具体实施方式

在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。

第一方面，本发明提供了一种饲料添加剂，该饲料添加剂由芯材和包裹芯材的肠溶包衣组成；

其中，所述芯材含有载体以及负载在所述载体上的活性组分；

所述活性组分为植物精油和/或饲用酸化剂，所述载体为二氧化硅；

其中，所述肠溶包衣含有淀粉基聚合物。

根据本发明，所述饲料添加剂中各组分的含量可以在较宽的范围内变化，优选的，基于100重量份的所述活性组分，所述载体的含量为60-120重量份，例如，可以为60重量份、70重量份、80重量份、90重量份、100重量份、110重量份、120重量份，更优选为80-100重量份；所述肠溶包衣的含量为25-70重量份，例如，可以为25重量份、30重量份、35重量份、40重量份、45重量份、50重量份、55重量份、60重量份、65重量份、70重量份，更优选为40-50重量份。

根据本发明，所述植物精油可以为现有的各种具有抗菌、抗病毒、无残留、多功能性、抗应激或抗氧化性等特点的植物精油，例如，可以包括但不限于，肉桂醛、桉叶素、薄荷脑、丁香酚、茴香脑和牛至油中的至少一种。根据本发明一种优选的实施方式，所述植物精油为肉桂醛、桉叶素和薄荷脑中的至少一种，进一步优选为肉桂醛、桉叶素和薄荷脑的混合精油(比例优选为10-20:30-50:10，更优选为12-18:35-45:10)。在该优选的实施方式下，所述饲料添加剂不仅具有优良的替抗效果，而且具有更佳的耐酸腐蚀性以及肠道溶出性。

根据本发明，所述饲用酸化剂可以为现有的各种具有抗菌、抗病毒、无残留、多功能性、抗应激或抗氧化性等特点的饲用酸化剂，可以为有机酸和/或无机酸配。

其中，所述有机酸的实例可以包括但不限于L-乳酸、柠檬酸、富马酸、甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、山梨酸、苹果酸、酒石酸和苯甲酸中的至少一种。根据本发明一种优选的实施方式，所述有机酸为乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。

其中，所述无机酸的实例可以包括但不限于为磷酸和/或盐酸。

根据本发明，所述活性组分可以为植物精油中的至少一种，可以为饲用酸化剂中的至少一种，或者可以为植物精油中的至少一种和饲用酸化剂中的至少一种的组合。

根据本发明，所述淀粉基聚合物可以为各种淀粉通过变性得到的聚合物，所述淀粉的实例可以包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉、小麦淀粉、红薯淀粉和绿豆淀粉中至少一种。根据本发明一种最为优选的实施方式，所述淀粉基聚合物为玉米淀粉基聚合物。在该优选的实施方式下，所述饲料添加剂具有更好的耐酸腐蚀性以及肠道溶出性。

进一步优选的，淀粉基聚合物为辛烯基琥珀酸淀粉酯。

其中，所述辛烯基琥珀酸淀粉酯可以通过常规的方法进行制备，为了进一步提高由其制备的饲料添加剂的耐酸腐蚀性以及肠道溶出性，优选的，其制备方法包括：

(1)在钙盐的存在下，于100-125℃下对淀粉进行超声处理，得到预处理的淀粉；

(2)将所述预处理的淀粉与水混合，得到淀粉含量50-60重量％的淀粉浆液；

(3)在所述淀粉浆液中加入辛烯基琥珀酸酐与醇的混合物，并在35-45℃以及pH7.5-9.5的条件下进行酯化反应，得到含有辛烯基琥珀酸淀粉酯的产物；

(4)对所述含有辛烯基琥珀酸淀粉酯的产物依次进行纯化和干燥，得到辛烯基琥珀酸淀粉酯。

根据本发明，步骤(1)中，所述钙盐可以为常规的各种钙盐，优选为可溶性钙盐，更优选为氯化钙、硫酸钙或磷酸钙等。

根据本发明，步骤(1)中，所述淀粉优选为干淀粉。所述干淀粉是指含水量≤5重量％的干燥淀粉。

根据本发明，步骤(1)中，所述钙盐的用量可以在较宽的范围内进行改变，优选的，相对于100重量份的以干重计的淀粉，以钙元素计的所述钙盐的用量为1-3重量份，例如，可以为1重量份、1.4重量份、1.8重量份、2.2重量份、2.6重量份、3重量份。

