发明内容

基于现有技术中存在的问题，本发明的目的在于提供一种骨科植入材料，通过材料表面一系列制备工艺，能够实现顺序释放多种生物活性因子的效果。这些不同阶段释放出的生物活性因子能够匹配和调控骨愈合不同阶段的效应细胞，从而提高骨质疏松病人体内植入材料的骨整合效果。

本发明一个方面提供一种骨科植入材料，所述骨科植入材料具有基材以及在基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层；所述膜层为包覆有骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物，所述生物可降解聚合物外表面进行了活化和刻蚀处理，且外表面上负载有抑制炎症的活性因子；

所述的骨用药物为促进骨形成的药物或抑制骨吸收的药物。

在发明的技术方案中，所述基材为能够用于骨科植入的材料，优选为高分子基、金属基、无机非金属基骨科植入材料或牙科植入材料中的至少一种或多种的组合材料。

在发明的技术方案中，所述基材中高分子基基材选自聚醚醚酮、硅橡胶、聚四氟乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、高密度聚乙烯、聚乳酸和聚羟基乙酸。

在发明的技术方案中，所述基材中金属基基材选自医用不锈钢、钛合金、镁合金、锌合金、钽、氧化铝、氧化锆。

在发明的技术方案中，所述基材中无机非金属基基材选自生物陶瓷、生物玻璃、羟基磷灰石、珊瑚基骨移植替代材料、人体松质骨相似钙磷陶瓷TCP。

在本发明的技术方案中，所述的基材表面形成的具有顺序释放活性成分的膜层通过以下方法获得：

1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中，分散均匀后置于基材表面，去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层；

2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理；

3)在步骤2)处理后的表面上负载抑制炎症的活性因子。

在本发明的技术方案中，所述的纳米钙化合物颗粒为以下材料的纳米颗粒：羟基磷灰石(HA)、磷酸一钙-单水合物(MCPM)、无水磷酸一钙(MCPA)、无水磷酸二钙(DCPA)、磷酸二钙-二水合物(DCPD)、磷酸八钙(OCP)、α-磷酸三钙(α-TCP)、β-磷酸三钙(β-TCP)、无定形磷酸钙(ACP)、缺钙羟基磷灰石(CdHA)、取代的羟基磷灰石、非化学计量的羟基磷灰石、磷酸四钙(TTCP)、硫酸钙(CaSO₄)、硫酸钙-半水合物(CaSO₄·0.5H₂O)、硫酸钙-二水合物(CaSO₄·2H₂O)、氧化钙(CaO)、氢氧化钙(Ca(OH)₂)、碳酸钙(CaCO₃)、甘油磷酸钙、柠檬酸钙、乳酸钙、乙酸钙、酒石酸钙、氯化钙(CaCl₂)、硅酸钙及其混合物。

在本发明的技术方案中，所述骨用药物选自阿伦膦酸钠、氯屈膦酸二钠、依替膦酸钠、伊本膦酸钠、奈立膦酸、奥帕膦酸、氨羟二膦酸二钠、利塞膦酸钠、替鲁膦酸钠、唑来膦酸中的至少一种。

在本发明的技术方案中，所述抑制炎症的活性因子选自白细胞介素4(IL-4)、白介素10(IL-10)、白介素1受体拮抗剂(IL-1Ra)。

在本发明的技术方案中，所述生物可降解聚合物选自聚α酯、聚碳酸酯、聚磷腈、聚氨酯、聚二氧六环酮、聚己内酯、聚羟基丁酸酯、聚氨基酸及其共聚物。

在本发明的技术方案中，具有顺序释放活性成分的膜层的厚度为5-100μm，优选为10-50μm。

本发明另一个方面提供了一种植入材料表面处理的方法，其包括如下步骤：

1)将生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒分散在溶剂中，分散均匀后置于基材表面，去除溶剂后获得包裹骨用药物和纳米钙化合物颗粒的生物可降解聚合物层；

2)通过等离子体浸没离子注入对步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理；

3)在步骤2)处理后的表面上负载抑制炎症的活性因子。

在本发明的技术方案中，步骤1)中，所述基材选自为能够用于骨科植入的材料，优选为高分子基、金属基、无机非金属基骨科植入材料或牙科植入材料中的至少一种或多种的组合材料。

在本发明的技术方案中，步骤1)中，骨用药物和纳米钙化合物颗粒为相互独立的，或者骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面，优选为骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面。

在本发明的技术方案中，步骤1)中，骨用药物吸附于纳米钙化合物颗粒表面的方法为，将骨用药物和纳米钙化合物分散在溶液中，放置吸附后，分离颗粒获得吸附有骨用药物的纳米钙化合物颗粒。

在本发明的技术方案中，步骤1)中，所用的溶剂为挥发性溶剂，优选为乙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯。

在本发明的技术方案中，步骤1)中，去除溶剂的方法为减压或常压条件下进行溶剂挥发。

在本发明的技术方案中，步骤1)中，将分散了生物可降解聚合物、骨用药物和纳米钙化合物颗粒的溶液至少一次置于基材表面，并去除溶剂，优选为一次或两次以上，例如三次、四次或五次。

