高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法
阅读说明：本技术 高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法 (Preparation method of high-quality phenethyl isothiocyanate ) 是由 何浩明 孙小强 钱春国 王亚夏 卞春亭 程景才 于 2021-09-02 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法,包括以下步骤：①在反应瓶中加入苯乙胺和溶剂,再加入三乙胺；开始滴加二硫化碳溶液；加毕加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵的水溶液并搅拌；用GC检测,苯乙胺含量≤0.1%作为反应终点,以控制杂质Ⅰ的生成量；②向步骤①得到的反应物料中加入二碳酸二叔丁酯溶液,反应8～10小时,升温至50±5℃反应25～35min,再降至室温,用HPLC检测杂质Ⅱ的含量不超过0.5%作为反应终点,以控制杂质Ⅱ的含量；③对步骤②得到的反应液提纯得到苯乙基异硫氰酸酯。本发明严格控制杂质的产生,制备的苯乙基异硫氰酸酯纯度高,是高质量的苯乙基异硫氰酸酯,且本发明方法的收率高。(The invention discloses a preparation method of high-quality phenethyl isothiocyanate, which comprises the following steps: adding phenylethylamine and a solvent into a reaction bottle, and then adding triethylamine; dropping carbon disulfide solution; adding the aqueous solution of a phase transfer catalyst benzyltriethylammonium chloride and stirring; GC is used for detection, and the content of phenethylamine is less than or equal to 0.1 percent and is used as a reaction end point to control the generation amount of the impurity I; adding a di-tert-butyl dicarbonate solution into the reaction material obtained in the step I, reacting for 8-10 hours, heating to 50 +/-5 ℃, reacting for 25-35 min, cooling to room temperature, and detecting that the content of the impurity II is not more than 0.5% by using HPLC (high performance liquid chromatography) as a reaction end point to control the content of the impurity II; and thirdly, purifying the reaction liquid obtained in the step II to obtain the phenethyl isothiocyanate. The method strictly controls the generation of impurities, the prepared phenethyl isothiocyanate has high purity and high quality, and the method has high yield.)
技术领域
本发明涉及一种高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法。
背景技术
目前已报道的异硫氰酸酯合成方法众多，有光气法、硫光气法、二硫化碳法、二(三氯甲基)碳酸酯法、硫脲分解法、硫代氯甲酸苯酯法和硫氰酸盐法等。
