61(d,J＝7.60Hz,1H),6.30(d,J＝15.60Hz,1H),5.20(br.s.,2H)。MS(ESI)164(M+H)。
步骤B.中间体35B.(E)-3-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙烯基)苯胺的制备
向中间体35A(0.08g，0.490mmol)在DMF(2mL)中的搅拌溶液中添加(E)-N'-羟基乙脒(0.073g，0.981mmol)、BOP(0.217g，0.490mmol)，然后添加TEA(0.205mL，1.471mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h并且在100℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温，用水(10mL)稀释并且用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈黄色固体的标题化合物(0.055g，0.260mmol，53％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65(d,J＝16.1Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),6.97-6.86(m,2H),6.68-6.63(m,1H),5.21(s,2H),2.35(s,3H)。MS(ESI)164(M+H)。
步骤C.中间体35C.(E)-N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙烯基)苯胺的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体35B和中间体15B制备标题化合物。(0.03g，0.035mmol，28％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)430(M+H)。
步骤D.实施例35.(E)-N-((4-(4-甲氧基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-N-(3-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙烯基)苯基)环己烷甲酰胺的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体35C和环己烷羰基氯制备标题化合物。(2.8mg，5.19μmol，18％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.83(m,2H),7.77(d,J＝7.1Hz,1H),7.57-7.35(m,3H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,2H),3.69(s,3H),3.60(br.s.,2H),2.37(s,3H),2.22(br.s.,1H),1.72-1.53(m,12H),1.48(br.s.,1H),1.40(d,J＝8.1Hz,6H),1.09(d,J＝12.5Hz,1H),0.87(d,J＝13.2Hz,2H)。FXR EC50(nM)446；MS(ESI)540(M+H)。
实施例36
(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯
步骤A.中间体36A.(E)-3-(3-(((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体14A和中间体28C制备标题化合物。(30mg，0.024mmol，12％产率)。MS(ESI)430(M+H)。
步骤B.实施例36.(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体36A和环丙烷羰基氯制备标题化合物。(6.6mg，0.013mmol，37％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63(s,1H),7.57-7.40(m,3H),7.11(d,J＝8.3Hz,2H),6.93(d,J＝8.3Hz,2H),6.24(s,1H),3.78-3.57(m,5H),2.53(s,3H),1.90-1.75(m,1H),1.71-1.53(m,6H),1.45-1.28(m,7H),1.24(s,1H),0.93-0.83(m,2H),0.80(d,J＝2.9Hz,2H),0.69-0.52(m,4H)；FXR EC50(nM)1785；MS(ESI)498(M+H)。
实施例37
(E)-3-(3-(N-((4-(4-环丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丁-2-烯酸甲酯
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体36A和环己烷羰基氯制备标题化合物。(7.4mg，0.014mmol，39％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60-7.40(m,4H),7.12(d,J＝8.3Hz,2H),6.94(d,J＝8.6Hz,2H),6.23(s,1H),3.69(s,3H),3.59(br.s.,2H),2.53(s,3H),2.19(br.s.,1H),1.89-1.75(m,1H),1.71-1.53(m,10H),1.48(br.s.,1H),1.44-1.28(m,8H),1.09(d,J＝13.9Hz,1H),0.95-0.74(m,4H),0.64-0.49(m,2H)；FXREC50(nM)498；MS(ESI)540(M+H)。
实施例38
(E)-3-(3-(N-((4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体38A.4-(4-(丙-1-烯-2-基)苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
向中间体1C(0.35g，1.083mmol)在1,4-二噁烷(6mL)和水(1.5mL)中的搅拌溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(0.72g，4.33mmol)、碳酸钠(0.34g，3.25mmol)。将反应混合物脱气并且用氩气回填。将PdCl2(dppf)-CH2Cl2加合物(0.088g，0.108mmol)添加到反应中并且将小瓶密封(压力释放小瓶)。将反应混合物在90℃下加热12h。将反应混合物冷却至室温，并且用水(10mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.25g，0.791mmol，73％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.39-7.47(m,2H),7.27-7.30(m,2H),5.37(d,J＝0.40Hz,1H),5.04(d,J＝1.60Hz,1H),3.60(s,3H),2.04(s,3H),1.72-1.83(m,12H)。