在本发明的技术方案中，步骤2)中，等离子体浸没离子注入的方法为采用气体等离子体浸没离子注入技术，在进行注入时，样品台施加负偏压，将等离子体中带正电荷的离子加速吸引并注入到步骤1)所得生物可降解聚合物层表面进行活化和刻蚀处理。

在本发明的技术方案中，步骤2)中，气体等离子体浸没离子注入所使用的工艺参数包括：样品盘所加负偏压为2～30kV，注入脉宽为20～200微秒，注入脉冲频率为50～1000Hz，射频功率为100～1000W，注入时间为30～180分钟。

在本发明的技术方案中，步骤3)中，表面上负载抑制炎症的活性因子的方法为，将刻蚀后的表面在包含抑制炎症的活性因子的溶液中进行孵育。

在本发明的技术方案中，步骤3)中，孵育的条件为维持抑制炎症的活性因子的活性的条件。

本发明再一个方面提供了上述骨科植入材料在制备骨损伤修复材料、骨关节置换材料、牙科种植体，或在制备治疗骨质疏松的植入材料中的用途。

在本发明的技术方案中，所述具有顺序释放活性成分的膜层是指能够先释放有抑制炎症的活性因子，然后持续同时释放骨用药物和钙离子。其中抑制炎症的活性因子的释放速度快并且持续时间相较于骨用药物和钙离子短。抑制炎症的活性因子释放的同时骨用药物和钙离子也可以释放，或者晚于抑制炎症的活性因子释放，但其释放的持续时间更长，释放速度的稳定性更高。

在本发明一个具体的实施方案中，制备方法方案主要分为三步：1、利用溶剂挥发法在材料表面制备包含有抗骨质疏松药物以及纳米羟基磷灰石颗粒的可降解膜层；2、利用等离子体浸没离子注入技术活化和刻蚀可降解膜层表面；3、将膜层在含有抑制炎症的生物活性因子的溶液中孵育一段时间，实现生物活性因子在其外表面的接枝。

1)可降解膜层的制备

利用溶剂挥发法在植入材料表面制备可降解膜层。将可降解高分子材料溶解于挥发性有机溶剂中。在上述有机溶剂中添加并均匀分散抗骨质疏松药物以及纳米羟基磷灰石颗粒。将骨科植入材料在以上溶液中浸润后取出，室温放置，待材料表面的有机溶剂挥发后，遗留下包覆有抗骨质疏松药物和纳米羟基磷灰石颗粒的可降解高分子膜层。

2)等离子体浸没离子注入处理和活化可降解膜层表面

使用气体等离子体浸没离子注入技术处理和活化上述可降解膜层表面。在进行注入时，所使用的样品盘上所加的是负偏压，这样可以将等离子体中带正电荷的离子加速吸引并最终使其注入到材料表层。气体等离子体浸没离子注入所使用的工艺参数包括：样品盘所加负偏压为2～30kV，注入脉宽为20～200微秒，注入脉冲频率为50～1000Hz，射频功率为100～1000W，注入时间为30～180分钟。

3)在含有抑制炎症的生物活性因子溶液中的孵育

将经过前步处理和活化后的膜层在含有抑制炎症的生物活性因子溶液中孵育一段时间，实现生物活性因子在膜层外表面的接枝。其中，含有生物活性因子的溶液为能够使生物活性因子保持活性的缓冲液体系，比如磷酸盐缓冲液(PBS)；在含有生物活性因子的溶液中孵育的温度和时间需保证孵育期间生物活性因子能够保持生物活性，比如在含有生物活性因子的溶液中于4℃条件下保存12小时以上。另外，生物活性因子的负载量可以通过孵育时所使用的溶液的浓度来调节。

本发明提供了一种可以顺序释放多种生物活性因子的骨科植入材料。通过在材料表面的膜层中负载抗骨质疏松的药物以及纳米羟基磷灰石颗粒，以及在膜层外表面接枝抑制炎症的生物活性因子，实现抑制炎症的生物活性因子在植入初期的释放，纳米羟基磷灰石中的钙离子和抗骨质疏松药物分子在植入中后期的同时释放，从而匹配骨组织愈合的不同阶段，进而提高骨质疏松患者体内骨植入材料的骨整合效果。

与现有技术相比，本发明具备以下优点：

1、所制备的骨科植入材料具有顺序释放多种生物活性因子的能力；

2、生物活性因子的释放顺序与骨组织愈合的各个阶段匹配，从而调控对应阶段骨组织愈合的效应细胞，促进骨组织愈合速度和效果；在植入初期通过对机体异物排斥反应的抑制来促进骨整合；在植入中后期，通过同时释放出促进成骨细胞的骨形成作用的钙离子和抑制破骨细胞的骨吸收作用的抗骨质疏松药物，增加植入材料在骨质疏松患者体内的骨整合效果；

3、该膜层的制备通过溶剂挥发法和等离子体浸没离子注入处理实现，因此膜层可以均匀、高效地沉积在形状复杂的植入材料表面。

4、其工艺过程简单、成本低廉、适用于批量及工业化成产。

5、本发明的制备方法适用性广，可以应用于各种骨植入材料上，能够为已有的骨植入材料提供抗异物排斥反应的作用，同时提供骨科用相应的药物的治疗作用以及成骨所需钙质。