其中的二硫化碳法是将苯乙胺（或其它胺类有机物）和二硫化碳等原料溶于有机溶剂，在碱的催化下合成二硫代氨基甲酸盐，再在脱硫剂作用下，反应得到异硫氰酸酯类化合物。关于脱硫剂的选择，研究很多，主要有氯甲酸甲酯、对甲苯磺酰氯、固体光气、单质碘、氯硅烷、氯磷酸酯或二环己基碳二亚胺等。此方法的优点在于避免使用剧毒原料，但是所得产品的杂质较多，纯度低。
如中国专利文献CN 108503568A（申请号 201710108328.9）公开了一种适用于工业化生产的高纯度异硫氰酸酯类化合物制备方法，包括步骤：(1)在有机溶剂中，在有机碱存在下，用ANH2与CS2反应，得到含有二硫代氨基甲酸盐的 第一反应混合物；(2)在任选的碱催化剂存在下，在所述的第一反应混合物中加入脱硫剂进行脱硫反应， 得到含有异硫氰酸酯化合物的第二反应混合物；(3)对所述的第二反应混合物进行后处理纯化，得到式(I)所示的异硫氰酸酯。所述的有机溶剂为能够溶 解苯乙胺和二硫代氨基甲酸盐且与水不互溶的溶剂；优选地，所述的有机溶剂选自下组：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯、丙酸戊酯、丁醇、异丁醇、 戊醇、仲戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、己醇、庚醇、二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、乙醚、石 油醚、环己烷，或其组合。所述的脱硫剂选自下组：氯甲酸甲酯、对甲苯磺酰氯、固体光气、单质碘、氯硅烷、氯磷酸酯、二环己基碳二亚胺、双氰 胺、三苯基膦、二碳酸二叔丁酯、三聚氯氰，或其组合。
又如中国专利文献CN110668986A（申请号 201911041422.2）公开了一种苯乙基异硫氰酸酯的制备方法，在氮气保护下，苯乙胺、三乙胺与四氢呋喃按照摩尔比1：1～4：5～15混合得到一种混合物，然后在冰水浴中，按照苯乙胺与二硫化碳摩尔比1：1～2使用蠕动泵将二硫化碳滴加到所述的混合物中，保持在温度0～5℃下反应，混合均匀，再逐渐升温至室温，并在这个温度下反应1～3h，得到一种反应液；在冰水浴下，按照苯乙胺与对甲苯磺酰氯的摩尔比1:1～1.5，往所述的反应液中滴加对甲苯磺酰氯，混合均匀，再升温至室温，并这个温度下反应0.5～2.0h，接着往得到的反应液中按照苯乙胺、盐酸与甲基叔丁基醚的摩尔比1:0.8～1.2：8.0～12.0添加盐酸和甲基叔丁基醚，混合萃取，萃取的有机相脱溶，蒸馏，得到苯乙基异硫氰酸酯。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种纯度高、收率高的高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法。
实现本发明目的的技术方案是一种高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法，包括以下步骤：
①在反应瓶中加入苯乙胺和有机溶剂，开动搅拌，冰浴降温至5℃～10℃，再加入三乙胺溶液；开始滴加二硫化碳溶液，滴加过程中控制瓶内温度在10℃～20℃；滴加完毕后，加入相转移催化剂苄基三乙基氯化铵的水溶液并搅拌；撤去冰浴， 10℃～35℃搅拌反应，用GC检测反应液，苯乙胺的含量≤0.1%作为反应终点，以控制杂质Ⅰ的含量。
②向步骤①得到的反应物料中加入二碳酸二叔丁酯溶液，控制滴加过程温度5℃～10℃，在10℃～35℃反应8～10小时，然后升温至50±5℃反应25～35min，再降至10℃～35℃，用HPLC检测杂质Ⅱ的含量不超过0.5%作为反应终点。
③对步骤②得到的反应液提纯得到苯乙基异硫氰酸酯。
所述杂质Ⅰ的结构式如下：
。
所述杂质Ⅱ的结构式如下：
。
进一步的，步骤①中，苯乙胺与二硫化碳的投料比为1︰1.08～1.2。
进一步的，步骤②中，投加的二碳酸二叔丁酯的投加量与苯乙胺的摩尔比为1.08～1.2︰1。
进一步的，步骤①中的有机溶剂、三乙胺溶液的溶剂、二硫化碳溶液的溶剂、步骤②中的二碳酸二叔丁酯溶液的溶剂相同，所述溶剂是既不与水互溶，又不与BOC酸酐反应的有机溶剂。
作为可选的，步骤①、步骤②中使用的有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、环己烷、四氢呋喃中的一种。
上述步骤③中，将步骤②得到的反应液降温至5℃～10℃，加入去离子水，再滴加稀盐酸调节pH值为6-7，搅拌后静置分层，有机层用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，水浴真空浓缩至干，得油状粗品；对油状粗品蒸馏、精馏得到高质量苯乙基异硫氰酸酯。
