千金二萜烷吡唑衍生物及其制备方法和用途
阅读说明：本技术 千金二萜烷吡唑衍生物及其制备方法和用途 (Euphorbia lathyris diterpene alkyl pyrazole derivative and preparation method and application thereof ) 是由 陈丽霞 李华 周宜荣 王望 孙德娟 熊靓靓 于 2021-10-25 设计创作，主要内容包括：一种千金二萜烷吡唑衍生物及其制备方法和用途,属于医药技术领域,涉及一种通式(I)或通式(II)千金二萜烷吡唑衍生物,其药学上可接受的盐或溶剂化物,以及含有该千金二萜烷吡唑衍生物的药物组合物。还涉及该千金二萜烷吡唑衍生物的制备方法以及在制备治疗和/或预防炎症药物中的应用。其中,通式(I)或通式(II)中的R如权利要求书和说明书所述。(A cepharanthine pyrazole derivative, a preparation method and application thereof, which belong to the technical field of medicine, relate to a cepharanthine pyrazole derivative with a general formula (I) or a general formula (II), a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, and a pharmaceutical composition containing the cepharanthine pyrazole derivative. Also relates to a preparation method of the cepharanthic diterpene alkyl pyrazole derivative and application of the cepharanthic diterpene alkyl pyrazole derivative in preparation of medicaments for treating and/or preventing inflammation. Wherein R in the general formula (I) or the general formula (II) is described in the claims and the specification.)
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种千金二萜烷吡唑衍生物及其制备方法和用途，具体涉及一种新的千金二萜烷吡唑衍生物、其药学上可接受的盐或溶剂化物，以及含有该千金二萜烷吡唑衍生物的药物组合物。还涉及该千金二萜烷吡唑衍生物的制备方法以及在制备治疗和/或预防炎症药物中的应用。
背景技术
吡唑(英文名称Pyrazole)又名1,2-二氮唑(1,2-Diazole)。吡唑拥有多种生理作用，包括止痛、抗发炎、退烧、抗心律失常、镇静、松弛肌肉、精神兴奋、抗痉挛、一元胺氧化酶抑制剂，抗糖尿病和抗菌。吡唑可作为某些医药、农药的中间体，在医药、农药的研究开发中占有十分重要的地位。吡唑类化合物因其作用谱广、药效强烈等特点而受到越来越多的关注。在医药应用上吡唑类化合物对许多的疾病具有疗效，在上市抗炎药物氯那唑酸和塞来昔布中就含有吡唑结构。在农药应用上，吡唑类化合物具有杀虫、杀菌和除草活性，并且表现出高效、低毒和结构多样性。因此，吡唑类药物具有广阔的研究和开发前景。
千金子为大戟科(Euphorbiaceae)大戟属(Euphorbia)植物续随子(Euphorbialathyris L.) 的干燥成熟种子。近年来，国内外学者陆续报道了千金子中新的二萜类化学成分及其相应的药理学活性研究，研究结果表明千金子中的二萜类成分结构新颖丰富，具有潜在的药理学研究价值。根据前期研究(Chem.Biodiversity 2020,17,e1900531；J.Nat.Prod.2019,82,756–764)，发现千金子中的千金二萜烷型化合物大戟因子L1和大戟因子L3具有明显的抗炎活性，并且对正常细胞基本没有毒性。这表明大戟因子L1和大戟因子L3是一种潜在的新型抗炎药物，值得进行进一步的研究与开发。我们希望通过合成具有吡唑片段的千金二萜烷衍生物，使得千金二萜烷的抗炎活性进一步提高。
发明内容
本发明的目的是寻找并开发具有良好抗炎活性的千金二萜烷吡唑衍生物，具体提供了一种千金二萜烷吡唑衍生物及其制备方法和用途，其以大戟因子L1和L3为原料制得环氧续随子醇和续随子醇，再进行衍生，以得到抗炎活性更好的千金二萜烷吡唑衍生物以及含有该千金二萜烷吡唑衍生物的药物组合物，并且研究发现，这些药物可用于制备治疗/或预防炎症疾病的药物。
本发明的具体技术方案如下：
本发明提供了一种通式(I)或通式(II)所示的千金二萜烷吡唑衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中，R1为直链或支链的C1-C10烃基、硝基、羟基、羧基、苯基、萘基、腈基、1-咪唑基、卤素、三氟甲基或-X-R3中的一种，其中，X为O、S或N原子中的一种或几种，R3为独立的氢、直链或支链的C1-C10烃基，甲酰基、乙酰基、环戊酰基、环己酰基、苯甲酰基、4-吡啶甲酰基、3-吡啶甲酰基、2-呋喃甲酰基、2-噻吩甲酰基、2-吡咯甲酰基、马来酰基及硫辛酰基中的一种或几种；R1也可以在吡唑基的间位；
R2为直链或支链的C1-C10烃基，5-10元芳环或杂芳环中的一种，所述芳环或杂芳环可以被一个或多个取代基取代，所述取代基为羟基、各种烷基、卤素、硝基、C1-C4烷氧基苯基、羧基、磺酸基、各种酰基、胺基中的一种或几种；
所述的杂芳环含有1-3个N、O或S的杂原子；
所述的烃基为烷基、烯基、炔基中的一种。
本发明的部分千金二萜烷吡唑衍生物结构如下：
本发明进一步提供了上述部分千金二萜烷吡唑衍生物的制备方法，但不仅限于下述制备方法：
合成路线
方法1：根据R1选用对应取代基的苯乙酮类化合物与盐酸氨基脲发生成肟反应后，得到中间体1，再与威斯迈尔试剂发生成环反应得到吡唑环的中间体2，用溴乙烷和仲氮原子发生取代反应，得到中间体3，用高锰酸钾把醛基氧化成羧基，得到中间体4，最后分别与续随子醇和环氧续随子醇发生酯化反应得到终产物。其中续随子醇和环氧续随子醇分别由大戟因子 L3和大戟因子L1在碱性条件下水解得到。
方法2：根据R1选用对应取代基的苯乙酮类化合物，与苯肼发生成肟反应后得到中间体 4，再与威斯迈尔试剂发生成环反应得到吡唑环的中间体6，用高锰酸钾把醛基氧化成羧基得到中间体4，最后分别与续随子醇和环氧续随子醇发生酯化反应得到终产物。
本发明所述的千金二萜烷吡唑衍生物的药学上可接受的盐为千金二萜烷吡唑衍生物和盐类的混合物，其中盐类为有机酸盐、无机酸盐、有机碱盐或无机碱盐中的一种，其中，有机酸盐中采用的有机酸选用乙酸、甲磺酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸、甲磺酸、丙二酸、硫辛酸中的一种或几种；无机酸盐中采用的无机酸选用盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；有机碱盐采用的有机碱选用葡甲胺和/或氨基葡萄糖；无机碱盐为碱金属的相对应的化合物，如钠、钾、钡、钙、镁、锌的碱性化合物。
本发明的一种千金二萜烷吡唑衍生物，其抗炎性相比于原化合物大戟因子L3和大戟因子 L1，以及续随子醇和环氧续随子醇有所提高，其中活性最好的千金二萜烷吡唑衍生物对 RAW264.7细胞生成NO的抑制活性是阳性对照地塞米松的1.5倍。