步骤B.中间体38B.4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
将中间体38A(0.2g，0.703mmol)在甲醇(3mL)中的搅拌溶液中脱气并且用氮气回填。将碳载钯(0.075g，0.070mmol)添加到反应混合物中并且在室温下在氢气气氛(气球压力)下氢化12h。将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.18g，0.534mmol，76％产率)。MS(ESI)287(M+H)。
步骤C.中间体38C.(4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体19B的合成所述的方法通过在适当时取代中间体38B制备标题化合物。(0.13g，0.478mmol，95％产率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.21-7.24(m,2H),7.11-7.15(m,2H),4.30-4.34(m,1H),3.08(d,J＝5.20Hz,2H),2.80-2.84(m,1H),1.70-1.74(m,6H),1.43-1.46(m,6H),1.18(d,J＝17.60Hz,6H)。
步骤D.中间体38D.4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体19C的合成所述的方法通过在适当时取代中间体38C制备标题化合物。(0.1g，0.390mmol，78％产率)，呈油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.21-7.29(m,2H),7.14-7.16(m,2H),2.80-2.84(m,1H),1.66-1.91(m,12H),1.17(d,J＝7.20Hz,6H)。
步骤E.中间体38E.(E)-3-(3-(((4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体38D制备标题化合物。(0.07g，0.134mmol，43％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)418(M+H)。
步骤E.实施例38.(E)-3-(3-(N-((4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体38E和环己烷羰基氯制备标题化合物。(6.8mg，0.012mmol，23％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.76-7.64(m,2H),7.54-7.39(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),6.76(d,J＝16Hz,1H),3.74(s,3H),3.59(br.s.,2H),2.80(dt,J＝13.7,6.8Hz,1H),2.20(br.s.,1H),1.76-1.75(m,1H),1.69-1.54(m,9H),1.43-1.34(m,7H),1.32(br.s.,2H),1.19(d,J＝8.4Hz,6H),1.09(d,J＝9.8Hz,1H),0.85(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)196；MS(ESI)528(M+H)。
实施例39
(E)-3-(3-(N-((4-(4-异丙基苯基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环丙烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体38E和环丙烷羰基氯制备标题化合物。(2.3mg，4.64μmol，9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.84(s,1H),7.76-7.58(m,2H),7.48(d,J＝5.4Hz,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝16Hz,1H),3.74(s,3H),3.66(br.s.,2H),2.80(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),1.73-1.58(m,6H),1.48-1.27(m,7H),1.15(d,J＝6.8Hz,6H),0.84-0.74(m,2H),0.62(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)1427；MS(ESI)486(M+H)。
实施例40
5-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯
步骤A.中间体40A.5-(((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过取代中间体11F和中间体19C制备标题化合物。(50mg，0.086mmol，38％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)408(M+H)。
步骤B.实施例40.5-(N-((4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体40A和环己烷羰基氯制备标题化合物。(27mg，0.051mmol，69％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(s,1H),7.51-7.38(m,2H),7.37-7.29(m,1H),3.84(d,J＝13.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.17(d,J＝5.4Hz,1H),2.99(d,J＝13.9Hz,1H),2.78-2.68(m,1H),2.61-2.53(m,2H),2.43-2.33(m,1H),2.27(s,3H),1.99(br.s.,1H),1.81(t,J＝7.9Hz,6H),1.71-1.53(m,4H),1.53-1.44(m,3H),1.40(br.s.,3H),1.36-1.17(m,2H),1.07(d,J＝12.2Hz,1H),0.93-0.74(m,2H)。FXR EC50(nM)1069；MS(ESI)518(M+H)。
实施例41
(E)-3-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体41A.4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体19A的合成所述的方法通过取代4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸和(Z)-N'-羟基环丙烷甲脒制备标题化合物。(490mg，1.667mmol，71％产率)。MS(ESI)277(M+H)。
步骤B.中间体41B.(4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体19B的合成所述的方法通过在适当时取代中间体41A制备标题化合物。(500mg，1.087mmol，61％产率)。MS(ESI)249(M+H)。