本发明具有积极的效果：
（1）本发明找出并确证了二硫化碳路线主要杂质的结构，研究了苯乙基异硫氰酸酯制备过程中杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的产生机理，并采取消除控制杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的途径和方法。
对于杂质Ⅰ，杂质Ⅰ是原料苯乙胺与二碳酸二叔丁酯反应产生的副产物，为了降低杂质Ⅰ的含量，本发明一方面提高了二硫代氨基甲酸盐制备中二硫化碳的投加量，苯乙胺与二硫化碳的摩尔比从1︰1提高到1：1.08～1.2；；另一方面用GC法检测苯乙胺的含量，当反应液中苯乙胺的含量≤0.1%时作为第一步的反应终点；如果最终杂质Ⅰ的含量仍然超出，则在后处理过程的蒸馏步骤中去除，多种手段共同作用控制杂质Ⅰ的含量。
对于杂质Ⅱ，杂质Ⅱ在脱硫步骤中产生，为了降低杂质Ⅱ的含量，本发明采取的措施有：
第一，提高二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比，将苯乙胺与二碳酸二叔丁酯的摩尔比从1︰1提高到1：1.08～1.2，确保二碳酸二叔丁酯过量。
第二，改变工艺提高二碳酸二叔丁酯的反应能力，用HPLC监控杂质Ⅱ的含量变化，最终确定工艺操作：在5℃～10℃下滴加二碳酸二叔丁酯，在10℃～35℃反应后升温至50±5℃再反应，然后降至10℃～35℃反应。
第三，如果最终杂质Ⅱ的含量仍然超出，在后处理中去除。
本发明在反应中、后处理中严格控制杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的含量，最终产品中杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的含量极低，苯乙基异硫氰酸酯的含量达到99.7%以上，制备得到的是高质量的苯乙基异硫氰酸酯。
（2）本发明在反应中加入了相转移催化剂苄基三乙基氯化铵水溶液，将水相中的二硫代氨基甲酸盐经脱硫反应后所生成的成品苯乙基异硫氰酸酯转移到有机相，促进反应向生成苯乙基异硫氰酸酯的方向进行，尽可能保证反应完全，提高收率，缩短反应时间。
（3）本发明的制备过程全程使用一种有机溶剂，便于回收再利用。
（4）采用本发明的方法制备的苯乙基异硫氰酸酯纯度高，反应收率高。
附图说明
图1为实施例1中粗品的HPLC检测图谱。
图2为实施例1中成品的HPLC检测图谱。
图3为实施例2成品的HPLC检测图谱。
图4为对比例1中粗品的HPLC检测图谱。
图5为含有杂质I的混合物的TLC检测情况。
图6为杂质I的核磁共振H谱图。
图7为杂质I的核磁共振C谱图。
图8为杂质I的质谱图。
图9为杂质Ⅱ的核磁共振H谱图。
图10为杂质Ⅱ的核磁共振C谱图。
图11为杂质Ⅱ的质谱图。
图12为杂质Ⅱ的顺反异构体的对照。
图13为杂质Ⅱ的产生机理图。
具体实施方式
（实施例1）
本实施例的高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法采用如下路线：
；
具体包括以下步骤：
①二硫代氨基甲酸盐的制备。
在10L的四口烧瓶中加入1104g（9.1mol）苯乙胺和2.4L二氯甲烷，开动搅拌，冰浴降温至5℃～10℃；再加入1010g（10mol）三乙胺，此时瓶内温度为10℃。开始滴加二硫化碳763g（10mol）的二氯甲烷（1L）的溶液，滴加过程中控制瓶内温度在10℃～20℃；滴加完毕后，加入20g质量百分含量为50%的相转移催化剂苄基三乙基氯化铵（TEBA）的水溶液并搅拌；撤去冰浴，室温（10℃～35℃）搅拌反应1小时，用GC检测反应液，苯乙胺的含量≤0.1%作为反应终点。
相转移催化剂TEBA的投加量为5g～20g，本实施例中为10g。
申请人研究发现，采用二硫化碳路线制备苯乙基异硫氰酸酯的过程中会产生杂质I（具体的发现与鉴定见试验例），杂质I可能的产生路径：
。
因此有效控制苯乙胺的含量，就能控制杂质I的含量。
为了降低苯乙胺的含量，本发明一方面提高了二硫代氨基甲酸盐制备中二硫化碳的投加量，苯乙胺与二硫化碳的摩尔比从1︰1提高到1：1.08～1.2；另一方面用GC法检测苯乙胺的含量，当反应液中苯乙胺的含量≤0.1%时作为第一步的反应终点。通过上述手段控制杂质I的含量。
②脱硫。
向步骤①得到的反应物料中加入2188g（10mol）BOC酸酐（二碳酸二叔丁酯）的二氯甲烷（1L）溶液，控制滴加过程温度5℃～10℃，室温（10℃～35℃）反应8～10小时，然后升温至50±5℃反应半小时，再降至室温，用HPLC检测杂质Ⅱ的含量不超过0.5%作为反应终点。