本发明还提供了一种药物组合物，是以上通式(I)和通式(II)的千金二萜烷吡唑衍生物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
本发明的一种药物组合物，具体的为千金二萜烷吡唑衍生物或其药学上可接受的盐，与药学上可接受的稀释剂、辅助剂、载体中的一种或几种混合，制成临床上需要的药用组合物。
当本发明的药物组合物应用于临床时，可将其配制成若干种剂型，如：口服制剂(如片剂，胶囊剂，锭剂，溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射用水可立即使用)；局部制剂(如软膏或溶液)。用于本发明的药物组合物的载体是药学领域可得到的常见载体，包括：口服制剂用的粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等；可注射制剂用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明的千金二萜烷吡唑衍生物或所述的药用组合物用于制备治疗和/或预防炎症药物中的应用。
本发明的千金二萜烷吡唑衍生物与最接近的现有技术相比，具有以下优点：
(1)首次提供了一种新的抗炎化合物、其异构体或其药学上可接受的盐，其抗炎活性更强，值得在临床推广使用。
(2)本发明进一步对部分千金二萜烷吡唑衍生物进行了对巨噬细胞NO生成的影响实验，实验结果表明本发明千金二萜烷吡唑衍生物对供试巨噬细胞NO生成有良好的抑制作用，部分千金二萜烷吡唑衍生物活性强于阳性对照药地塞米松，且对细胞未显示明显毒性，表现出良好的治疗指数，说明吡唑片段的引入可以增强千金二萜烷化合物的抗炎活性，有进一步研究的价值。结果见表1。
(3)本发明上述千金二萜烷吡唑衍生物的制备工艺简单，药品纯度高、收率高、质量稳定，易于进行大规模生产。
附图说明
图1为本发明实施例1的千金二萜烷吡唑衍生物1的1H-NMR光谱图；
图2为本发明实施例1的千金二萜烷吡唑衍生物1的13C-NMR光谱图；
图3为本发明实施例2的千金二萜烷吡唑衍生物2的1H-NMR光谱图；
图4为本发明实施例2的千金二萜烷吡唑衍生物2的13C-NMR光谱图。
具体实施方式
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物1的制备，千金二萜烷吡唑衍生物1的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物1的制备方法，包括以下步骤：
续随子醇的合成：将大戟因子L3(5g，9.6mmol)在KOH的质量分数为5％的氢氧化钾/ 甲醇溶液(100mL)中在室温搅拌6小时。完成后，减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯溶解，分别用饱和食盐水和饱和碳酸钾溶液洗涤3次，水相用乙酸乙酯洗一次。有机相干燥，旋干，开放硅胶柱色谱纯化，即可得到续随子醇，为白色固体(82％收率)。对其进行检测，核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.98(dd,J＝10.5,1.1Hz,1H),5.04(t,J＝1.4Hz,1H),4.90(s,1H),4.46(s,1H),4.38(s,1H),4.30(q,J＝3.4Hz,1H),3.41(d,J＝3.6Hz, 1H),3.32(d,J＝3.8Hz,1H),2.73(dd,J＝14.8,9.8Hz,1H),2.46(dd,J＝14.1,7.9Hz,1H),2.20 (t,J＝3.5Hz,1H),2.10(ddd,J＝10.1,6.7,3.2Hz,1H),1.91(d,J＝1.2Hz,3H),1.82–1.56(m, 4H),1.33(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),1.14(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(s,3H),1.10(s,3H)。
对续随子醇核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(100MHz,CDCl3)δ206.69,147.80,139.93, 136.99,110.93,87.84,76.59,69.55,53.16,46.82,38.04,34.83,33.62,28.57,26.00,23.97,23.17, 15.46,13.87,13.61。
中间体1的合成：用无水乙醇溶解对甲基苯乙酮，再加入乙酸钠(1.2eq)，十分钟后加入盐酸氨基脲(1.2eq),75℃反应3小时。结束后，旋出乙醇，用乙酸乙酯稀释剩余物，饱和碳酸氢钠溶液洗3次，有机相干燥，旋干，得白色固体，产率90％。
中间体2的合成：向N,N-二甲基甲酰胺(DMF,3mL)中加入1mL三氯氧磷，冰浴反应 1小时得到威斯迈尔试剂。然后在威斯迈尔试剂中加入5mmol的中间体1，室温反应30分钟后再改成80℃反应4小时。结束后，用水稀释反应体系并调pH为中性，用乙酸乙酯萃取5 次，有机相再用饱和碳酸氢钠溶液反洗1次，干燥，旋干，得红色油状液体粗产物即为中间体2，产率70％。
中间体3的合成：用DMF溶解中间体2，加入溴乙烷(1.2eq)和碳酸钾(1.5eq)，60℃反应4小时。结束后，用水稀释反应体系并调pH为中性，用乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥，旋干，柱层析纯化得白色固体为中间体3，产率88％。
中间体4的合成：用二氧六环溶解中间体3，加入等体积的高锰酸钾水溶液(1.2eq)，再加入1eq的氢氧化钾，室温反应3小时结束。处理先抽滤除去二氧化锰，用稀盐酸调pH为 2-3，用乙酸乙酯萃取4次，有机相干燥，浓缩，重结晶得白色固体为中间体4，产率94％。
用3mL二氯甲烷溶解中间体4(0.23mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI,44mg,0.23mmol),20分钟后，加入续随子醇(40mg,0.15mmol)和4-二甲氨基吡啶(DMAP,催化量)。室温反应8-10个小时。反应结束后，反应液用20％柠檬酸溶液洗一次，饱和食盐水洗一次。开放硅胶柱色谱纯化，即可得到最终产物千金二萜烷吡唑衍生物1，其为白色固体，收率95％。对最终产物千金二萜烷吡唑衍生物1进行核磁共振氢谱分析，其氢谱图见图1，氢谱分析为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),7.61(d,J＝8.1Hz,2H), 7.19(d,J＝8.0Hz,2H),6.11(d,J＝9.3Hz,1H),5.51(s,1H),4.89(s,1H),4.63(s,1H),4.17(d,J＝7.3Hz,2H),4.10(d,J＝6.2Hz,1H),3.96(d,J＝17.5Hz,1H),2.92(d,J＝34.7Hz,1H),2.34(s, 5H),2.22(d,J＝6.8Hz,1H),2.05–1.80(m,4H),1.58(s,3H),1.53–1.43(m,3H),1.40(t,J＝7.2 Hz,5H),1.25–1.17(m,2H),1.15(s,3H),1.12(s,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H)。