步骤C.中间体41C.4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体8G的合成所述的方法通过在适当时取代中间体41B制备标题化合物。(350mg，1.421mmol，71％产率)。MS(ESI)247(M+H)。
步骤D.中间体41D.(E)-3-(3-(((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体41C制备标题化合物。(130mg，0.319mmol，79％产率)，呈黄色胶状液体。MS(ESI)408(M+H)。
步骤E.实施例41.(E)-3-(3-(N-((4-(3-环丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体41D和环己烷羰基氯制备标题化合物。(22mg，0.042mmol，58％产率)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.79(s,1H),7.74-7.59(m,2H),7.54-7.33(m,2H),6.76(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(s,2H),2.17(br.s.,1H),2.08-1.98(m,1H),1.84-1.68(m,6H),1.59(d,J＝9.0Hz,4H),1.47(br.s.,1H),1.42-1.23(m,8H),1.15-0.97(m,3H),0.93-0.75(m,4H)。FXR EC50(nM)＝47；MS(ESI)518(M+H)。
实施例42
(E)-3-(3-(N-((4-(3-吗啉代-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体42A.(Z)-N'-羟基吗啉-4-甲脒的制备
向吗啉-4-甲腈(可商购)(0.902mL，8.92mmol)在乙醇(12mL)中的搅拌溶液中添加羟胺(2.73mL，44.6mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌1.5h。将反应混合物冷却至室温并且用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩以得到呈胶状液体的标题化合物(500mg，3.41mmol，38％产率)。MS(ESI)146(M+H)。
步骤B.中间体42B.4-(3-吗啉代-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体19A的合成所述的方法通过在适当时取代中间体42A制备标题化合物。(450mg，1.400mmol，93％产率)，具有少量杂质。MS(ESI)322(M+H)。
步骤C.中间体42C.(4-(3-吗啉代-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体19B的合成所述的方法通过在适当时取代中间体42B制备标题化合物。(200mg，0.443mmol，57％产率)，呈黄色固体。MS(ESI)294(M+H)。
步骤D.中间体42D.4-(3-吗啉代-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
在0℃下向中间体42C(170mg，0.579mmol)在DCM(3mL)中的搅拌溶液中添加DMP(295mg，0.695mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。允许将反应混合物温热至室温，用DCM(10mL)稀释，用碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(12g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈胶状液体的标题化合物(90mg，0.238mmol，41％产率)。MS(ESI)292(M+H)。
步骤E.中间体42E.(E)-3-(3-(((4-(3-吗啉代-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体42D制备标题化合物。(100mg，0.208mmol，67％产率)。MS(ESI)453(M+H)。
步骤F.实施例42.(E)-3-(3-(N-((4-(3-吗啉代-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体42E和环己烷羰基氯制备标题化合物。(11.56mg，0.021mmol，31％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.74-7.62(m,2H),7.54-7.37(m,2H),6.76(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.68-3.61(m,4H),3.58(s,2H),3.28-3.20(m,4H),2.17(br.s.,1H),1.82-1.70(m,6H),1.59(d,J＝11.0Hz,4H),1.42-1.18(m,9H),1.08(d,J＝12.0Hz,1H),0.85(d,J＝11.5Hz,2H)FXR EC50(nM)＝118.MS(ESI)563(M+H)。
实施例43
(E)-3-(3-(N-((4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体43A.N'-羟基四氢-2H-吡喃-4-甲脒的制备
在室温下向四氢-2H-吡喃-4-甲腈(可商购)(0.988mL，9.00mmol)在乙醇(12mL)中的搅拌溶液中添加羟胺(2.7mL，45.0mmol)。将反应混合物在回流温度下搅拌2h。将反应冷却至室温并且在减压下浓缩，将残余物用水(20mL)稀释并且搅拌5min。将沉淀固体过滤，用水洗涤并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1280mg，6.21mmol，69％产率)。MS(ESI)145(M+H)。
步骤B.中间体43B.4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体19A的合成所述的方法通过在适当时取代中间体43A制备标题化合物。(350mg，0.983mmol，42％产率)。MS(ESI)320(M+H)。
步骤C.中间体43C.(4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体19B的合成所述的方法通过在适当时取代中间体43B制备标题化合物。(160mg，0.465mmol，43％产率)，呈白色固体。MS(ESI)293(M+H)。
步骤D.中间体43D.4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体28C的合成所述的方法通过在适当时取代中间体43C制备标题化合物。(230mg，0.776mmol，76％产率)。MS(ESI)291(M+H)。
步骤E.中间体43E.(E)-3-(3-(((4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体43D制备标题化合物。(220mg，0.487mmol，61％产率)，呈淡黄色固体。MS(ESI)453(M+H)。