上述步骤中，苯乙胺：二硫化碳：BOC酸酐的投料比为1︰1.1︰1.1。
上述步骤中使用的溶剂是二氯甲烷，除了二氯甲烷，还可以使用其他既不与水互溶，又不与BOC酸酐反应的溶剂，例如三氯甲烷、苯、甲苯、甲基叔丁基醚、环己烷、四氢呋喃中的一种。
杂质的研究和鉴定见试验例。
其中杂质II的结构为：
。
杂质Ⅱ在脱硫步骤中产生，为了降低杂质Ⅱ的含量，采取的措施有：
第一，提高二碳酸二叔丁酯的投料摩尔比，将苯乙胺与二碳酸二叔丁酯的摩尔比从1︰1提高到1：1.08～1.2，确保二碳酸二叔丁酯过量。
第二，改变工艺提高二碳酸二叔丁酯的反应能力，用HPLC监控杂质Ⅱ的含量变化，最终确定工艺操作：在5℃～10℃下滴加二碳酸二叔丁酯，在10℃～35℃反应后升温至50±5℃再反应，然后降至10℃～35℃反应。
第三，如果最终杂质Ⅱ的含量仍然超出，在后处理中去除。
③后处理。
将步骤②得到的反应液降温至5℃～10℃，加入2000g去离子水，再滴加稀盐酸调节pH值为6-7，搅拌后静置分层，有机层用水洗涤三次，每次300L，然后用无水硫酸钠干燥，水浴真空浓缩至干，得油状粗品2044g，粗品的HPLC检测图谱见图1，油状粗品中目标产物含量76.37%，转化率99%。
对油状粗品粗蒸得1510g，三次精馏（回流比1︰5～10）得成品1351g，HPLC检测图谱见图2，纯度99.78%，收率88%。
（实施例2）
本实施例的高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：苯乙胺：二硫化碳：BOC酸酐的投料比为1︰1.08︰1.08。
本实施例的步骤①和②使用的溶剂是甲苯。
后处理得到的成品HPLC检测纯度99.84%，HPLC检测图谱见图3。
（实施例3）
本实施例的高质量的苯乙基异硫氰酸酯的制备方法其余与实施例1相同，不同之处在于：苯乙胺：二硫化碳：BOC酸酐的投料比为1︰1.15︰15。
本实施例的步骤①和②使用的溶剂是甲基叔丁基醚。
后处理得到的成品HPLC检测纯度99.75%。
（对比例1）
在1L的四口烧瓶中加入110g苯乙胺和240mL无水乙醇，开动搅拌，再加入101g三乙胺，此时瓶内温度为15℃。开始滴加二硫化碳的乙醇的溶液（将76g二硫化碳分散在100mL乙醇中），控制温度在10℃～20℃。加毕加入BOC酸酐的乙醇溶液（将218gBOC酸酐分散在100mL乙醇中），室温反应10小时，然后升温至50℃反应半小时。
反应完毕后减压蒸馏蒸除乙醇，然后用二氯甲烷提取，提取液加稀盐酸调节pH值为6-7后用去离子水洗涤三次，然后用无水硫酸钠干燥二氯甲烷溶液，减压浓缩得粗品油状物。
对粗品进行HPLC检测，HPLC图谱见图4，从图4中可以看到有两个主峰，一处为苯乙基异硫氰酸酯，另一处是乙醇与BOC酸酐的反应产物，因副产品含量过高，不再分离。
（试验例、杂质的发现与鉴定）
一、两个主要杂质的结构确定
1、杂质I通过一次柱层析可以分离得到，具体实验步骤如下：
（1）取少量的混合物（按照二硫化碳路线制备得到的苯乙基异硫氰酸酯粗品）用二氯甲烷稀释溶解，对混合物进行常规的TLC检测（展开剂以及比例，V（石油醚）：V（乙酸乙酯） = 5：1）。通过分析，我们认为TLC板上的小点为杂质I（见图5）。
混合物的TLC检测情况[V（石油醚）：V（乙酸乙酯） = 5：1]。
（2）根据TLC检测情况确定柱层析分离展开剂比例和硅胶种类[V（石油醚）：V（乙酸乙酯） =20：1，硅胶（Greagent，200-300目）]。称取1.0 g混合物A进行柱层析分离，收集目标产物浓缩得到目标物，目标物用正己烷（5.0 mL × 3）进行洗涤，随后进行过滤和干燥得到杂质I白色固体70 mg，杂质I的分离收率为7%。
对杂质I进行高效液相色谱检测发现其6.5 min分钟出峰，纯度为99%。
（3）杂质I的核磁（图6氢谱、图7碳谱）和质谱（附图8）表征：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48 – 7.07 (m, 5H), 4.54 (br, 1H), 3.37 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 155.92, 139.02, 128.84, 128.59, 126.42, 79.29, 41.88, 36.29, 28.43.MS (EI, m/z): calcd. for C13H19NO2 [M]+: 221, found:221.