对最终产物千金二萜烷吡唑衍生物1进行核磁共振碳谱(图2)分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ200.86,162.41,152.15,145.99,137.74,135.45,130.28,129.40,128.65,114.13, 110.84,89.41,78.79,65.49,54.33,49.06,47.02,38.06,36.10,35.23,29.01,28.78,26.81,25.57, 21.91,21.33,16.72,15.67,15.09,12.90。
实施例2
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物2的制备，千金二萜烷吡唑衍生物2的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物2的制备方法，具体操作及配比同实施例1，不同之处在于：
环氧续随子醇的合成：将在KOH的质量百分含量为5％氢氧化钾/甲醇溶液(100mL)中的大戟因子L1(5g，9.6mmol)在室温搅拌6小时。完成后，减压除去溶剂，并将残余物用乙酸乙酯溶解，分别用饱和食盐水和饱和碳酸钾溶液洗涤3次，水相用乙酸乙酯洗一次。有机相干燥，旋干，即可得到环氧续随子醇粗产物，为白色固体(82％收率)。对产物核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.66(d,J＝10.7Hz,1H),4.40(s,1H),4.28(dd,J＝6.3, 3.1Hz,1H),3.81(s,1H),3.31(s,1H),3.01(dd,J＝14.4,9.6Hz,1H),2.68(d,J＝3.8Hz,1H), 2.62(d,J＝4.1Hz,1H),2.56(d,J＝7.3Hz,1H),2.24(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),2.12–2.02(m, 1H),2.00–1.87(m,4H),1.82(s,1H),1.74–1.68(m,1H),1.44(dd,J＝11.0,8.5Hz,1H),1.30 (dd,J＝15.7,10.2Hz,1H),1.17(d,J＝3.0Hz,6H),1.14(d,J＝6.8Hz,3H),1.07(ddd,J＝12.1, 8.5,3.3Hz,1H)。
对环氧续随子醇的核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ202.98,144.37, 136.38,88.42,78.89,66.67,60.77,54.31,53.43,48.23,37.66,34.70,32.15,28.76,27.46,25.09, 19.71,15.86,13.90,13.09。
在本实施例中，将实施例1的中间体4和环氧续随子醇反应，即将环氧续随子醇替换实施例1的续随子醇。
得到的最终产品为千金二萜烷吡唑衍生物2，其为白色固体，收率56％。千金二萜烷吡唑衍生物2的核磁共振氢谱(图3)如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),7.65(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.60(d,J＝11.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.24(d,J＝9.5Hz,1H),5.53(s, 1H),4.20(d,J＝7.3Hz,2H),4.02(d,J＝6.8Hz,1H),3.92–3.82(m,1H),2.97(dd,J＝13.3,9.1 Hz,1H),2.34(s,3H),2.08(dd,J＝15.4,7.4Hz,2H),1.93(d,J＝15.4Hz,1H),1.75(s,5H),1.56 (dd,J＝11.7,8.4Hz,1H),1.51–1.45(m,1H),1.42(t,J＝7.3Hz,5H),1.16(d,J＝13.7Hz,8H), 0.90(d,J＝6.6Hz,4H)。
千金二萜烷吡唑衍生物2的核磁共振碳谱(图4)分析如下：13C NMR(101MHz,DMSO)δ200.98,162.50,152.20,150.10,137.76,135.59,135.13,130.25,129.35,128.73,110.70,88.89, 78.95,65.74,59.51,54.58,52.41,48.58,47.03,38.33,35.42,33.96,29.45,29.00,25.94,21.34, 20.40,16.81,15.68,14.80,12.76。
实施例3
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物3的制备，千金二萜烷吡唑衍生物3的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物3的制备方法，具体操作及配比同实施例1，不同之处在于：
采用的原料为对氟苯乙酮，即将实施例1的对甲基苯乙酮替换为对氟苯乙酮。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物3为白色固体，收率75％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物3进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(s,1H),7.76(dt, J＝17.5,8.8Hz,2H),7.23(t,J＝8.9Hz,2H),6.12(d,J＝9.5Hz,1H),5.49(s,1H),4.89(s,1H), 4.64(s,1H),4.30–4.05(m,3H),3.96(s,1H),2.95(d,J＝9.3Hz,1H),2.33(dd,J＝10.6,3.2Hz, 1H),2.22(d,J＝11.3Hz,1H),2.05–1.80(m,3H),1.58(s,3H),1.53–1.43(m,2H),1.39(dd,J＝ 12.7,5.5Hz,4H),1.26–1.17(m,3H),1.15(s,3H),1.10(d,J＝8.3Hz,3H),0.93(t,J＝7.3Hz, 3H),0.90–0.78(m,2H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物3进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ200.80,163.73,162.40,161.31,151.12,145.94,135.62,131.58,131.50,129.54, 115.08,114.87,114.26,110.94,89.38,78.79,66.52,54.30,53.93,49.03,47.08,38.09,36.08,35.10, 29.01,28.77,25.55,21.87,16.73,15.63,15.07,12.89。
实施例4