步骤C.实施例43.(E)-3-(3-(N-((4-(3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过在适当时取代中间体43E和环己烷羰基氯制备标题化合物。(26mg，0.046mmol，69％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.76-7.62(m,2H),7.55-7.32(m,2H),6.76(d,J＝15.9Hz,1H),3.91-3.79(m,2H),3.74(s,3H),3.59(s,2H),3.49-3.38(m,2H),3.00(tt,J＝11.5,3.8Hz,1H),2.18(br.s.,1H),1.88-1.72(m,8H),1.71-1.53(m,6H),1.49(d,J＝11.5Hz,1H),1.44-1.24(m,8H),1.08(d,J＝13.0Hz,1H),0.86(d,J＝11.7Hz,2H)；FXR EC50(nM)＝107.MS(ESI)562(M+H)。
实施例44
(E)-3-(3-(N-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体44A.4-氨基甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下在氮气气氛下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(0.5g，2.356mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(1.26g，23.56mmol)、TEA(1.3mL，9.42mmol)和BOP(1.04g，2.356mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物用水(30mL)稀释并且用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(40g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至100％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.4g，1.89mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.95(br.s.,1H),6.74(br.s.,1H),3.57(s,3H),1.74-1.61(m,12H)。MS(ESI)212(M+H)。
步骤B.中间体44B.4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在0℃下向中间体44A(0.35g，1.657mmol)在吡啶(7mL)中的搅拌溶液中逐滴添加三氟乙酸酐(1.74g，8.28mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌30min。将反应用10％NaHCO3水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至30％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.25g，1.23mmol，74％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.58(s,3H),1.93-1.83(m,6H),1.78-1.68(m,6H)。
步骤C.中间体44C.4-氰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向中间体44B(0.25g，1.294mmol)在乙醇(5mL)中的搅拌溶液中添加在水中的羟胺(0.319mL，5.17mmol)。将反应混合物在回流下加热2h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用水(5mL)稀释并且搅拌5min。将沉淀固体过滤，用水洗涤，在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.28g，1.17mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.88(s,1H),5.15(s,2H),3.57(s,3H),1.73-1.62(m,12H)。MS(ESI)227(M+H)。
步骤D.中间体44D.4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
将中间体44C(0.23g，1.016mmol)在乙酸酐(1.91mL，20.33mmol)中的搅拌溶液在120℃下加热30min。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将残余物用水(5mL)稀释并且搅拌5min。如添加到残余物中。将沉淀固体过滤，用水洗涤，在真空中干燥以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.21g，0.79mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.59(s,3H),2.53(s,3H),1.87-1.77(m,12H)。MS(ESI)251(M+H)。
步骤E.中间体44E.(4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体19B的合成所述的方法通过在适当时取代中间体44D制备标题化合物。(0.155g，0.66mmol，79％产率)，呈白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.37(t,J＝5.5Hz,1H),3.07(d,J＝5.5Hz,2H),2.52(s,3H),1.82-1.73(m,6H),1.48-1.38(m,6H)。
步骤F.中间体44F.4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体19C的合成所述的方法通过在适当时取代中间体44E制备标题化合物。(0.12g，0.218mmol，44％产率)，呈灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.45(s,1H),2.54(s,3H),1.79-1.87(m,6H),1.66-1.70(m,6H)。
步骤G.中间体44G.(E)-3-(3-(((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体44F制备标题化合物。(20mg，0.050mmol，23％产率)，呈灰白色固体。MS(ESI)382(M+H)。
