背景技术

由于环境等诸多因素的影响，恶性肿瘤的发病率逐年上升，癌症已成为人类健康的第二大杀手。癌症对人类健康的严重威胁尚未得到有效控制。因此，研究开发低毒高效的新型抗癌药物至关重要。

吲哚结构普遍存在于天然及合成的药物中，具有抗肿瘤、抗氧化、抗菌等生物活性。在吲哚3位引入不同的取代基，进行结构的修饰与改造一直是药物研究的热点。芦卡帕利(Rucaparib)、甲磺酸奥希替尼(Osimertinib)、帕比司他(Panobinostat)、褪黑素(Melatonin)等已上市的抗肿瘤药物都是以吲哚为骨架，治疗效果良好且愈后副作用小，应用前景十分广阔。

此外，吡唑及其衍生物也具有较好的生物活性，如抗痉挛、抗炎、抗菌、抗肿瘤、抗抑郁等，广泛用于医药领域。为了寻找高效低毒的抗肿瘤化合物，本发明以3-吡唑吲哚为骨架，巯基为连接链，将可能提高目标化合物生物活性的二唑或三唑结构引入到此体系中，合成含二唑或三唑结构单元的3-吡唑吲哚类化合物，考察其抗肿瘤活性，为新型抗肿瘤药物的研发和创制提供一定的参考价值。

吲哚类衍生物的生物活性研究进展如下：

2016年Zhang等[Zhang,D T.；Wang,G T.；Zhao,G L.；Xu,W R.；Huo,LY.Synthesis and cytotoxic activity of novel 3-(1H-indol-3-yl)-1H-pyrazole-5-carbohydrazide derivatives[J].Eur.J.Med.Chem.,2011,46(12):5868-5877.]设计合成了一系列3-吡唑吲哚类衍生物，并采用MTT法检测了所有化合物对4种人肿瘤细胞株的抗增殖活性。结果表明大部分化合物对HepG-2(人肺癌细胞)、BGC823(人胃癌细胞)、及BT474(人乳腺癌细胞)的细胞毒性均高于阳性对照药5-氟尿嘧啶。化合物对BT474细胞的抑制作用最高可达到对照药的52倍，IC₅₀(半数最大抑制浓度)为1.39μmol/L。

2017年Kamath等[Kamath,P R.；Joseph,M M.；Ajees,A A.；Bisindole-oxadiazole hybrids,T3P((R))-mediated synthesis,and appraisal of theirapoptotic,antimetastatic,and computational Bcl-2 binding potential[J].J.Biochem.Mol.Toxic.,2017,31(11):e21962.]开发了一种绿色、高效的方法共合成了一系列含噁二唑的新型双吲哚衍生物。某些化合物对MCF-7细胞具有选择性毒性，IC₅₀最低为8.45μmol/L，表现出比长春新碱更强的抗增殖作用。进一步机制研究表明，这类化合物还可引发MCF-7细胞的G1期细胞周期阻滞；并通过激活caspase-2、caspase-9(半胱氨酸蛋白)，及抑制抗凋亡蛋白Bcl-2的活性诱发该细胞程序性死亡。

2019年Bhale等人[Bhale,P S.；Bandgar,B P.；Dongare,S B.；Shringare,S N.；Sirsat,D M.；Chavan,H V.Ketene dithioacetal mediated synthesis of 1,3,4,5-tetrasubstituted pyrazole derivatives and their biological evaluation[J].Phosphorus,sulfur,and silicon and the related elements,2019,194(8):843-849.]报道了一系列含吡唑杂环的新型吲哚类衍生物，并使用SRB法测试了所有化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)的细胞毒性。其中化合物4对MCF-7表现出的抗增殖活性最强，GI₅₀值(抑制细胞生长50％的药物浓度)为15.6μmol/L，而对正常的猴肾细胞的毒性极低。构效关系表明苯环上吸电子基团的引入可提高化合物对乳腺癌的抗肿瘤活性。此外，大多数化合物还表现出良好的抗炎及抗氧化活性(DPPH、NO、H2O2、SOR)。

2020年Naaz等[Naaz,F.；Ahmad,F.；Lone,B A.；Pokharel,Y R.；Fuloria,N K；Fuloria,S；Ravichandran,M.；Pattabhiraman,L.；Shafi,S.；Yar,M S.Design andsynthesis of newer 1,3,4-oxadiazole and 1,2,4-triazole based Topsentinanalogues as anti-proliferative agent targeting tubulin[J].Bioorg.Chem.,2020,95:103519.]等人将Topsentin中的咪唑环替换为1,2,4-三唑及1,3,4-噻二唑基团，设计合成了一系列Topsentin生物碱类似物。化合物对黑色素瘤、结肠癌细胞和乳腺癌细胞株均表现出较好的抗增值活性(IC₅₀值最低分别为2.42、3.06、3.30μmol/L)，且对MCF-7细胞呈现出比对照药阿霉素(IC₅₀＝6.31μmol/L)更强的作用。