根据本发明，步骤(1)中，所述超声的条件没有特别的限制，优选的，超声的功率为100-300W，超声的时间为2-6小时；更优选的，超声的功率为150-250W，超声的时间为3.5-4.5小时。

在步骤(1)的条件下处理的淀粉，能够更为有效地和辛烯基琥珀酸酐发生酯化反应，从而使得到的辛烯基琥珀酸淀粉酯更好地在胃酸环境中对活性组分进行保护，在肠道环境中对活性组分进行释放。

根据本发明，步骤(2)中，在降温或不降温处理的情况下，将预处理的淀粉与水混合，得到所述淀粉浆液，优选降温至室温后与水混合。

根据本发明，步骤(3)中，所述醇为C2-C4的醇，例如，乙醇、丙醇或丁醇，优选为丙醇。

优选的，辛烯基琥珀酸酐与醇的体积比为1:3-5，例如，可以为1:3、1:3.4、1:3.8、1:4.2、1:4.6、1:5。

优选的，相对于100重量份的以干重计的淀粉，所述辛烯基琥珀酸酐的用量为2-4重量份，例如，可以为2重量份、2.4重量份、2.8重量份、3.2重量份、3.6重量份、4重量份。

根据本发明，步骤(3)中，酯化反应的温度可以为35℃、37℃、39℃、41℃、43℃、45℃；pH可以为7.5、7.8、8、8.3、8.5、8.7、9、9.3、9.5；优选的，酯化反应的温度为38-42℃，pH为8-9。

根据本发明，步骤(4)中，所述纯化可以采用常规水洗离心方法。

根据本发明，步骤(4)中，所述干燥之前，优选的，还包括将纯化的辛烯基琥珀酸淀粉酯加水调pH值至3-7。

根据本发明，步骤(4)中，所述干燥可以为常规的干燥方法，例如，喷雾干燥，进风温度控制在180-210℃，出风温度控制在80-95℃，再进温度120-160℃的沸腾炉，干燥2-6小时，冷却即得目标产物。

根据本发明，所述肠溶包衣还优选含有硬脂酸镁。更优选的，所述肠溶包衣由淀粉基聚合物和硬脂酸镁组成。更优选的，相对于100重量份的以干重计的淀粉基聚合物，所述硬脂酸镁的含量为10-20重量份，优选为13-18重量份。在该优选的条件下，所述饲料添加剂具有更好的耐酸腐蚀性以及肠道溶出性。

第二方面，本发明提供了一种饲料添加剂的制备方法，该方法包括：

(a)将活性组分负载到载体上，得到芯材；

(b)将肠溶包衣溶于水中，得到肠溶包衣悬浮液；

(c)将所述肠溶包衣悬浮液涂覆到所述芯材上，得到所述饲料添加剂；

其中，所述活性组分为植物精油和/或饲用酸化剂，所述载体为二氧化硅；

其中，所述肠溶包衣包括淀粉基聚合物。

根据本发明，该制备方法中各组分的选择和用量已经在第一方面进行了详细的介绍，为了避免不必要的重复，此处不再赘述。

根据本发明，步骤(a)中，可以将载体装载在混合机中，然后将活性组分匀速喷洒在装有载体的混合机中，使所述活性组分均匀吸附在载体上，从而得到芯材。

本发明的发明人发现，当所述活性组分为多个组分的组合物时，期间会有吸热现象，原料混合液温度较低，可以避免高温引起挥发损失。根据本发明一种优选的实施方式，所述植物精油为肉桂醛、桉叶素和薄荷脑的混合精油(比例优选为10-20:30-50:10，更优选为12-18:35-45:10)。