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物4的制备，千金二萜烷吡唑衍生物4的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物4的制备方法，具体操作及配比同实施例3，不同之处在于，采用中间体4和环氧续随子醇反应。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物4为白色固体，收率76％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物4进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.35(s,1H),7.81(dd, J＝8.4,5.8Hz,2H),7.61(d,J＝11.7Hz,1H),7.25(t,J＝8.9Hz,2H),6.25(d,J＝9.5Hz,1H), 5.54(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.05(d,J＝6.7Hz,1H),3.92–3.79(m,1H),2.96(d,J＝4.1 Hz,1H),2.12(s,2H),1.92(s,1H),1.74(d,J＝10.1Hz,5H),1.57(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),1.49 (d,J＝12.3Hz,1H),1.43(t,J＝7.2Hz,4H),1.16(d,J＝15.0Hz,8H),0.87(dd,J＝17.0,9.9Hz, 5H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物4进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ200.98,163.75,162.49,161.31,151.16,150.12,135.78,135.12,131.55,131.47, 129.52,115.17,114.95,110.81,88.85,78.93,65.91,59.48,54.59,52.39,48.57,47.09,38.34,35.41, 33.96,29.44,29.01,25.94,20.40,16.81,15.66,14.79,12.76。
实施例5
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物5的制备，千金二萜烷吡唑衍生物5的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物5的制备的制备方法，具体操作及配比同实施例1，不同之处在于：
采用的原料为对氯苯乙酮，即将实施例1的对甲基苯乙酮替换为对氯苯乙酮。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物5为白色固体，收率80％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物5进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(600MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),7.76(d,J ＝8.1Hz,2H),7.47(d,J＝8.4Hz,2H),6.12(s,1H),5.51(s,1H),4.90(s,1H),4.65(d,J＝16.8Hz, 1H),4.18(d,J＝7.2Hz,2H),4.13(s,1H),3.97(s,1H),3.02–2.88(m,1H),2.33(dd,J＝10.5,2.7 Hz,1H),2.21(s,1H),1.97(dd,J＝55.3,9.9Hz,3H),1.84(s,1H),1.73(s,1H),1.58(s,3H),1.52– 1.42(m,3H),1.40(t,J＝7.3Hz,4H),1.20(dd,J＝21.6,13.6Hz,2H),1.15(s,4H),1.11(s,3H), 0.94(d,J＝6.7Hz,4H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物5进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ200.72,162.34,150.86,145.89,135.73,134.08,133.28,131.93,131.21,130.93, 128.33,128.19,114.29,111.12,89.27,78.75,66.47,54.34,49.02,47.14,38.08,36.07,29.01,28.76, 26.81,25.56,21.86,16.73,15.64,15.07,12.91。
实施例6
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物6的制备，千金二萜烷吡唑衍生物6的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物6的制备方法，具体操作及配比同实施例5，不同之处在于：
采用中间体4和环氧续随子醇反应。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物6为白色固体，收率63％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物6进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.36(s,1H),7.80(d,J ＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝11.8Hz,1H),7.52–7.41(m,2H),6.25(d,J＝9.5Hz,1H),5.53(s,1H), 4.22(d,J＝7.3Hz,2H),4.04(d,J＝6.8Hz,1H),3.90–3.79(m,1H),2.97(dd,J＝13.2,9.0Hz, 1H),2.12(s,2H),2.00–1.89(m,1H),1.75(s,5H),1.60–1.49(m,2H),1.44(dt,J＝14.5,7.2Hz, 6H),1.17(s,3H),1.13(d,J＝7.2Hz,5H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物6进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ200.97,162.44,150.90,150.11,135.90,135.13,133.29,131.91,131.17,128.26, 111.01,88.85,78.93,66.00,59.47,54.60,52.37,48.56,47.16,38.34,35.41,33.95,29.44,29.00, 25.94,20.39,16.81,15.64,14.78,12.75。
实施例7
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物7的制备，千金二萜烷吡唑衍生物7的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物7的制备方法，具体操作及配比同实施例2，不同之处在于：
