杯[3]咔唑衍生物及其合成和应用
阅读说明：本技术 杯[3]咔唑衍生物及其合成和应用 (Calix [3] carbazole derivative and synthesis and application thereof ) 是由 杨鹏 廖晓雨 于 2020-06-01 设计创作，主要内容包括：本发明涉及医药技术领域,涉及杯[3]咔唑衍生物及其合成和应用。所述杯[3]咔唑衍生物在水中能够与黄芩苷结合并改善其在水中的溶解度,展现出良好的分子载体潜力。本发明的杯[3]咔唑衍生物,其结构式如下,其中,R-(1)、R-(2)、R-(3)如权利要求书和说明书所述。(The invention relates to the technical field of medicine, in particular to a cup [3]]Carbazole derivatives and synthesis and application thereof. The cup [3]The carbazole derivative can be combined with baicalin in water and improve the solubility of the baicalin in water, and shows good molecular carrier potential. Cup [3] of the invention]The carbazole derivative has the structural formula shown in the specification, wherein R 1 、R 2 、R 3 As described in the claims and specification.)
技术领域
本发明涉及医药技术领域，涉及杯[3]咔唑衍生物及其合成和应用。所述杯[3]咔唑衍生物在水中能够与黄芩苷结合并改善其在水中的溶解度，展现出良好的分子载体潜力。
背景技术
传统药物载体例如冠醚，环糊精等已经满足不了现代医药领域对载药率，缓控释等功能的需求。近几年杯芳烃的开发展现一些独特的优势。例如：1.空腔可调节；2.易修饰；3.包载种类多；4.稳定性好；5.合成简单。但是也存在一些不足之处：空腔较小，不能应用紫外和荧光手段测试。因此开发空腔更大，易于检测的新型杯咔唑衍生物是非常有必要的。
黄芩为唇形科(labiatae)植物黄芩(Scutellaria baicalensis Georgi)的干燥根。黄芩中主要成分为黄芩苷，具有抗氧化、抗炎、抗变态、抗菌、抗病毒以及抗肿瘤等广泛药理作用。然而黄芩苷几乎不溶于水，这极大的降低了黄芩苷的生物利用度，采取水溶性分子载体包载方法是解决方法之一。
本发明的目标是开发一种空腔更大、具有紫外和荧光性能，能够包载黄芩苷，增加其水溶性改善其生物利用度。通过由咔唑单元一步成环反应，生成的咔唑三环经氧化、水解成盐，得到水溶性杯[3]咔唑衍生物。该载体易于合成，收率较高，且具有发光性能等优点，分子内有较大空腔，可以包载黄芩苷，包载后增加了水溶性，可用于改善其他难溶性药物的生物利用度。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供了一种新型的水溶性杯[3]咔唑衍生物，其结构式如下：
进一步地，
本发明优选如下的水溶性杯[3]咔唑衍生物，
本发明的杯[3]咔唑衍生物制备合成路线如下：
具体步骤如下：
(1)化合物A的合成见：CN201510309211.8。
(2)化合物C,D,E,F的制备
2.1将化合物A溶于THF(四氢呋喃)中，加入等体积的饱和NaOH(氢氧化钠)水溶液，室温下反应1天。减压蒸除THF，用盐酸调pH为2-3。收集沉淀，用水洗涤两次，晾干后得到化合物B。
2.2将化合物B溶于氨水中，冷冻干燥后得到化合物C。
2.3将化合物B溶于四氢呋喃与水混合溶剂中，加入三倍量的氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，减压蒸馏除去四氢呋喃，再冻干后得到化合物D，E，F。
(3)化合物I,J,K,L的制备
3.1将化合物A和2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌溶于THF中，加入微量水，室温下反应 1天。减压蒸除THF，用DCM溶解固体，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤三遍。收集有机层，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到化合物G。
3.2将化合物G溶于THF(四氢呋喃)中，加入等体积的饱和NaOH(氢氧化钠)水溶液，室温下反应1天。减压蒸除THF，用盐酸调pH为2-3。收集沉淀，用水洗涤两次，晾干后得到化合物H。
3.3将化合物H溶于氨水中，冷冻干燥后得到化合物I。
3.4将化合物H溶于四氢呋喃与水混合溶剂中，加入三倍量的氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，减压蒸馏除去四氢呋喃，再冻干后得到化合物J，K，L。
本发明的杯[3]咔唑衍生物可以作为药物载体，包载难溶性药物。
以杯[3]咔唑衍生物(C,I)包载黄芩苷为例：
(1)紫外检测
向化合物的水溶液中逐渐加入黄芩苷，得250nm-7000nm的紫外吸收光谱图。
(2)荧光检测
设定波谱范围在350nm～650nm，激发波长为340nm，向溶于化合物的水溶液中逐渐加入黄芩苷溶液，得到其荧光吸收的谱图。以[C黄芩苷]为横坐标，以(F-Fo)/(Fmax-Fo)为纵坐标作图，用方程拟合曲线，求得结合常数K。
荧光检测显示化合物I在水中能够1:1包载黄芩苷。
附图说明
图1为化合物C与黄芩苷的荧光滴定图谱，黄芩苷从0.6倍量逐渐滴加至15倍量，化合物C的荧光被猝灭。
图2为化合物C与黄芩苷按照1:1结合公式进行拟合，结果R2＝0.98，K＝1.0*104M-1。
图3为化合物I与黄芩苷的荧光滴定图谱，黄芩苷从0.2倍量逐渐滴加至5倍量。化合物I的荧光被猝灭。
图4为化合物I与黄芩苷按照1:1结合公式进行拟合，结果R2＝0.99，K＝1.8*105M-1。
具体实施方式
实施例1
化合物A的合成
取50g(0.3mol)咔唑加入1L的三颈瓶内，加400mL的DMSO，再加氢氧化钠57g，85 ℃下搅拌4天后，将50g的溴乙酸用30mL的DMSO溶解后加入三颈瓶内，继续加热搅拌3天，反应完毕。将反应液倒入大量水中，抽滤得滤液。将滤液的pH调至3-5，析出大量沉淀，得产品40.5g，收率60.1％。
取250mL的圆底烧瓶，称8.0g(35.5mmol)的2-(9H-咔唑-9-基)乙酸加入烧瓶内，加入120mL乙醇，慢慢滴加6滴浓硫酸，加热回流，反应12h后，反应完毕且有固体析出。抽滤得固体，得(化合物4)5.3g，收率66％。
取1L的圆底烧瓶，称1g(3.9mmol)的单体加入烧瓶内，加入1L的二氯甲烷，再加入120mg(4.0mmol)多聚甲醛，搅拌，慢慢分批加入266mg(0.97mmol)的路易斯酸-三氯化铁，于室温下搅拌15h，反应完毕，加入氨水猝灭反应。经硅胶层析柱，得到化合物A 300mg，收率,29％。1H-NMR(600MHz,CDCl3),δ(ppm):7.90(s,6H),7.39(d,6H),7.23(d,6H),4.94(s,6H),4.29(s,6H),4.20(q,6H),1.22(t,9H).