根据本发明，步骤(b)中，优选的，在60-80℃，优选65-75℃的条件下，将肠溶包衣溶于水中，从而得到肠溶包衣悬浮液。

更优选的，在60-80℃(优选65-75℃)的条件下，将淀粉基聚合物溶于水中，并搅拌(例如，通过螺旋桨搅拌器或扩散器)均匀，然后加入硬脂酸镁，继续搅拌40-50min，此期间，维持温度在60-80℃(优选65-75℃)。

根据本发明，步骤(c)中，优选的，在35℃以下的条件下，将所述肠溶包衣悬浮液喷涂到所述芯材上。更优选的，步骤(c)中，所述喷涂在包衣锅或流化床中进行，进一步优选为流化床。在该优选的情况下，能够进一步提高活性组分的热稳定性和抗胃酸腐蚀性，以及肠道溶出性。

第三方面，本发明提供了如上所述的方法制备的饲料添加剂。

第四方面，本发明提供了如上所述的饲料添加剂在饲料中的应用。

第五方面，本发明提供了一种替抗饲料，所述替抗饲料含有如上所述的饲料添加剂作为替抗组分。

其中，所述饲料添加剂可以部分或全部替代饲料中的抗生素组分。

以下将通过实施例对本发明进行详细描述。

制备例1

用于说明辛烯基琥珀酸淀粉酯

(1)基于100重量份的玉米淀粉(含水量≤5重量％)，向其中加入2重量份的以钙离子计的氯化钙，然后将所得混合物在110℃、200W的条件下超声4小时，得到预处理的淀粉。

(2)将步骤(1)得到的预处理的淀粉与水混合，得到淀粉含量55重量％的淀粉浆液。

(3)将步骤(2)所得淀粉浆液自然冷却至室温，然后向所述淀粉浆液中加入辛烯基琥珀酸酐与丙醇按照体积比1:4进行混合的混合液，相对于100重量份的淀粉，所述混合液的加入量为3重量份。将所得体系混合均匀后，于40℃，pH8.5的条件下进行酯化反应，得到含有辛烯基琥珀酸淀粉酯的产物。

(4)将所述含有辛烯基琥珀酸淀粉酯的产物进行水洗并离心，得到纯化的辛烯基琥珀酸淀粉酯，然后将纯化的辛烯基琥珀酸淀粉酯加水调pH值至5，并进行喷雾干燥，进风温度控制在180-210℃，出风温度控制在80-95℃，再进温度120-160℃的沸腾炉，干燥4小时，冷却即得目标产物，辛烯基琥珀酸淀粉酯A1。

制备例2

用于说明辛烯基琥珀酸淀粉酯

按照制备例1的方法进行辛烯基琥珀酸淀粉酯的制备，不同的是，将玉米淀粉替换为等量的土豆淀粉。得目标产物，辛烯基琥珀酸淀粉酯A2。

制备例3

用于说明辛烯基琥珀酸淀粉酯

(1)将水分≤5％的玉米淀粉置于温度145℃的负压卧式转炉内，反应时间为4小时，得到预处理的淀粉。

(2)将步骤(1)得到的预处理的淀粉与水混合，得到淀粉含量55重量％的淀粉浆液。

(3)同制备例1，不同的是，将丙醇替换为乙醇。

(4)同制备例1。

得目标产物，辛烯基琥珀酸淀粉酯A3。

实施例1-5

用于说明本发明的饲料添加剂及其制备方法

(1)原料混合，活性成分原料中的各组分按表1比例称重，搅拌均匀，获得活性组分。

(2)载体吸附，按照表1用量，将活性组分匀速喷洒到装有二氧化硅的混合机中，并使活性组分均匀吸附到二氧化硅载体上，制成芯材。

(3)包材制备，按照表1用量，将制备例1制备的辛烯基琥珀酸淀粉酯A1加入盛有水的容器中，同时用螺旋桨搅拌器搅拌，加入硬脂酸镁，搅拌混悬液同时温度维持恒定。其中，包衣材料包括辛烯基琥珀酸淀粉酯A1和硬脂酸镁。

(4)包衣喷雾，采用Mini型流化床包衣制粒机将包材喷撒到芯材表面。物料温度为常温，进风温度小于35℃，风机转速2000rpm，蠕动泵转速12.0rpm。然后包被颗粒干燥，过振动筛，产品颗粒粒径控制在10-30目内，透射电镜(TEM)表明所得产品具有包覆结构。