采用的原料为对二甲氨基苯乙酮，即将实施例1的对甲基苯乙酮替换为对二甲氨基苯乙酮。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物7为白色固体，收率67％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物7进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.63(s,1H),8.34(s, 1H),7.82(d,J＝8.5Hz,2H),7.61(d,J＝11.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),6.25(d,J＝9.5 Hz,1H),5.54(s,1H),4.22(q,J＝7.2Hz,2H),4.03(dd,J＝6.9,2.7Hz,1H),3.93–3.80(m,1H), 3.33(s,5H),2.97(dd,J＝13.2,9.0Hz,1H),2.13(s,2H),1.99(s,2H),1.75(s,5H),1.57(dd,J＝ 11.7,8.4Hz,1H),1.44(dd,J＝15.9,8.7Hz,5H),1.17(dd,J＝14.5,7.3Hz,8H),0.88(dd,J＝19.0, 9.6Hz,4H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物7进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ199.60,161.12,150.01,148.72,140.85,134.37,133.75,129.03,128.89,119.54, 109.45,87.49,77.57,64.50,58.84,58.11,53.22,51.01,47.19,45.72,36.97,34.03,32.58,29.98, 28.07,27.63,24.56,19.85,19.04,15.44,14.28,13.42,13.17,11.39。
实施例8
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物8的制备，千金二萜烷吡唑衍生物8的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物8的制备方法，具体操作及配比同实施例1，不同之处在于：
采用的原料为对三氟甲基苯乙酮，即将实施例1的对甲基苯乙酮替换为对三氟甲基苯乙酮。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物8为白色固体，收率58％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物8进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.37(s,1H),7.96(d,J ＝8.1Hz,2H),7.77(d,J＝8.3Hz,2H),6.13(d,J＝9.7Hz,1H),4.90(s,1H),4.66(d,J＝9.2Hz, 1H),4.29–4.15(m,2H),3.96(s,1H),2.95(d,J＝8.0Hz,1H),2.34(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H), 2.28–2.16(m,1H),2.06–1.80(m,3H),1.78–1.65(m,1H),1.57(d,J＝7.8Hz,3H),1.54–1.45 (m,2H),1.45–1.36(m,4H),1.23–1.17(m,1H),1.15(s,3H),1.10(d,J＝7.9Hz,3H),1.00– 0.91(m,3H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物8进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ200.72,170.33,162.29,151.78,150.59,145.85,137.12,135.88,134.06,130.16, 129.86,129.28,128.97,128.65,128.33,126.16,125.08,125.04,123.45,114.34,111.51,89.36, 78.78,66.67,56.49,54.32,49.02,47.24,38.09,36.06,29.00,28.74,26.81,25.55,21.83,16.72, 15.62,15.05,12.89。
实施例9
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物9的制备，千金二萜烷吡唑衍生物9的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物9的制备方法，具体操作及配比同实施例8，不同之处在于：
采用中间体4和环氧续随子醇反应。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物9为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物9进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.40(s,1H),7.99(d,J ＝8.1Hz,2H),7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝11.9Hz,1H),6.25(d,J＝9.5Hz,1H),5.53(s, 1H),4.32–4.17(m,2H),4.03(d,J＝6.6Hz,1H),3.84(s,1H),2.96(dd,J＝13.3,9.1Hz,1H), 2.18–2.05(m,2H),1.96(dd,J＝15.1,10.1Hz,1H),1.72(d,J＝24.9Hz,4H),1.61–1.48(m, 1H),1.45(dd,J＝13.0,5.7Hz,4H),1.17(s,3H),1.16–1.11(m,4H),0.97–0.80(m,4H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物9进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ200.99,162.39,150.61,150.11,137.09,136.06,135.14,130.13,125.15,111.41, 88.83,78.91,66.15,59.46,54.60,52.36,48.56,47.25,38.35,35.40,33.96,29.44,29.00,26.81, 25.94,20.38,16.82,15.64,14.76,12.75。
实施例10
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物10的制备，千金二萜烷吡唑衍生物10的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物10的制备方法，采用以下步骤：
中间体5的合成：用无水乙醇溶解对甲基苯乙酮，再加入乙酸(0.2eq)，十分钟后加入苯肼(1.2eq),75℃反应3小时。结束后，旋出乙醇，用乙酸乙酯稀释剩余物，饱和碳酸氢钠溶液洗3次，有机相干燥，旋干，得白色固体，产率90％。
中间体6的合成方法与中间体2的合成方法相同。
中间体7的合成方法与中间体4的合成方法相同。