根据核磁和质谱数据，同时对比文献(Tetrahedron, 2020, 76, 131223)推测杂质I的结构为：
。
（4）杂质I可能的产生路径：
。
2、杂质II通过二次柱层析可以分离得到，具体实验步骤如下：
（1）用二氯甲烷稀释溶解粗品混合物（按照二硫化碳路线制备得到的苯乙基异硫氰酸酯粗品），随后对混合物进行常规的TLC检测（展开剂以及比例，V（石油醚）：V（乙酸乙酯） = 5：1）。根据TLC检测情况确定柱层析分离展开剂比例和硅胶种类[V（石油醚）：V（乙酸乙酯） = 20：1，硅胶（Greagent，200-300目）]。称取10 g混合物进行柱层析分离，柱层析分离得到3.0 g油状物。
（2）改变展开剂种类（V（石油醚）：V（二氯甲烷） = 5：1）对3.0 g油状物进行二次TLC检测，并根据TLC检测情况确定柱层析分离展开剂比例和硅胶种类[V（石油醚）：V（二氯甲烷） = 20：1，硅胶（Greagent，200-300目）]。对3.0 g油状物进行柱层析可以分离得到0.6 g杂质II，总分离收率为6%。
对杂质II进行高效液相色谱检测发现在26.3 min分钟出峰，纯度为99.8%。
（3）杂质II的核磁（图9氢谱、图10碳谱）和质谱（图11）表征：
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.55 (br, 0.2H), 7.28 – 7.12 (m, 5H), 7.02(br, 0.72H), 4.62 (s, 0.4H), 4.54 (s, 1.56H), 3.91 (q, J = 6.0, 1.56H), 3.60(q, J = 6.0 Hz, 0.4H), 2.92 – 2.84 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). 13C NMR (75 MHz,CDCl3) δ 199.05, 195.92, 172.05, 168.71, 137.99, 137.04, 129.00, 128.87,128.76, 128.71, 127.16, 126.88, 85.88, 48.25, 47.39, 37.86, 37.29, 34.88,34.14, 28.22. HRMS (ESI, m/z): calcd. for C15H22NO2S3[M+H]+: 344.0807, found:344.0803.
从核磁谱图中可以发现杂质II存在顺反异构体，异构体结构为4:1，其中反式构型为主产物，由于化合物本身结构的空间位阻原因导致杂质II的反式构型为主产物。
杂质II的结构为：
顺反异构体的具体对照见图12。
（4）杂质II可能的产生路径图见图13（参考文献Eur. J. Org. Chem. 2008, 519–523）：首先，苯乙胺与二硫化碳在三乙胺的作用下形成盐中间体A。其次，该中间体A与溶剂二氯甲烷发生分子间亲核取代反应得到氯甲基中间体B，而中间体B又快速与中间体A发生二次分子间亲核取代反应产生中间体C以及其烯醇异构体D。之后，异构体D在三乙胺作用下与BOC酸酐发生亲核取代反应中间体E，中间体E快速通过形成分子内四元环中间体转化产物2-苯乙基异氰酸酯和中间体F。中间体F通过烯醇异构化作用得到相应的杂质II（其中反式构型为主要产物，而顺式构型为次要产物）。
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