步骤H.实施例44.(E)-3-(3-(N-((4-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体44G和环己烷羰基氯制备标题化合物。(9.3mg，0.019mmol，36％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(s,1H),7.75-7.60(m,2H),7.54-7.37(m,2H),6.76(d,J＝16.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(br.s.,2H),2.18(br.s.,1H),1.78-1.66(m,6H),1.59(d,J＝9.8Hz,4H),1.48(br.s.,1H),1.42-1.25(m,8H),1.08(d,J＝14.4Hz,1H),0.87(br.s.,2H),(甲基的3个质子被埋没在溶剂峰下)。FXREC50(nM)87；MS(ESI)492(M+H)。
实施例45
5-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯
步骤A.中间体45A.5-(((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)氨基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体11F和中间体8G制备标题化合物。(0.12g，0.249mmol，33％产率)，呈黑色固体。MS(ESI)458(M+H)。
步骤B.实施例45.5-(N-((1-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-2-氧杂双环[2.2.2]辛-4-基)甲基)环己烷甲酰胺基)-3,4-二氢萘-2-甲酸甲酯的制备
根据针对合成实施例19所述的方法(步骤F)通过取代中间体45A和环己烷羰基氯制备标题化合物。(0.06g，0.100mmol，92％产率)，呈灰白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(s,1H),7.66(s,1H),7.60(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.40-7.34(m,3H),3.99(s,3H),3.95-3.90(m,1H),3.84-3.81(m,1H),3.76(s,3H),3.69-3.67(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.67-2.68(m,1H),2.56-2.55(m,2H),2.45-2.36(m,2H),2.05-2.02(m,4H),1.83-1.25(m,10H),1.12-1.05(m,1H),0.89-0.83(m,3H)。FXR EC50(nM)1150；MS(ESI)568.3(M+H)。
实施例46和47
(E)-3-(3-(N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯
步骤A.中间体46A.1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙-1-醇的制备
将中间体19C(0.5g，2.270mmol)在干四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液冷却至-78℃。在氮气下将在乙醚中的甲基溴化镁(1.135mL，3.40mmol)添加到反应中。将反应混合物在相同温度下搅拌1h。允许将反应混合物温热至0℃。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将反应混合物用EtOAc(2x10mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至50％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈油状物的标题化合物(0.51g，2.050mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.28(d,J＝5.20Hz,1H),3.24-3.26(m,1H),2.29(s,3H),1.83-1.87(m,6H),1.40-1.55(m,6H),0.96(d,J＝6.40Hz,3H)。
步骤B.中间体46B.1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙-1-酮的制备
在0℃下向中间体46A(0.4g，1.693mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中添加戴斯马丁氧化剂(1.79g，4.23mmol)。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌1h。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(0.3g，1.216mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.31(s,3H),2.00(s,3H),1.89-1.93(m,6H),1.74-1.78(m,6H)。
步骤C.中间体46C.(E)-3-(3-((1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)氨基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体1G和中间体46B制备标题化合物。(100mg，0.152mmol，47％产率)，呈淡黄色油状物。MS(ESI)396(M+H)。
步骤D.实施例46和47.(E)-3-(3-(N-(1-(4-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)双环[2.2.2]辛-1-基)乙基)环己烷甲酰胺基)苯基)丙烯酸甲酯的制备
在室温下向中间体46A(70mg，0.177mmol)在吡啶(2mL)中的搅拌溶液中添加DMAP(23mg，0.177mmol)，然后添加环己烷羰基氯(130mg，0.885mmol)。将反应混合物在90℃下加热3天。将反应混合物用DCM(10mL)稀释，用10％NaHCO3水溶液(10mL)、盐水溶液(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过反相、然后手性HPLC使用以下条件纯化：(柱：DAD-1Cellulose-2(250x4.6)5.0μm；等度模式，流动相：MeOH，柱温：30℃；总流量：2mL/min)。对映异构体1(RT＝7.97min.)实施例-46(7.5mg，0.015mmol，8％产率)；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.27(m,5H),6.76(dd,J＝16.3,7.2Hz,1H),4.80(br.s.,1H),3.75(d,J＝2.7Hz,3H),2.29(s,3H),1.83(br.s.,7H),1.61(br.s.,3H),1.53(br.s.,6H),1.45(br.s.,2H),1.41-1.28(m,2H),1.07(d,J＝12.2Hz,2H),0.97(br.s.,2H),0.78(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)302；MS(ESI)506(M+H)；和对映异构体2(RT＝9.7min)实施例-47(9.1mg，0.018mmol，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.83-7.27(m,5H),6.76(dd,J＝16.3,7.2Hz,1H),4.80(br.s.,1H),3.75(d,J＝2.7Hz,3H),2.29(s,3H),1.83(br.s.,7H),1.61(br.s.,3H),1.53(br.s.,6H),1.45(br.s.,2H),1.41-1.28(m,2H),1.07(d,J＝12.2Hz,2H),0.97(br.s.,2H),0.78(br.s.,2H)。FXR EC50(nM)152.MS(ESI)506(M+H)。
