一种枸橼酸托法替布的合成方法
阅读说明：本技术 一种枸橼酸托法替布的合成方法 (Synthesis method of tofacitinib citrate ) 是由 毛杰 张志伟 郭静 于 2021-08-26 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种枸橼酸托法替布的合成方法,属于枸橼酸托法替布制备技术领域,枸橼酸托法替布为Janus激酶抑制剂,可有效抑制JAK1和JAK3的活性,阻断多种炎性细胞因子的信号传导,现有合成步骤具有催化剂使用昂贵、量大,且枸橼酸托法替布的收率和纯度也有需要改进的地方,本发明使用1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶的二盐酸盐与4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶作为原料经过四步制得枸橼酸托法替布的粗品,再经过两次精制得到精制的枸橼酸托法替布,发明使用价格平常,步骤简易的方法制备出枸橼酸托法替布,其收率与纯度均得到了提升。(The invention discloses a synthetic method of tofacitinib citrate, which belongs to the technical field of preparation of tofacitinib citrate, wherein tofacitinib citrate is a Janus kinase inhibitor, can effectively inhibit the activity of JAK1 and JAK3 and block signal conduction of various inflammatory cytokines, the existing synthetic steps have expensive and large-amount catalyst, and the yield and purity of tofacitinib citrate need to be improved, the invention uses dihydrochloride of 1-benzyl-4-methyl-3- (methylamino) piperidine and 4-chloro-7-tosyl-7H-pyrrole [2,3-D ] pyrimidine as raw materials to prepare a crude product of tofacitinib citrate through four steps, and then refined tofacitinib citrate is obtained through two-time refining, the invention has common price and simple steps, the yield and the purity of the product are both improved.)
技术领域
本发明涉及枸橼酸托法替布制备技术领域，具体为一种枸橼酸托法替布的合成方法。
背景技术
枸橼酸托法替布化学名为3-{(3R,4R)-4-甲基-3-[甲基(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈单枸橼酸盐，枸橼酸托法替布为Janus激酶(Januskinase，JAK)抑制剂，可有效抑制JAK1和JAK3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。
在现有的合成步骤中常常会用到Rh/C催化剂、氢氧化钯催化剂等具有价格高昂，催化剂使用量大的缺点，且现阶段若想得到较高的收率一般会使用价格较高的原料与试剂，所以对于提升枸橼酸托法替布的收率和纯度也有需要改进的地方。
发明内容
(一)解决的技术问题
针对现有技术的不足，本发明提供了一种枸橼酸托法替布的合成方法，用于解决在现有的合成步骤中常常会用到Rh/C催化剂、氢氧化钯催化剂等具有价格高昂，催化剂使用量大的缺点的催化剂，且现阶段若想得到较高的收率一般会使用价格较高的原料与试剂，所以对于提升枸橼酸托法替布的收率和纯度也有需要改进的地方的问题。
(二)技术方案