表1

实施例6

用于说明本发明的饲料添加剂及其制备方法

按照实施例1的方法进行饲料添加剂的制备，不同的是，将辛烯基琥珀酸淀粉酯A1替换为等量的辛烯基琥珀酸淀粉酯A2，透射电镜(TEM)表明所得产品具有包覆结构。

实施例7

用于说明本发明的饲料添加剂及其制备方法

按照实施例1的方法进行饲料添加剂的制备，不同的是，将辛烯基琥珀酸淀粉酯A1替换为等量的辛烯基琥珀酸淀粉酯A3，透射电镜(TEM)表明所得产品具有包覆结构。

实施例8

用于说明本发明的饲料添加剂及其制备方法

按照实施例1的方法进行饲料添加剂的制备，不同的是，包衣材料制备过程中不使用硬脂酸镁，直接使用45重量份的辛烯基琥珀酸淀粉酯A1，透射电镜(TEM)表明所得产品具有包覆结构。

实施例9

用于说明本发明的饲料添加剂及其制备方法

按照实施例1的方法进行饲料添加剂的制备，不同的是，将流化床替换为包衣锅，透射电镜(TEM)表明所得产品具有包覆结构。

实施例10

用于说明本发明的饲料添加剂及其制备方法

按照实施例1的方法进行饲料添加剂的制备，不同的是，将肉桂醛替换为等量的松油醇，透射电镜(TEM)表明所得产品具有包覆结构。

对比例1

用于说明本发明的饲料添加剂及其制备方法

按照实施例1的方法进行饲料添加剂的制备，不同的是，将二氧化硅替换为多孔淀粉，透射电镜(TEM)表明所得产品具有包覆结构。

对比例2

用于说明本发明的饲料添加剂及其制备方法

按照实施例1的方法进行饲料添加剂的制备，不同的是，肠溶包衣为棕榈酸，透射电镜(TEM)表明所得产品具有包覆结构。

测试例

体外溶出效果模拟实验：

(1)酸中释放量：取如上实施例和对比例的产品适量，参考释放度测定法(《中国兽药典》2015年版一部0931)对包被产品进行酸中释放量测定，按要求量取0.001mol/L盐酸溶液900mL作为试验溶出介质，并用标准的操作放入溶出杯中，待溶出介质的温度达到37℃±0.5℃，并在这个范围恒定。称取适量样品投入溶出杯中，启动仪器达到规定的转速50r/min，0、1.0、2.0h，分别在指定取样点吸取溶液1mL，每次取完后补足相应体积，滤器过滤至15mL离心管中，加盖密封，4℃保存备用。采集到的样品加入1-3倍体积的甲醇或乙酸乙酯萃取，检测活性物质含量，并按照如下公式计算酸中溶出度，结果如表2所示。

酸中溶出度(％)＝活性物质释放量/活性物质总量×100％。

表2酸中溶出度：单位(％)

(2)缓冲液中释放量：参考释放度测定法(《中国兽药典》2015年版一部0931)对如上实施例和对比例的包被产品进行缓冲液中释放量测定，弃去上述各溶出杯中酸液，立即加入温度为37℃±0.5℃的磷酸盐缓冲液(pH6.86)900mL，转速设为50r/min，继续运转4.0h，分别在规定取样点取溶液1mL，每次取完后补足相应体积，滤器过滤至15mL离心管中，加盖密封，4℃保存备用。采集到的样品加入1-3倍体积的甲醇或乙酸乙酯萃取，检测活性物质含量，并按照如下公式计算缓冲液中溶出度，结果如表3所示。

酸中溶出度(％)＝活性物质释放量/活性物质剩余量×100％；

其中，所述活性物质剩余量是指酸中释放后剩余的活性物质的量。

表3缓冲液中溶出度：单位(％)

注：缓冲液中释放量的计算

实验表明，通过本发明方法制得的包被型添加剂过胃率最高可达84％以上，小肠释放率最高可达90％以上。

以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。