实施例48
N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体48A.4-(2-新戊酰基肼-1-羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在0℃下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1g，4.71mmol)和新戊酸酰肼(pivalohydrazide)(可商购)(0.602g，5.18mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加HATU(2.329g，6.12mmol)和DIPEA(2.469mL，14.13mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物倒入冰水中并且用乙酸乙酯(2x150mL)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥并且在减压下浓缩。将如此获得的粗残余物通过快速硅胶柱色谱法(在己烷中的30％EtOAc作为洗脱剂，40g柱)纯化以得到标题化合物(900mg，2.90mmol，62％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.21(d,J＝0.90Hz,1H),9.15(s,1H),3.57(s,3H),1.85-1.60(m,12H),1.12(s,9H)。MS(ESI)311(M+H)。
步骤B.中间体48B.4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在室温下向中间体48A(700mg，2.255mmol)在MeCN(1mL)中的搅拌溶液中添加三苯基膦(1242mg，4.74mmol)和CCl4(0.239mL，2.481mmol)并且将反应混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用EtOAc(50mL)稀释并且用水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速硅胶柱色谱法(24g硅胶柱，EtOAc/PE，0-60％EA，梯度洗脱)纯化以得到标题化合物(650mg，2.223mmol，99％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ3.60(s,3H),1.89-1.80(m,12H),1.32(s,9H)。MS(ESI)293(M+H)。
步骤C.中间体48C.(4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲醇的制备
根据针对中间体19B的合成所述的方法通过在适当时取代中间体48B制备标题化合物。(720mg，2.72mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.40(t,J＝5.5Hz,1H),3.08(d,J＝5.5Hz,2H),1.89-1.75(m,6H),1.51-1.37(m,6H),1.38(s,9H)。
步骤D.中间体48D.4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲醛的制备
根据针对中间体19C的合成所述的方法通过在适当时取代中间体48C制备标题化合物。(600mg，2.287mmol，86％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.46(s,1H),1.96-1.83(m,6H),1.75-1.63(m,6H),1.33(s,9H)。MS(ESI)263(M+H)。
步骤E.中间体48E.3-溴-N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)苯胺的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体48D制备标题化合物。(200mg，0.478mmol，33％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.00-6.93(m,1H),6.76(d,J＝2.3Hz,1H),6.60(dd,J＝8.1,2.1Hz,2H),5.76(d,J＝2.6Hz,1H),2.80(d,J＝5.9Hz,2H),1.90-1.80(m,6H),1.60-1.50(m,6H),1.32(s,9H)。MS(ESI)418(M+H)。
步骤F.中间体48F.N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体48E(300mg，0.717mmol)和3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(112mg，0.860mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中添加吡啶(0.290mL，3.59mmol)和POCl3(0.134mL，1.434mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h并且倒入冰水中。将水层用EtOAc(2x150mL)萃取并且将合并的有机层经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂。将残余物经由快速硅胶柱色谱法使用在己烷中的50％EtOAC作为洗脱剂(24g柱)纯化以得到标题化合物(250mg，0.471mmol，66％产率)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.71(s,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.9Hz,2H),1.87(br.s.,6H),1.80-1.72(m,6H),1.45-1.36(m,6H),1.30(s,9H)。MS(ESI)530(M+H)。