用3mL二氯甲烷溶解中间体7(0.23mmol)和EDCI(44mg,0.23mmol),20分钟后，加入续随子醇(40mg,0.15mmol)，DMAP(催化量)和DIPEA(49μL,0.3mmol)。室温反应8-10个小时。反应结束后，反应液用20％柠檬酸溶液洗一次，饱和食盐水洗一次。开放硅胶柱色谱纯化，即可得到最终产物千金二萜烷吡唑衍生物10，白色固体，收率95％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物10进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO) δ8.98(s,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,2H),7.70(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(t,J＝7.9Hz,2H),7.40(d,J ＝7.4Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.16(d,J＝9.0Hz,1H),5.50(s,1H),4.93(s,1H),4.68(s,1H),4.07(dd,J＝28.9,17.9Hz,2H),2.96(s,1H),2.40–2.34(m,4H),2.29(d,J＝8.1Hz,1H), 2.09–1.82(m,4H),1.59(s,3H),1.47(ddd,J＝22.5,16.4,10.8Hz,3H),1.19(d,J＝9.0Hz,2H), 1.15(s,3H),1.12(s,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物10进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ201.07,162.25,153.60,145.79,139.27,138.38,133.46,130.03,129.63,128.78, 127.74,119.62,114.48,113.80,89.38,78.76,66.93,54.31,49.07,38.12,36.07,29.01,28.78,26.81, 25.55,21.94,21.38,16.73,15.07,12.92。
实施例11
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物11的制备，千金二萜烷吡唑衍生物11的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物11的制备方法，具体操作及配比同实施例10，不同之处在于：
采用中间体7和环氧续随子醇反应。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物11为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物11进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),7.99(d, J＝7.7Hz,2H),7.74(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝11.7Hz,1H),7.55(s,2H),7.40(t,J＝7.4Hz, 1H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.26(t,J＝21.1Hz,1H),5.50(s,1H),4.08(d,J＝6.6Hz,1H),4.01 –3.95(m,1H),2.97(dd,J＝13.1,8.9Hz,1H),2.38(s,3H),2.16(s,2H),1.97(d,J＝18.8Hz,1H), 1.77(s,5H),1.58(dd,J＝11.6,8.4Hz,1H),1.48(t,J＝12.4Hz,2H),1.41–1.36(m,1H),1.17(d, J＝12.3Hz,8H),0.92–0.86(m,4H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物11进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ201.05,162.38,153.64,150.04,139.28,138.41,135.16,133.51,130.08,129.60, 128.87,127.80,119.70,113.67,88.89,78.80,66.44,59.46,54.54,52.37,48.55,38.38,35.41,33.98, 29.44,29.01,25.94,21.39,20.42,16.81,14.79,12.78。
实施例12
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物12的制备，千金二萜烷吡唑衍生物12的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物12的制备方法，具体操作及配比同实施例10，不同之处在于：
采用的原料为对氟苯乙酮，即将实施例10在制备中间体5采用的对甲基苯乙酮替换为对氟苯乙酮。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物12为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物12进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.01(s,1H),8.02– 7.94(m,2H),7.90–7.80(m,2H),7.76–7.62(m,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,2H),7.40(t,J＝7.4Hz, 1H),7.34–7.25(m,2H),6.16(d,J＝10.2Hz,1H),5.48(s,1H),4.94(s,1H),4.68(s,1H),4.14(d, J＝6.6Hz,1H),4.08–4.00(m,1H),3.03–2.82(m,1H),2.36(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),2.29(dd, J＝13.2,5.8Hz,1H),2.09–1.98(m,1H),1.95–1.83(m,2H),1.76(d,J＝7.3Hz,1H),1.59(s, 3H),1.47(ddd,J＝22.7,16.4,10.9Hz,3H),1.25–1.18(m,1H),1.16(s,3H),1.12(s,3H),0.92 (dd,J＝12.1,7.1Hz,3H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物12进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ200.92,164.06,162.24,161.62,152.60,145.72,139.20,134.06,133.62,131.92, 131.83,130.06,128.94,128.91,127.86,119.68,115.27,115.06,114.58,113.83,89.33,78.68,67.19, 54.34,49.03,38.15,36.05,29.03,28.78,26.81,25.55,21.96,16.75,15.06,12.92。
实施例13
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物13的制备，千金二萜烷吡唑衍生物13的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物13的制备方法，具体操作及配比同实施例12，不同之处在于：
