一种补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴
阅读说明：本技术 一种补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴 (Kidney-tonifying and essence-boosting graphene coating moxibustion microneedle patch ) 是由 吕芳 张弘 王欣 刘春玲 祁琳 方贤宝 于 2021-06-29 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴。该微针贴包括石墨烯涂层和微针头,石墨烯涂层为氧化石墨烯(GO)薄膜,微针头包括针管帽状结构以及药物液体组合物,微针管帽状结构由单体乙烯基吡咯烷酮(VP)和甲基丙烯酸(MAA)共聚形成,形成聚乙烯基吡咯烷酮－甲基丙烯酸(PVP－MAA)而成,药物组合物包括枸杞多糖、菟丝子多糖、覆盆子酮、五味子素、车前子皂苷和艾草精油。本发明具有利用石墨烯传导的艾灸热效应和精油导入原理,同时利用石墨烯制成氧化石墨烯薄膜,加速药物组合物的渗透性,实现药物组合物中的有效成分对穴位的刺激作用,增强机体对五子衍宗方的吸收,更好治疗男性阳痿不育、遗精早泄等肾虚精亏病症的效果。(The invention discloses a graphene coating moxibustion microneedle patch for tonifying kidney and replenishing vital essence. The microneedle patch comprises a graphene coating and a microneedle head, wherein the graphene coating is a Graphene Oxide (GO) film, the microneedle head comprises a needle tube cap-shaped structure and a medicinal liquid composition, the micro needle tube cap-shaped structure is formed by copolymerizing monomer Vinyl Pyrrolidone (VP) and methacrylic acid (MAA) to form polyvinyl pyrrolidone-methacrylic acid (PVP-MAA), and the medicinal composition comprises lycium barbarum polysaccharides, semen cuscutae polysaccharides, raspberry ketone, schizandrin, plantain seed saponin and wormwood essential oil. The invention has the advantages that the moxibustion thermal effect conducted by the graphene and the essential oil leading-in principle are utilized, the graphene is utilized to prepare the graphene oxide film, the permeability of the pharmaceutical composition is accelerated, the stimulation effect of active ingredients in the pharmaceutical composition on acupuncture points is realized, the absorption of a body on the Wuzi Yanzong prescription is enhanced, and the effects of treating male impotence and infertility, spermatorrhea, premature ejaculation and other kidney deficiency and spermatorrhea diseases are better treated.)
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴。
背景技术
在我国，对于男性不育患者，常采用中医学中的“补肾”中药进行治疗干预。中医认为，“肾藏精，主生殖”，“肾”与生殖功能密切相关，肾气足易于成孕。肾气亏损则难以受孕。补肾中药对于治疗由“肾虚”引起的男性不育症有很好的疗效。
五子衍宗丸是中国中医用于治疗男性不育的经典名方，五子衍宗丸是经典的补肾中药名方之一，五子衍宗方主要成分包括，枸杞子400g(炒)，菟丝子400g(炒)，覆盆子200g(蒸)，五味子50g(蒸)，车前子100g(盐炒)(来自中国药典)。在临床上，五子衍宗方方剂能够明显改善“肾虚”症状，并提高男性患者的生育能力。基础研究发现，利用雷公藤多苷处理后的大鼠少弱精子症模型，给予五子衍宗丸30天后，能够明显改善其精子线粒体膜电位水平，修复对线粒体超微结构的损伤。这一理论也在基础动物实验和临床实践中得到了广泛的验证。