步骤G.实施例48.N-((4-(5-(叔丁基)-1,3,4-噁二唑-2-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体48F(20mg，0.038mmol)在DMF(1mL)中的搅拌溶液中添加2-甲基丁-3-炔-2-醇(3.81mg，0.045mmol)和Et3N(0.016mL，0.113mmol)。将反应混合物用氩气脱气5min，并且添加双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.65mg，3.77μmol)，然后添加碘化铜(I)(0.359mg，1.885μmol)。将反应混合物在90℃下搅拌12h。将反应混合物冷却至室温并且在减压下浓缩。将如此获得的残余物经由制备型LC/MS使用以下条件纯化：柱：WatersXBridgeC18，150mm x 19mm，5-μm颗粒；流动相A：5:95乙腈:含10-mM乙酸铵的水；流动相B：95:5乙腈:含10-mM乙酸铵的水；梯度：在10％B下保持0分钟，经25分钟10％-40％B，然后在100％B下保持5分钟；流速：15mL/min；柱温：25C。级分收集由信号触发。将含有所希望的产物的级分合并，并且经由离心蒸发干燥以得到标题化合物(3.7mg，18％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.27(m,4H),5.51(s,1H),3.72-3.55(m,1H),3.50-3.39(m,1H),1.97-1.63(m,12H),1.54-1.34(m,12H),1.30(s,9H)。FXREC50(nM)＝30.MS(ESI)534(M+H)。
实施例49
N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
步骤A.中间体49A.4-(羟基甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
在0℃下向4-(甲氧基羰基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸(1.5g,7.1mmol)在THF(17mL)中的搅拌溶液中添加硼烷二甲基硫醚络合物(2.0mL，21mmol)。将反应混合物温热至室温并且搅拌。4h后，将反应用MeOH淬灭(经15分钟在冷却下逐滴添加)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将粗产物通过快速硅胶柱色谱法纯化(80g硅胶筒柱；A＝PE，B＝EtOAc；25min梯度；0％至50％B；流速＝60mL/min；用KMnO4进行TLC可视化)。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈白色固体的标题化合物(1.3g，6.6mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ3.56(s,3H),3.36(s,2H),3.05(s,1H),1.78-1.64(m,6H),1.37-1.27(m,6H)。
步骤B.中间体49B.4-甲酰基双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体19C的合成所述的方法通过在适当时取代中间体49A制备标题化合物。(0.070g，0.34mmol，67％产率)，呈无色油状物。1H NMR(400MHz,CHCl3-d)δ9.4(s,1H),3.66(s,3H),1.86-1.82(m,7H),1.69-1.66(m,5H)
步骤C.中间体49C.4-(((3-溴苯基)氨基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对中间体1H的合成所述的方法通过在适当时取代中间体49B和3-溴苯胺制备标题化合物。(900mg，2.55mmol，44％产率)。MS(ESI)353(M+H)。
步骤D.中间体49D.4-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯的制备
根据针对实施例23的合成所述的方法通过在适当时取代中间体49C制备标题化合物。(850mg，1.830mmol，71.6％产率)。MS(ESI)464(M+H)。
步骤E.中间体49E.4-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酸的制备
在室温下向中间体49D(850mg，1.830mmol)在THF(5mL)、MeOH(5mL)和H2O(5mL)中的搅拌溶液中添加LiOH(263mg，10.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。向此残余物中添加冰水，并且将水层用HCl水溶液酸化，直到溶液的pH是约2。将产物用EtOAc(2x50mL)萃取，并且将合并的有机层经硫酸钠干燥，在减压下浓缩以得到标题化合物(750mg，1.649mmol，90％产率)。MS(ESI)450(M+H)。
步骤F.中间体49F.4-((N-(3-溴苯基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺基)甲基)双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺的制备
向中间体49E(1.65g，3.66mmol)在DMF(15mL)中的搅拌溶液中添加氯化铵(235mg，4.40mmol)、TEA(1.5mL，10.99mmol)和BOP(1.78g，4.03mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩并且将残余物用水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并且在真空中干燥以得到标题化合物(1.6g，3.56mmol，97％产率)。MS(ESI)449(M+H)。
步骤G中间体49G.N-(3-溴苯基)-N-((4-氰基双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
将中间体49F(1.6g，3.56mmol)在吡啶(15mL)中的搅拌溶液冷却至0℃。将TFAA(2.51mL，17.80mmol)逐滴添加到反应混合物中。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌30min。将反应混合物用冰冷的水(50mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将有机层合并，经无水硫酸钠干燥并且在减压下浓缩。将粗材料通过快速色谱法纯化(24g硅胶筒柱；A＝Hex，B＝EtOAc；30min梯度；0％B至40％B；流速＝30mL/min)。将纯级分合并，浓缩并且在真空中干燥以得到呈淡棕色胶状油状物的标题化合物(850mg，1.97mmol，55％产率)。MS(ESI)431(M+H)。
步骤H.中间体49H.(E)-N-(3-溴苯基)-3-氟-N-((4-(N'-羟基甲脒基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体49G(0.47g，1.090mmol)在乙醇(10mL)中的搅拌溶液中添加羟胺(0.336mL，5.45mmol)。将反应混合物加热至90℃持续3h。将反应混合物在减压下浓缩以得到粗产物。向此残余物中添加冰水，并且将水层用EtOAc(2x50mL)萃取并且将合并的有机层经MgSO4干燥。在减压下除去溶剂以得到标题化合物(400mg，0.844mmol，77％产率)。MS(ESI)464(M+H)。
步骤I.中间体49I.N-(3-溴苯基)-N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
