一种高效合成9-卤代邻碳硼烷的方法
阅读说明：本技术 一种高效合成9-卤代邻碳硼烷的方法 (Method for efficiently synthesizing 9-halogenated o-carborane ) 是由 马艳娜 郭文静 于 2021-10-19 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种无金属催化合成9-卤代邻碳硼烷的方法,属于有机化学技术领域。以邻碳硼烷为原料,在卤化试剂和六氟异丙醇存在下反应,一步即可得到9-卤代邻碳硼烷。本方法无需额外加入催化剂,空气中室温下即可顺利进行,具有操作简单、产率高、产品质量高、底物适用范围广、易于规模化生产等优点,采用该方法可得到系列邻碳硼烷及其类似物的9-卤代衍生物。(The invention discloses a method for synthesizing 9-halogenated o-carborane without metal catalysis, belonging to the technical field of organic chemistry. The method comprises the following steps of reacting ortho-carborane serving as a raw material in the presence of a halogenating agent and hexafluoroisopropanol to obtain the 9-halogenated ortho-carborane in one step. The method does not need to add extra catalyst, can be smoothly carried out in the air at room temperature, has the advantages of simple operation, high yield, high product quality, wide substrate application range, easy large-scale production and the like, and can obtain a series of 9-halogenated derivatives of the o-carborane and the analogues thereof.)
技术领域
本发明属于元素化学技术领域，涉及卤代邻碳硼烷的合成方法，具体涉及一种无金属催化绿色合成9-卤代邻碳硼烷的方法。
背景技术
碳硼烷及其衍生物由于其独特的三维立体结构、低毒性以及良好的热稳定性和化学稳定性等特点，已经被应用于众多领域，如生物医学、光化学、超分子和配位化学、材料化学等。近年来，碳硼烷在核医学领域的发展呈多样化趋势，不仅在传统的BNCT领域有着丰富多彩的应用，而且在放射性分子成像和治疗等领域也发挥着重要作用。2020年8月我国首台硼中子俘获治疗实验装置在中科院高能物理所东莞分部研制成功，急需含硼药物与之配合，充分发挥这种靶向加放疗治疗手段造福癌症病人。碳硼烷衍生物作为高硼含量化合物，是潜在的BNCT药物。
含卤碳硼烷作为一种重要的化学原料及医药中间体被广泛应用，卤原子可有效改变化合物的物化性质和生理活性，也能通过偶联反应有效的转化为其他官能团。因此，碳硼烷的选择性卤化，受到了硼化学家的广泛关注。
传统上，卤代碳硼烷的合成是以卤素单质(氯气、溴素和碘单质)为卤源，路易斯酸为催化剂实现，反应方程式如下：
然而，该方法存在很大的弊端。首先，所选卤化试剂氯气为剧毒气体，严重污染环境，而溴单质也是具有腐蚀性的有毒液体；其次，反应过程中需要加入催化剂，成本高且反应温度为高温。因此，通过该方法合成卤代碳硼烷，尤其是氯代碳硼烷和溴代碳硼烷具有很大局限性。
目前，为了解决氯代碳硼烷合成污染环境的问题，采用三氯化铁作为氯化试剂，反应方程式如下：
该路线虽然实现了氯代碳硼烷的合成，但其产物为8-氯代碳硼烷和9-氯代碳硼烷的混合物；同时反应过程中使用过渡金属醋酸钯作为催化剂，存在反应选择性差、成本高、反应需要高温惰气环境、不能够大量制备等弊端。
因此，开发出符合绿色化学发展方向的合成方法，采用低毒或无毒的卤化试剂高选择性的制备出卤代邻碳硼烷，就显得非常重要。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种在室温及无金属催化条件下，只需加入卤代试剂即可一步合成9-卤代邻碳硼烷的简单方法。该方法避免了传统制备方法中反应条件苛刻、催化成本高、反应需要高温、严重污染环境等缺点，采用该方法可高选择性得到9-卤代邻碳硼烷。
本发明所述一种合成9-卤代碳硼烷的方法，包括如下步骤：以邻碳硼烷1为原料，在卤化试剂以及有机溶剂存在下反应，得到9-卤代邻碳硼烷2，3，4。合成路线反应方程式表示如下：
其中，R选自氢、C1-C8烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷硫基、苯基、取代苯基，取代苯基中取代基为C1-C4烷基、卤素、C1-C4烷酰基、C1-C4烷氧羰基、三氟甲基；或者两个R基组成4-8元环；X选自氯、溴、碘。