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：一种枸橼酸托法替布的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：在洗净干燥的烧瓶中加入去离子水，然后将1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶的二盐酸盐与4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶以及碳酸钾溶于烧杯的去离子水中，在温度100℃条件下搅拌反应，使用TCL监测反应结束后，将反应液冷却至室温，再进行抽滤，取滤饼，得到TOFA-3，滤液浓缩后加入丙酮，再次抽滤取滤渣为过量的4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶；
反应方程式如下所示：
步骤S2：在洗净干燥的烧瓶中加入甲醇，然后将TOFA-3溶于烧瓶的甲醇中，然后加入氢氧化钾，添加完毕后于室温下搅拌0.5h，然后升温至45℃，然后保持45℃恒温反应2.8-3.2h，使用TLC监测确定反应结束后，反应液冷却至5-10℃，抽滤取滤饼后滤饼加入去离子水中，再次抽滤得到TOFA-4；
反应方程式如下所示：
步骤S3：在洗净干燥的烧瓶中加入去离子水与冰醋酸，然后将TOFA-4溶于去离子水与冰醋酸的混合液中，再加入10％的Pd/C，反应液使用氮气置换三次，再用氢气置换三次，在氢气氛围，温度45-55℃，转速200-300r/min条件下搅拌反应7.5-8.5h，使用TLC监测确定反应结束后，将反应液调节至碱性，使用二氯甲烷萃取三次，萃取结束后将有机层浓缩至干，得到固体使用乙酸乙酯洗涤1-3次得到TOFA-5；
反应方程式如下所示：
步骤S4：在洗净干燥的烧瓶中加入正丁醇，然后将TOFA-5、DBU和氰基乙酸乙酯溶于正丁醇中，在温度45℃，转速200-400r/min条件下搅拌反应11-13h，TLC监测确定反应结束后，反应液冷却至室温，加入43％(w/v)的枸橼酸，然后将反应液升温至40℃，反应2h，反应结束后冷却至5-10℃进行抽滤，取滤饼，得到TOFA-6，然后对TOFA-6进行精制，即得到枸橼酸托法替布；
反应方程式如下所示：
进一步地，步骤S1所述1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶的二盐酸盐、4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶、碳酸钾的用量比为0.069mol：0.165mol：114.3g，所述TCL监测所使用的展开剂为CHCl3与MeOH按体积比9:1混合得到。
进一步地，步骤S2所述甲醇、TOFA-3、氢氧化钾的用量比为600mL：0.053mol：0.1mol。
进一步地，步骤S3所述去离子水、冰醋酸、TOFA-4、10％的Pd/C的用量比为60mL：4.2mL：0.049mol：2.4g。
进一步地，步骤S4所述正丁醇、TOFA-5、DBU和氰基乙酸乙酯的用量比为0.08mol：0.08mol：27.68g：100mL。
进一步地，步骤S2、步骤S3、步骤S4中TCL监测所使用的展开剂为CHCl3和MeOH按体积比为4:1混合得到。
进一步地，步骤S4中精制具体包括如下步骤：
步骤S11：取TOFA-6加入装有混合液A的烧瓶中，加热至100℃溶解，溶解后加入活性炭，再回流1-2h，趁热抽滤，滤液以1℃/min的速度降温至50-55℃，在转速200-400r/min条件下搅拌12h，然后以1℃/min的速度继续降温至25-30℃，在转速200-400r/min条件下搅拌1h，搅拌结束后抽滤取滤饼，滤饼使用同样配比的丁醇、异丙醇和去离子水混合液洗涤3次，得到精制品1；
步骤S12：取精制品1加入混合液B，加热至90℃溶解，以1℃/min的速度降温至50-55℃，在转速200-400r/min条件下搅拌12h，然后以1℃/min的速度继续降温至25-30℃，在转速200-400r/min条件下搅拌1h，搅拌结束后抽滤取滤饼，滤饼使用同样配比的丁酮、乙醇和去离子水的混合液洗涤3次，得到枸橼酸托法替布。
进一步地，步骤S11所述混合液A为丁酮、异丙醇、去离子水按体积比为1：1：2混合而得，所述TOFA-6、混合液A、活性炭的用量比为1g：16mL：100mg；步骤S12所述混合液B为丁酮、乙醇和去离子水按体积比为1：1：1.5混合而得，所述精制品1与混合液B的用量比为1g：14mL。
(三)有益效果