实施例2
化合物B,C,D,E,F的合成
取25mL的圆底烧瓶，称150mg(0.19mmol)化合物A，加入4mL THF溶解，再加入4mL饱和氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌1天，反应完毕，减压蒸除THF，用稀盐酸调pH为2～3。离心得到白色粉末，化合物B。晾干后称重107mg，收率为80％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ12.88(s,3H),8.21(s,6H),7.39(s,6H),7.36(s,6H),5.08(s,6H),4.21(s,6H).
取10mL烧杯，放入107mg化合物B，加入5mL氨水搅拌溶解后，放入冷冻干燥机中冻干后得到白色粉末C109mg，收率为：95％。
将107mg化合物B溶于5mL四氢呋喃与水混合溶剂中，加入三倍量的氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，充分溶解后，减压蒸馏除去四氢呋喃，再冻干后得到化合物D，E，F。
实施例3
化合物G的合成
取25mL圆底烧瓶，称150mg(0.19mmol)化合物A，加入10mL THF溶解，再加入260 mg(1.14mmoL)2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌，室温下搅拌1天。TLC检测反应完毕后，减压蒸除THF，用DCM溶解固体，用饱和氢碳酸氢钠水溶液洗涤三遍。收集有机层，无水硫酸钠干燥后，减压蒸除溶剂得到化合物G120mg，收率为77％。1H NMR(600MHz, Chloroform-d)δ8.65(s,2H),8.57(s,2H),8.42(s,2H),8.16(s,2H),8.15(s,2H),7.61(s,2H), 7.41(s,4H),7.18(s,2H),5.22(s,2H),4.95(s,4H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz, 4H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例4
化合物H,I,J,K,L的合成
取25mL的圆底烧瓶，称120mg(0.15mmol)化合物H，加入4mL THF溶解，再加入4mL饱和氢氧化钠水溶液，于室温下搅拌1天，反应完毕，减压蒸除THF，用稀盐酸调pH为2～3。离心得到化合物H。晾干后称重80mg，收率为74％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ13.05 (s,3H),8.92(s,2H),8.75(s,2H),8.51(s,2H),8.22(s,2H),8.00(s,2H),7.90(s,2H),7.73(s,2H),7.48(s,2H),7.42(s,2H),5.50(s,2H),5.23(s,4H),4.13(d,2H).
取10mL烧杯，放入80mg化合物H，加入5mL氨水搅拌溶解后，放入冷冻干燥机中冻干后得到化合物I 82mg，收率为：96％。
将80mg化合物H溶于5mL四氢呋喃与水混合溶剂中，加入三倍量的氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，充分溶解后，减压蒸馏除去四氢呋喃，再冻干后得到化合物J,K,L。
实施例5
紫外检测
经过紫外检测发现本发明的化合物的紫外吸收曲线与黄芩苷高度重合，因此紫外检测技术不适用。
实施例6
荧光检测
本发明采用荧光检测能够来分析化合物对黄芩苷的包载情况，以及包载后的结合能K。
以化合物C，I为例：
设定波谱范围在345-600nm，激发波长为314nm，向比色皿中加入2000μL的水溶液，加入化合物C，使其终浓度达10μM，随黄芩苷加入量的增加，得到其荧光滴定光谱图(附图1)。
设定波谱范围在350-650nm，激发波长为340nm，向比色皿中加入2000μL的水溶液，加入化合物F，使其终浓度达10μM，随黄芩苷加入量的增加，得到其荧光滴定光谱图(附图3)。
以[C黄芩苷]为横坐标，以(F-Fo)/(Fmax-Fo)为纵坐标作图，选取500nm对荧光猝灭范围使用1:1模型拟合，结合能K＝1.0*104。(附图2)。
以[C黄芩苷]为横坐标，以(F-Fo)/(Fmax-Fo)为纵坐标作图，选取500nm对荧光猝灭范围使用1:1模型拟合，结合能K＝1.8*105。(附图4)。
以上测试表明：杯咔唑衍生物能够以1:1方式结合黄芩苷分子，其结合能较高，包载较为牢固。
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