进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂为三氟乙醇或六氟异丙醇。
进一步地，在上述技术方案中，所述卤化试剂选自氯化试剂、溴化试剂或碘化试剂，包括三氯异氰尿酸、N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因、三溴异氰尿酸、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、N-碘代丁二酰亚胺、二碘海因。
其中，碘化试剂包括N-碘代丁二酰亚胺、二碘海因；氯化试剂包括三氯异氰尿酸、N-氯代丁二酰亚胺、二氯海因；溴化试剂包括三溴异氰尿酸、N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因。
进一步地，在上述技术方案中，所述化合物1与卤化试剂摩尔比为1：0.5-3。
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为0-80℃。
进一步地，在上述技术方案中，反应无需惰性气体保护，在空气中进行。
发明有益效果
1、本发明操作简单，仅需向溶剂中加入底物邻碳硼烷和卤代试剂，合成过程中不需要加入其他试剂或复杂的反应流程，工艺操作过程简单；
2、本发明反应过程中所需要卤代试剂廉价易得，大部分都可以直接购买；反应过程中产生的三废少，环境污染小，具有较大规模合成的潜力。
具体实施方式
下面结合具体实施案例对本发明作进一步详细说明。本实施案例在本发明技术方案的前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施案例。
实施例1
以采用1,2-二甲基邻碳硼烷(1a)合成9-氯代1,2-二甲基邻碳硼烷(2a)、9-溴代1,2-二甲基邻碳硼烷(3a)和9-碘代1,2-二甲基邻碳硼烷(4a)为例，对反应条件进行优化如下：
经过条件筛选后，筛选出合成2的最优条件为标号12：采用1.0倍量三氯异氰尿酸在六氟异丙醇溶剂中室温反应36小时；合成3的最优条件为标号16：采用1.0倍量三溴异氰尿酸在六氟异丙醇溶剂中室温反应36小时；合成4的最优条件为标号21：采用2.0倍量N-碘代丁二酰亚胺在六氟异丙醇溶剂中室温反应24小时。典型操作步骤如下：
A：9-氯代邻碳硼烷2a的制备
在反应瓶内，加入1,2-二甲基邻碳硼烷1a(344mg,2mmol)、三氯异氰尿酸(232mg)和15mL六氟异丙醇，室温条件下搅拌反应36h。向体系中加入15mL水，30mL正己烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物2a，收率94％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.05(s,3H),2.02(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:71.28,63.46,23.37,21.46；11B NMR(151MHz,CDCl3)δ:6.07,-4.69,-9.67,-10.87；HRMS:m/z calc.for C2 10B1 11 B9H15Cl[M-H]-,206.1759；found,206.1766.核磁数据分析：化学位移δ2.05，单峰，归属为甲基三个氢；化学位移δ2.02，单峰，归属为另一个甲基三个氢；化学位移δ71.28，单峰，归属为碳硼烷笼上一个碳；化学位移δ63.46，单峰，归属为碳硼烷笼上另一个碳；化学位移δ23.37，单峰，归属为甲基上碳；化学位移δ21.46，单峰，归属为另一个甲基上碳；化学位移δ6.07，归属为9号位硼；化学位移δ-4.69，归属为12号位硼；化学位移δ-9.67，归属为3、4、5、6、7、11号位的硼；化学位移δ-10.87，归属为8、10号位硼。综合上述核磁、质谱测试结果，确定产物为9-氯-1,2-二甲基邻碳硼烷。
B：9-溴代邻碳硼烷3a的制备
在反应瓶内，加入1,2-二甲基邻碳硼烷1a(344mg,2mmol)、三溴异氰尿酸(363mg)和15mL六氟异丙醇，室温条件下搅拌反应36h。向体系中加入15mL水，30mL正己烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物3a，收率96％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.06(s,3H),1.98(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:72.49,65.85,23.07,22.02；11B NMR(151MHz,CDCl3)δ:-1.30,-4.34,-8.97,-9.42,-10.21；HRMS:m/z calc.for C2 10B1 11B9H15Br[M-H]-,250.1256；found,250.1272.