本发明提供了一种枸橼酸托法替布的合成方法。与现有技术相比具备以下有益效果：本发明在制备时使用1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶的二盐酸盐的氨基与4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶的酰氯发生取代反应制备出TOFA-3，TOFA-3在甲醇脱去对甲苯磺酰基得到TOFA-4，然后在冰醋酸下用10％的Pd/C将TOFA-4脱去苄基得到TOFA-5，然后将TOFA-5与氰基乙酸乙酯反应制得枸橼酸托法替布的粗品，再经过两次精制得到精制的枸橼酸托法替布，本发明使用价格平常，步骤简易的方法制备出枸橼酸托法替布，其粗品收率可以控制在80％以上，且进行了精制，经过精制之后可以达到99.5％以上的纯度。有效解决了现有的合成步骤中常常会用到Rh/C催化剂、氢氧化钯催化剂等具有价格高昂，催化剂使用量大的缺点的催化剂，且现阶段若想得到较高的收率一般会使用价格较高的原料与试剂，所以对于提升枸橼酸托法替布的收率和纯度也有需要改进的地方的问题。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种枸橼酸托法替布的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：在洗净干燥的烧瓶中加入去离子水，然后将1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶的二盐酸盐与4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶以及碳酸钾溶于烧杯的去离子水中，在温度100℃条件下搅拌反应，使用TCL监测反应结束后，将反应液冷却至室温，再进行抽滤，取滤饼，得到TOFA-3，滤液浓缩后加入丙酮，再次抽滤取滤渣为过量的4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶；
步骤S2：在洗净干燥的烧瓶中加入甲醇，然后将TOFA-3溶于烧瓶的甲醇中，然后加入氢氧化钾，添加完毕后于室温下搅拌0.5h，然后升温至45℃，然后保持45℃恒温反应2.8h，使用TLC监测确定反应结束后，反应液冷却至5℃，抽滤取滤饼后滤饼加入去离子水中，再次抽滤得到TOFA-4；
步骤S3：在洗净干燥的烧瓶中加入去离子水与冰醋酸，然后将TOFA-4溶于去离子水与冰醋酸的混合液中，再加入10％的Pd/C，反应液使用氮气置换三次，再用氢气置换三次，在氢气氛围，温度45℃，转速200r/min条件下搅拌反应7.5h，使用TLC监测确定反应结束后，将反应液调节至碱性，使用二氯甲烷萃取三次，萃取结束后将有机层浓缩至干，得到固体使用乙酸乙酯洗涤1次得到TOFA-5；
步骤S4：在洗净干燥的烧瓶中加入正丁醇，然后将TOFA-5、DBU和氰基乙酸乙酯溶于正丁醇中，在温度45℃，转速200r/min条件下搅拌反应11h，TLC监测确定反应结束后，反应液冷却至室温，加入43％(w/v)的枸橼酸，然后将反应液升温至40℃，反应2h，反应结束后冷却至5℃进行抽滤，取滤饼，得到TOFA-6。
实施例2
一种枸橼酸托法替布的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：在洗净干燥的烧瓶中加入去离子水，然后将1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶的二盐酸盐与4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶以及碳酸钾溶于烧杯的去离子水中，在温度100℃条件下搅拌反应，使用TCL监测反应结束后，将反应液冷却至室温，再进行抽滤，取滤饼，得到TOFA-3，滤液浓缩后加入丙酮，再次抽滤取滤渣为过量的4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶；
步骤S2：在洗净干燥的烧瓶中加入甲醇，然后将TOFA-3溶于烧瓶的甲醇中，然后加入氢氧化钾，添加完毕后于室温下搅拌0.5h，然后升温至45℃，然后保持45℃恒温反应3h，使用TLC监测确定反应结束后，反应液冷却至7℃，抽滤取滤饼后滤饼加入去离子水中，再次抽滤得到TOFA-4；
步骤S3：在洗净干燥的烧瓶中加入去离子水与冰醋酸，然后将TOFA-4溶于去离子水与冰醋酸的混合液中，再加入10％的Pd/C，反应液使用氮气置换三次，再用氢气置换三次，在氢气氛围，温度50℃，转速250r/min条件下搅拌反应8h，使用TLC监测确定反应结束后，将反应液调节至碱性，使用二氯甲烷萃取三次，萃取结束后将有机层浓缩至干，得到固体使用乙酸乙酯洗涤2次得到TOFA-5；
步骤S4：在洗净干燥的烧瓶中加入正丁醇，然后将TOFA-5、DBU和氰基乙酸乙酯溶于正丁醇中，在温度45℃，转速300r/min条件下搅拌反应12h，TLC监测确定反应结束后，反应液冷却至室温，加入43％(w/v)的枸橼酸，然后将反应液升温至40℃，反应2h，反应结束后冷却至7℃进行抽滤，取滤饼，得到TOFA-6。
实施例3
一种枸橼酸托法替布的合成方法，具体包括如下步骤：