采用中间体7和环氧续随子醇反应。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物13为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物13进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.98(s,1H),8.00(d, J＝8.0Hz,2H),7.90(dd,J＝8.4,5.8Hz,2H),7.62(d,J＝11.7Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,2H), 7.41(t,J＝7.4Hz,1H),7.30(t,J＝8.9Hz,2H),6.29(d,J＝9.4Hz,1H),5.48(s,1H),4.08(d,J＝ 6.6Hz,1H),3.98–3.88(m,1H),2.96(dd,J＝13.1,9.1Hz,1H),2.13(dd,J＝22.8,7.6Hz,2H), 1.97(d,J＝15.0Hz,1H),1.73(d,J＝25.8Hz,5H),1.57(dd,J＝11.5,8.5Hz,1H),1.53–1.42(m, 2H),1.40(s,1H),1.17(d,J＝12.6Hz,8H),0.97–0.79(m,5H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物13进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101MHz,DMSO)δ201.04,164.07,162.35,161.63,152.64,150.03,139.21,135.15,133.69,131.92,131.83,130.09,128.92,128.89,127.90,119.76,115.33,115.12,113.75,88.86,78.79,66.60, 59.43,54.55,52.37,48.55,38.40,35.41,33.99,29.45,29.02,26.81,25.94,20.42,16.82,14.78, 12.78。
实施例14
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物14的制备，千金二萜烷吡唑衍生物14的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物14的制备方法，具体操作及配比同实施例10，不同之处在于：
采用的原料为对氯苯乙酮，即将实施例10在制备中间体5采用的对甲基苯乙酮替换为对氯苯乙酮。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物14为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物14进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),7.99(d, J＝7.7Hz,2H),7.84(d,J＝8.5Hz,2H),7.54(t,J＝7.9Hz,4H),7.40(t,J＝7.4Hz,1H),6.16(d, J＝9.4Hz,1H),5.50(s,1H),4.94(s,1H),4.68(s,1H),4.16(s,1H),4.06(s,1H),2.96(s,1H),2.37 (dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),2.27(s,1H),1.95(dd,J＝47.0,14.1Hz,3H),1.59(s,3H),1.55–1.41 (m,3H),1.40(s,1H),1.20(dd,J＝13.3,9.3Hz,2H),1.16(s,3H),1.12(s,3H),0.97–0.89(m, 4H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物14进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ162.18,152.37,145.70,139.17,133.84,133.72,131.49,131.34,130.07,128.34, 127.93,119.72,113.97,89.31,78.66,67.39,54.30,49.02,38.14,36.05,29.02,28.75,26.81,25.55, 21.98,16.75,15.06,12.92。
实施例15
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物15的制备，千金二萜烷吡唑衍生物15的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物15的制备方法，具体操作及配比同实施例14，不同之处在于：
采用中间体7和环氧续随子醇反应。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物15为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物15进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.00(s,1H),8.00(d, J＝7.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.62(d,J＝11.8Hz,1H),7.59–7.51(m,4H),7.42(t,J＝ 7.3Hz,1H),6.30(d,J＝9.4Hz,1H),5.50(s,1H),4.10(d,J＝6.6Hz,1H),3.96(d,J＝2.9Hz, 1H),2.95(dt,J＝25.1,12.6Hz,1H),2.17(s,2H),1.97(d,J＝14.8Hz,1H),1.77(s,5H),1.63– 1.53(m,1H),1.49(t,J＝9.4Hz,2H),1.17(d,J＝12.3Hz,8H),0.89(d,J＝6.6Hz,4H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物15进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ201.06,162.30,152.40,150.08,139.16,135.14,133.85,133.80,131.48,131.30, 130.10,128.39,127.98,119.78,113.86,88.83,78.77,66.66,59.43,54.57,52.34,48.54,38.40, 35.40,33.97,29.44,29.01,25.95,20.41,16.82,14.77,12.78。
实施例16
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物16的制备，千金二萜烷吡唑衍生物16的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物16的制备方法，具体操作及配比同实施例10：