在室温下向中间体49H(300mg，0.646mmol)在DMF(10mL)中的搅拌溶液中添加2,2-二氟丙酸(71.1mg，0.646mmol)、TEA(0.360mL，2.58mmol)，然后添加BOP(314mg，0.711mmol)。在室温下搅拌3h后，将反应混合物在110℃下加热过夜。将反应混合物在减压下浓缩，用水(20mL)稀释并且用乙酸乙酯(2x20mL)萃取。将合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(4g二氧化硅筒柱，0-40％EtOAc/石油醚)以得到呈棕色固体的标题化合物(250mg，0.464mmol，72％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74-7.68(m,1H),7.61(dt,J＝7.3,1.7Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),3.58(br.s.,1H),3.51(br.s.,1H),2.23-2.05(m,3H),1.88(br.s.,6H),1.82-1.69(m,6H),1.53-1.33(m,6H)。MS(ESI)538(M+H)。
步骤J.实施例49.N-((4-(5-(1,1-二氟乙基)-1,2,4-噁二唑-3-基)双环[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-氟-N-(3-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺的制备
根据针对实施例48的合成所述的方法通过在适当时取代中间体49I制备标题化合物。(13mg，0.024mmol，51.2％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.35(m,4H),5.52(s,1H),3.70-3.61(m,1H),3.46(br s,1H),2.14(t,J＝19.7Hz,3H),1.97-1.67(m,12H),1.45-1.33(m,6H)。FXR EC50(nM)＝39.MS(ESI)452(M+H)。
生物学评价
在瞬时人FXR/Gal4-荧光素酶报告基因测定中测试本发明的例示化合物，并且测定结果连同其他分析数据一起报告在表1和实施例1至3中。
Gal4-hFXR融合构建体报告系统作为主要测定用于表征化合物活性。在HEK293细胞中稳定表达在萤火虫荧光素酶报告cDNA上游包含5个拷贝的Gal4启动子响应元件的构建体。将此报告细胞系维持在补充有1％青霉素-链霉素(P/S)溶液、500μg/ml博莱霉素(Zeocin)和10％炭/葡聚糖处理的胎牛血清(cs-FBS)的杜氏改良的伊格尔氏培养基(DMEM；Gibco)中在37℃下在加湿的5％CO2气氛中。构建另一种质粒，其中在pcDNA3.1载体中的人巨细胞病毒启动子指导编码融合蛋白的cDNA的表达，所述融合蛋白由与来自人FXR的配体结合结构域融合的来自Gal4转录因子的DNA结合结构域构成。
转染前一天，将培养中的报告细胞用胰蛋白酶从板上分离，并且以足够的密度铺板到T75烧瓶中，以在第二天早上达到大约90％的汇合。通过以下方式制备转染试剂：单独地将25μg pcDNA3.1-Gal4-FXR质粒稀释到1.87mL Opti-MEM(Thermo-Fisher)中以及将40μL Lipofectamine 2000(Thermo-Fisher)稀释到1.87mL Opti-MEM中，并且然后将稀释的DNA溶液添加到稀释的Lipofectamine 2000溶液中并且在室温下孵育15-20分钟。在即将转移至细胞之前，将混合物进一步用10ml由DMEM、10％cs-FBS和1％P/S构成的溶液稀释。从细胞中吸出维持培养基并且添加最终转染混合物，然后将细胞在37℃下在加湿的5％CO2气氛中孵育过夜。此方案可以放大，并且可以将瞬时转染的细胞以测定就绪的形式冷冻保存。
对于化合物测试，将100nL化合物(在DMSO中连续稀释)用Echo声学分配器(Labcyte)分配到Corning/Costar透明底部384孔白色板的孔中。将转染的细胞收获、计数和稀释，使得将在25μL中的10-25,000个细胞铺板到384孔化合物测定板的每个孔中。将化合物处理过的细胞在37℃下在加湿的5％CO2气氛中孵育过夜。第二天早上，将25μLSteady-Glo(Promega)添加到板的每个孔中，将混合物在摇动下孵育15min，并且在Envision(Perkin Elmer)酶标仪上测量发光。从所有原始计数中减去单独用DMSO处理的细胞的背景计数，并且将校正值转化为用8μM GW-4064获得的对照反应的百分比。将这些数据拟合4参数对数激动剂反应方程，以计算EC50值。
体内测试实施例：急性小鼠PK/PD
从Taconic Labs(哈德逊，纽约)购买重25-28g的雄性C57BL6/NTac小鼠并且维持于Teklad Global 18％蛋白质啮齿动物饮食(Harlan Laboratories)。适应1周后，基于体重将小鼠分组。向小鼠施用单一口服剂量的媒介物或实验化合物。在源自在给药后1小时和研究结束时(6h)经由下颌下静脉收集的血液的血浆中评价全身性化合物暴露。在研究结束时，将动物安乐死并且迅速解剖。将肝脏的内叶分开，其中将一半匀浆并且分析化合物暴露，并且将另一半保存在RNAlater(Thermo-Fisher Scientific)中。还将回肠解剖并且保存在RNAlater中。将RNAlater中的组织样品用MP Biomedicals的珠粒进行匀浆。根据制造商的方案，使用MagMax-96总RNA分离试剂盒(Thermo-Fisher Scientific)提取RNA。用Nano-Drop 8000分光光度计(Thermo Fisher)确定RNA浓度。根据制造商的方案，用Invitrogen的VILO cDNA合成试剂盒进行逆转录。根据制造商的方案，用Applied Biosystems的Taqman PCR主混合物进行实时PCR。所有引物均购自Thermo-FisherScientific。分析的小鼠基因包括Nr0b2(其编码小异源二聚体伴侣SHP)；Abcb11(其编码胆汁盐排泄泵BSEP)；Cyp7a1和Cyp8b1(在肝脏中)以及Fgf15、Fabp6(其编码回肠胆汁酸结合蛋白I-BABP)；Slc51a(其编码有机溶质转运蛋白α亚基OSTA)和的Slc51b(其编码有机溶质转运蛋白β亚基OSTB)(在回肠中)。FGF15基因表达的统计学显著变化表示为相对于媒介物对照的倍数增加和CYP7A1表达，呈减少百分比。
在为说明本发明并且不旨在限制本发明而给出的示例性实施方案的以上描述过程中，本发明的其他特征应变得显而易见。本发明可以在不脱离其精神或基本属性的情况下以其他特定形式实施。本发明涵盖本文所指出的本发明优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任何和所有实施方案可以与任何一个或多个其他实施方案结合来描述另外的实施方案。还应当理解，实施方案的每个单独的要素都是其自身独立的实施方案。此外，实施方案的任何要素意在与来自任何实施方案的任何和所有其他要素组合以描述另一实施方案。
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