步骤S1：在洗净干燥的烧瓶中加入去离子水，然后将1-苄基-4-甲基-3-(甲氨基)哌啶的二盐酸盐与4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶以及碳酸钾溶于烧杯的去离子水中，在温度100℃条件下搅拌反应，使用TCL监测反应结束后，将反应液冷却至室温，再进行抽滤，取滤饼，得到TOFA-3，滤液浓缩后加入丙酮，再次抽滤取滤渣为过量的4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯[2,3-D]嘧啶；
步骤S2：在洗净干燥的烧瓶中加入甲醇，然后将TOFA-3溶于烧瓶的甲醇中，然后加入氢氧化钾，添加完毕后于室温下搅拌0.5h，然后升温至45℃，然后保持45℃恒温反应3.2h，使用TLC监测确定反应结束后，反应液冷却至10℃，抽滤取滤饼后滤饼加入去离子水中，再次抽滤得到TOFA-4；
步骤S3：在洗净干燥的烧瓶中加入去离子水与冰醋酸，然后将TOFA-4溶于去离子水与冰醋酸的混合液中，再加入10％的Pd/C，反应液使用氮气置换三次，再用氢气置换三次，在氢气氛围，温度55℃，转速300r/min条件下搅拌反应8.5h，使用TLC监测确定反应结束后，将反应液调节至碱性，使用二氯甲烷萃取三次，萃取结束后将有机层浓缩至干，得到固体使用乙酸乙酯洗涤3次得到TOFA-5；
步骤S4：在洗净干燥的烧瓶中加入正丁醇，然后将TOFA-5、DBU和氰基乙酸乙酯溶于正丁醇中，在温度45℃，转速400r/min条件下搅拌反应13h，TLC监测确定反应结束后，反应液冷却至室温，加入43％(w/v)的枸橼酸，然后将反应液升温至40℃，反应2h，反应结束后冷却至10℃进行抽滤，取滤饼，得到TOFA-6。
实施例4
对实施例2得到的TOFA-6进行精制，具体步骤如下：
步骤S11：取TOFA-6加入装有混合液A的烧瓶中，加热至100℃溶解，溶解后加入活性炭，再回流1h，趁热抽滤，滤液以1℃/min的速度降温至50℃，在转速200r/min条件下搅拌12h，然后以1℃/min的速度继续降温至25℃，在转速200r/min条件下搅拌1h，搅拌结束后抽滤取滤饼，滤饼使用同样配比的丁醇、异丙醇和去离子水混合液洗涤3次，得到精制品1；
步骤S12：取精制品1加入混合液B，加热至90℃溶解，以1℃/min的速度降温至50℃，在转速200r/min条件下搅拌12h，然后以1℃/min的速度继续降温至25℃，在转速200r/min条件下搅拌1h，搅拌结束后抽滤取滤饼，滤饼使用同样配比的丁酮、乙醇和去离子水的混合液洗涤3次，得到枸橼酸托法替布。
实施例5
对实施例2得到的TOFA-6进行精制，具体步骤如下：
步骤S11：取TOFA-6加入装有混合液A的烧瓶中，加热至100℃溶解，溶解后加入活性炭，再回流1.5h，趁热抽滤，滤液以1℃/min的速度降温至52.5℃，在转速300r/min条件下搅拌12h，然后以1℃/min的速度继续降温至27.5℃，在转速300r/min条件下搅拌1h，搅拌结束后抽滤取滤饼，滤饼使用同样配比的丁醇、异丙醇和去离子水混合液洗涤3次，得到精制品1；
步骤S12：取精制品1加入混合液B，加热至90℃溶解，以1℃/min的速度降温至52.5℃，在转速300r/min条件下搅拌12h，然后以1℃/min的速度继续降温至25-30℃，在转速300r/min条件下搅拌1h，搅拌结束后抽滤取滤饼，滤饼使用同样配比的丁酮、乙醇和去离子水的混合液洗涤3次，得到枸橼酸托法替布。
实施例6
对实施例2得到的TOFA-6进行精制，具体步骤如下：
步骤S11：取TOFA-6加入装有混合液A的烧瓶中，加热至100℃溶解，溶解后加入活性炭，再回流2h，趁热抽滤，滤液以1℃/min的速度降温至55℃，在转速400r/min条件下搅拌12h，然后以1℃/min的速度继续降温至30℃，在转速400r/min条件下搅拌1h，搅拌结束后抽滤取滤饼，滤饼使用同样配比的丁醇、异丙醇和去离子水混合液洗涤3次，得到精制品1；
步骤S12：取精制品1加入混合液B，加热至90℃溶解，以1℃/min的速度降温至55℃，在转速400r/min条件下搅拌12h，然后以1℃/min的速度继续降温至30℃，在转速400r/min条件下搅拌1h，搅拌结束后抽滤取滤饼，滤饼使用同样配比的丁酮、乙醇和去离子水的混合液洗涤3次，得到枸橼酸托法替布。
对比例：对实施例2不进行精制。
对实施例4-6和对比例得到的枸橼酸托法替布进行纯度与得率的测试，得到结果如下所示：
由上表可看出实施例4-6得到的枸橼酸托法替布得率与纯度均比对比例高。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
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