采用的原料为对甲氧基苯乙酮，即将实施例10在制备中间体5采用的对甲基苯乙酮替换为对甲氧基苯乙酮。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物16为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物16进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),7.98(d, J＝7.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.74–7.64(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,3H),7.38(t,J＝ 7.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.17(d,J＝9.6Hz,1H),5.50(s,1H),4.93(s,1H),4.68(s, 1H),4.11(d,J＝22.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.77(t,J＝9.0Hz,1H),2.97(s,1H),2.38(dd,J＝10.4, 2.9Hz,1H),2.28(s,1H),2.03(s,1H),1.97–1.84(m,3H),1.63–1.55(m,3H),1.55–1.37(m, 3H),1.21(d,J＝8.2Hz,1H),1.13(t,J＝10.6Hz,7H),0.99–0.88(m,4H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物16进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ162.34,160.06,153.35,145.81,139.29,131.98,131.04,130.02,127.68,124.83, 119.58,114.45,113.67,113.59,89.33,78.73,65.49,55.66,49.06,38.13,36.06,30.47,29.02,28.79, 26.81,25.55,21.83,16.75,15.08,12.92。
实施例17
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物17的制备，千金二萜烷吡唑衍生物17的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物17的制备方法，具体操作及配比同实施例16，不同之处在于：
采用中间体7和环氧续随子醇反应。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物17为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物17进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.97(s,1H),7.98(d, J＝7.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.7Hz,2H),7.74–7.64(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,3H),7.38(t,J＝ 7.3Hz,1H),7.01(d,J＝8.7Hz,2H),6.17(d,J＝9.6Hz,1H),5.50(s,1H),4.93(s,1H),4.68(s, 1H),4.11(d,J＝22.6Hz,2H),3.82(s,3H),3.77(t,J＝9.0Hz,1H),2.97(s,1H),2.38(dd,J＝10.4, 2.9Hz,1H),2.28(s,1H),2.03(s,1H),1.97–1.84(m,3H),1.63–1.55(m,3H),1.55–1.37(m, 3H),1.21(d,J＝8.2Hz,1H),1.13(t,J＝10.6Hz,7H),0.99–0.88(m,4H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物17进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101 MHz,DMSO)δ162.34,160.06,153.35,145.81,139.29,134.15,133.45,131.04,130.02,127.68, 124.83,119.58,114.45,113.67,113.59,89.33,78.73,65.49,55.66,54.43,49.06,38.13,36.06, 29.02,28.79,25.55,21.83,16.75,15.08,12.92。
实施例18
本实施例为千金二萜烷吡唑衍生物18的制备，千金二萜烷吡唑衍生物18的结构式为：
千金二萜烷吡唑衍生物18的制备方法，具体操作及配比同实施例10，不同之处在于：
采用的原料为对三氟甲基苯乙酮，即将实施例10在制备中间体5采用的对甲基苯乙酮替换为对三氟甲基苯乙酮。
合成的千金二萜烷吡唑衍生物18为白色固体，收率62％。对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物18进行核磁共振氢谱分析如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.46(m,2H), 7.42(dd,J＝15.9,2.8Hz,2H),7.35(ddd,J＝11.6,5.4,2.6Hz,4H),7.27–7.21(m,5H),7.03– 6.91(m,3H),5.84(d,J＝10.2Hz,1H),5.16(t,J＝10.9Hz,3H),4.84(s,1H),4.78–4.68(m,4H), 3.84(d,J＝12.0Hz,1H),2.87(dd,J＝14.1,9.9Hz,1H),2.49(dd,J＝14.8,9.5Hz,1H),2.33– 2.25(m,1H),2.09–1.98(m,3H),1.75(dd,J＝10.7,9.6Hz,4H),1.44(dt,J＝14.6,8.6Hz,3H), 1.26(ddd,J＝21.8,13.8,8.4Hz,2H),1.01(d,J＝6.2Hz,6H),0.95–0.92(m,3H)。
对本实施例制备的千金二萜烷吡唑衍生物18进行核磁共振碳谱分析如下：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ206.62,193.24,166.16,157.21,144.70,143.83,143.62,135.44,133.67, 131.08,130.87,129.95,129.47,128.94,127.88,125.20,124.99,122.05,121.88,115.59,113.57, 88.42,79.16,68.95,63.33,60.92,53.76,51.36,38.14,37.54,36.43,29.28,29.09,28.78,26.12, 24.82,21.55,16.50,14.84,13.64。
应用例
本发明部分产物对RAW264.7细胞生成NO的影响研究
将RAW264.7细胞接种在96孔板中，并用不同浓度(0-100μM)的千金二萜烷吡唑衍生物处理3小时，然后与LPS(1μg/mL)一起温育24小时。将具有或不具有LPS的DMSO 作为媒介物对照或模型对照处理。使用Griess试剂在540nm下用酶标仪测量培养基中的亚硝酸盐积累。计算千金二萜烷吡唑衍生物处理组的抑制率(％)并测定IC50值以评价NO抑制活性。以地塞米松为阳性对照药。
表1.千金二萜烷吡唑衍生物抑制RAW264.7细胞NO生成IC50值表
从表中可以发现，水解后的续随子醇和环氧续随子醇的抗炎活性弱于对应的大戟因子，以环氧续随子醇为原料得到的衍生物，抗炎活性提高更明显，千金二萜烷吡唑衍生物9具有最好的抑制活性，其活性强度是对应原料环氧续随子醇的4.5倍，是阳性对照地塞米松的1.5 倍。
从活性结果可以发现，当R1是吸电子基时抗炎效果比给电子基效果好，吡唑片段上引入乙基比引入苯基效果好。吡唑片段的引入可以增强千金二萜烷化合物的抗炎活性。
以上具体实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
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