王宁等通过基因表达谱研究发现五子衍宗丸可以通过脂肪细胞因子信号通路、细胞周期、MAPK信号通路、Wnt信号通路、Notch信号通路、 Ecm受体作用、Jak－Stat信号通路、细胞因子－细胞因子受体作用等8个信号通路促进无精子症模型小鼠生精能力的恢复。陈绪军等在90例男性少、弱精子症患者中，发现经过五子衍宗丸治疗后，其精液质量有明显提高。安琪等通过meta分析发现，在652例男性不育症患者中，五子衍宗丸能够提高其精子密度、A级精子和A+B级精子，有效率和痊愈率也有明显提高。
五子衍宗方是治疗少弱精子症的经典方剂和基本方剂，其中菟丝子温肾益精，枸杞子滋肾填精，共为君药；五味子益气补虚，强阴涩精，覆盆子不燥不凝，温肾固精，共为臣药；车前子清肝肺风热，导膀胱水邪，利水而不动气，作为佐药。数药配伍，不凉不燥，达到补肾填精、疏利肾气、种嗣衍宗的功效有多种药理作用，如降血糖，提高巨噬细胞活性，提高免疫力等。
从精子发生到受精完成是一个复杂的过程，其中任何一个环节出现问题，都会导致男性不育症的发生。针对男性不育症的治疗，西医上多采用人工授精、激素治疗、精子冷冻保存等方法，但是其治疗效果有限，并不能从根本上解决男性不育问题。而在中医理论中，五子衍宗丸可以通过补肾生精，治疗“肾虚”型不育症男性患者。
为了更好的治疗该男性疾病，需要进一步提高治疗效果，研制出更加有效的药物及其制剂。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供了一种补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴，包括氧化石墨烯涂层和微针头，所述石墨烯涂层为氧化石墨烯薄膜，所述微针头包括微针管帽状药物组合物，所述微针管帽状结构由单体乙烯基吡咯烷酮(VP)和甲基丙烯酸(MAA)共聚形成，形成聚乙烯基吡咯烷酮－甲基丙烯酸(PVP－MAA)，所述药物组合物包括枸杞多糖、菟丝子多糖、覆盆子酮、五味子素、车前子皂苷和艾草精油。
上述的补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴，其有益效果是，利用石墨烯传导的艾灸热效应和精油导入原理，同时利用氧化石墨烯涂层制成氧化石墨烯发热薄膜，加速药物组合物的渗透性，实现药物组合物中的有效成分对穴位的刺激作用，增强机体对于五子衍宗方的吸收，更好治疗男性不育阳痿不育、遗精早泄等肾虚精亏病症。
所述微针管帽状结构由单体乙烯基吡咯烷酮(VP)和甲基丙烯酸(MAA) 共聚形成，形成聚乙烯基吡咯烷酮－甲基丙烯酸(PVP－MAA)；PVP在环境温度下是液态的，其水溶性高，当进入皮肤后可快速溶解，而且其化学性质使得其有足够的机械强度刺入皮肤；MAA具有很高的机械强度，同时共聚物VP－MAA的侧链和MAA单体之间的氢键可以增加机械强度，另外随着 MAA含量增加，其溶解速率也随着降低，也起到了缓释的效果。VP和MAA 预载单体混合物聚合形成微针帽结构，其内包含着液体药物混合物，在模具内制成微针系统。所述微针管帽状结构的主要组成物为PVP和MAA，它们在环境条件下是液体，因此可以作为溶剂溶解其他单体，而且它们在临床上有很长应用历史。
氧化石墨烯(GO)薄膜，具有透气性好，可透过水汽能排汗的特性。氧化石墨烯涂层有低温远红外功能，可自发热提高体表温度1～3摄氏度，达到自暖的效果。利用微针系统对温度敏感的特性，通过温度来控制药物的释放。菟丝子温肾益精，枸杞子滋肾填精，共为君药；五味子益气补虚，强阴涩精，覆盆子不燥不凝，温肾固精，共为臣药；车前子清肝肺风热，导膀胱水邪，利水而不动气，作为佐药。数药配伍，不凉不燥，达到补肾填精、疏利肾气、种嗣衍宗的功效有多种药理作用。因此，氧化石墨烯发热膜加速药物渗透性，实现药物对穴位的刺激作用，增强机体对于药物组合物有效成分的吸收，更好的发挥药效，治疗男性阳痿不育、遗精早泄等肾虚精亏病症。
在一些实施方式中，所述微针管帽状结构为一圆锥形、中空结构，从内部看，微针管帽壁遍布细小针孔且未穿透帽壁。其有益效果是，微针管帽状结构为一圆锥形、中空结构，从内部看，微针管帽壁遍布细小针孔，但又未穿透帽壁，以便在微刺贴进入人体后，微针帽壁薄的地方先融化，液体药物从针孔缓慢释放达到缓释的效果。
在一些实施方式中，所述药物组合物的含量为：枸杞多糖100～200mg、菟丝子多糖100～200mg、覆盆子酮50～100mg、五味子素50～100mg、车前子皂苷50～100mg。
在一些实施方式中，所述药物组合物的含量为：枸杞多糖150mg、菟丝子多糖150mg、覆盆子酮75mg、五味子素75mg、车前子皂苷75mg。
在一些实施方式中，所述微针头以20×20的阵列排列；所述微针头的呈圆锥型，微针管帽状结构由单体乙烯基吡咯烷酮(VP)和甲基丙烯酸 (MAA)共聚形成，有利于刺入皮下组织，底部宽度为400μm，高度为900μ m。其有益效果是，该制备方式有利于提高药物的利用度，更有效的作用于人体使用部位。
本发明的另一方面，提供了一种补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴的制备方法，在模具B中制成微针管帽状结构后，将所述药物组合物中的各药物单体混合，混合均匀后，缓慢地将艾草精油加入其中，边加入边研磨，直至成为流水状细粒粉末混合体，将液态药物混合体放入盛有微针管帽状结构的模具B中，再铺一层VP和MAA单体混合物后聚合成型，加入所述氧化石墨烯涂层，在模具内制成微针系统，并固化成型，脱模，即得。其有益效果是，该制备方法有效的将药物组合物中的个有效成分进行溶解聚合成微针系统，氧化石墨烯涂层的设置使得能够及时提高微针头部分的温度，安全合理有效的制备成微针制剂。
在一些实施方式中，所述的微针管帽状结构需要模具A和模具B制造而成，模具A和B的材料都是聚二甲基硅氧烷(PDMS)，由于其柔韧性，聚合物易于剥离；模具A为一圆锥体，圆锥椎体有很多小刺突，便于在制作微针帽壁时形成帽壁内的小针孔；将模具A套于模具B中，再向模具B表面倒入VP和MAA，待单体混合物流入A与B之间时聚合成型，脱去模具 A，微针管帽壁结构留在模具B中。
本发明的另一方面，提供了补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴其在制备补肾益精产品中的应用。
在一些实施方式中，补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴，其在制备治疗男性不育、阳痿、遗精、早泄及提高精子质量的产品中的应用。
附图说明
图1为本发明一实施方式的补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴的制备步骤示意图；
图2为造模成功的生精障碍模型小鼠睾丸组织形态学比较；
图3为生精障碍模型小鼠经过不同处理后小鼠睾丸组织形态学分析。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步详细的说明。
图1示意性地显示了根据本发明的一种实施方式的补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴。如图所示，该补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴包括石墨烯涂层和微针头。其中，石墨烯涂层为氧化石墨烯发热薄膜，其中的微针头包括微针管帽状结构以及药物组合物，所述药物组合物包括枸杞多糖、菟丝子多糖、覆盆子酮、五味子素、车前子皂苷和艾草精油。微针管帽状结构由单体乙烯基吡咯烷酮(VP)和甲基丙烯酸(MAA)共聚形成。枸杞子、菟丝子、覆盆子、五味子和车前子5种单味中药，各自提取物的主要有效成分，分别为枸杞多糖、菟丝子多糖、覆盆子酮、五味子素、车前子皂苷， 5种有效成分的各自纯度均在90％以上，水分、灰分和纤维素等＜10％。微针贴内的药物由枸杞多糖、菟丝子多糖、覆盆子酮、五味子素、车前子皂苷负载的聚合物基质组成。采用枸杞多糖150mg、菟丝子多糖150mg、覆盆子酮75mg、五味子素75mg、车前子皂苷75mg；微针管帽状结构由单体乙烯基吡咯烷酮(VP)和甲基丙烯酸(MAA)共聚形成。上述药物单体混合，混合均匀后，缓慢地将艾草精油加入其中，边加入边研磨，直至成为流水状细粒粉末混合体，将液态药物混合体放入盛有微针管帽状结构的模具B 中，再铺一层VP和MAA单体混合物后在4℃下通过原位光聚合制成微针系统；微针贴片样品以20×20的阵列排列；每根针呈圆锥形，底部宽度为 400μm，高度为900μm。之后，使用氧化石墨烯薄膜，进一步制备贴片的底部。为了减少残余单体，将所得贴片浸入磷酸盐缓冲盐水(PBS)/乙醇混合物(80：20；v/v)中2h。
图1中，a所示为制备补肾益精的石墨烯涂层艾灸微针贴的模具A和 B；b制作微针帽状结构，将A模具套于B模具中后，在模具A与B之间加入VP和MAA的单体混合物，左为立体图，右为剖面图；c VP和MAA 单体混合物在模具A和B之间聚合成型；d脱去A模具，暴露出聚合成型微针帽状结构；e在微针帽状结构中加入液态药物单体混合物；f液态药物单体混合物进入微针帽状结构；g在模具B表面加入一层VP和MAA单体混合物并聚合成型，将液态药物单体混合物封在微针帽状结构之内2h最后铺一层氧化石墨烯涂层；i脱去B模具，补肾益精的石墨烯发热艾灸微针贴制备完成。
在动物实验中用五子衍宗方各单位有效成分对生精障碍模型小鼠的作用，发现五子衍宗丸方各单体有效成分能够改善睾丸组织形态；提高睾丸内精子头数目，提高睾丸组织中精子生成量；能提高附睾内精子数目。模型小鼠生精障碍的恢复有明显的促进作用(图2－3)。
图2中，a生精障碍模型b100倍b生精障碍模型200倍c正常对照200倍
图2显示造模后存活小鼠，附睾精子质量检测，均为无活精子；组织形态学分析均显示为睾丸明显萎缩，精曲小管明显空泡化，生精上皮退化、仅见少量残余细胞，生精细胞和间质细胞排列紊乱、稀疏。
图3中，在正常对照组：曲细精管生精上皮和间质均表现正常，各级生精细胞和成熟精子功能发育旺盛。在自然恢复对照组：睾丸组织明显萎缩，大部分精曲小管仍处于退化变性管腔内处于空泡化状态。仅见有部分 (约5％)的精曲小管的形态开始恢复，生精功能明显低下。中药各组，睾丸组织形态均有不同程度的恢复。在五子衍宗丸组和单体混合组，可见精曲小管生精上皮结构正常，各级生精细胞和成熟精子较发育旺盛，生精细胞层数增加，具有极性；间质组织发育欠佳，数目仍明显少于正常对照组。睾丸组织形态分析结果显示：五子衍宗单体混合组＞枸杞多糖＞菟丝子多糖＞覆盆子多糖＞五味子素和车前子皂苷。
以上所述的仅是本发明的一些实施方式。对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
- 上一篇：一种医用注射器针头装配设备
- 下一篇：具有抽气机构的流体递送装置及其使用方法