C：9-碘代邻碳硼烷4a的制备
在反应瓶内，加入1,2-二甲基邻碳硼烷1a(344mg,02mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(450mg)和15mL六氟异丙醇，室温条件下搅拌反应24h。向体系中加入15mL水，30mL正己烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，旋干得到产物4a，收率97％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:2.06(s,3H),1.91(s,3H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:74.27,69.88,23.12,23.01；11B NMR(151MHz,CDCl3)δ:-3.60,-8.07,-8.67,-9.20,-17.98；HRMS:m/z calc.forC4 10B2 11B8H15I[M-H]-,297.1140；found,297.1144.
实施例2
在反应瓶内，加入邻碳硼烷1b(288mg,2mmol)、三氯异氰尿酸(232mg)和15mL六氟异丙醇，室温条件下搅拌反应36h。向体系中加入15mL水，30mL正己烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物2b，收率94％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:3.56(s,1H),3.44(s,1H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:52.04,44.29；11B NMR(151MHz,CDCl3)δ:7.52,-2.02,-8.75,-13.83,-15.13,-16.29；HRMS:m/z calc.for C2 10B11B9 H11Cl[M-H]-,178.1442；found,178.1448.
实施例3
在反应瓶内，加入邻碳硼烷1b(288mg,2mmol)、三溴异氰尿酸(363mg)和15mL六氟异丙醇，室温条件下搅拌反应36h。向体系中加入15mL水，30mL正己烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物3b，收率97％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.62(s,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ:53.22,46.73；11B NMR(128MHz,CDCl3)δ:0.01,-1.73,-8.39,-13.56,-14.49,-15.69；HRMS:m/z calc.for C2 10B1 11B9H11Br[M-H]-,222.0950；found,222.0950.
实施例4
在反应瓶内，加入邻碳硼烷1b(288mg,2mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(450mg)和15mL六氟异丙醇，室温条件下搅拌反应24h。向体系中加入15mL水，30mL正己烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干得到产物4b，收率96％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:3.88(s,1H),3.68(s,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ:54.98,50.84；11B NMR(151MHz,CDCl3)δ:-0.90,-7.48,-12.82,-13.45,-14.73,-16.62；HRMS:m/z calc.for C2 10B2 11B8H11I[M-H]-,269.0826；found,269.0838.
实施例5
在反应瓶内，加入1,2-二苯基邻碳硼烷1c(592mg,2mmol)、三氯异氰尿酸(232mg)和15mL六氟异丙醇，60℃条件下搅拌反应36h。减压蒸馏除去六氟异丙醇，柱层色谱分离得到产物2c，收率82％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.40(s,4H),7.25(d,J＝4.8Hz,2H),7.14(d,J＝7.1Hz,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:130.82,130.51,130.44,129.81,128.96,128.41,128.39,83.11,75.23；11B NMR(151MHz,CDCl3)δ:8.51,2.25,-9.94,-10.70,-12.82；HRMS:m/z calc.for C14 10B1 11B9H19Cl[M]-,331.2152；found,331.2145.
实施例6
在反应瓶内，加入1,2-二苯基邻碳硼烷1c(592mg,2mmol)、三溴异氰尿酸(363mg)及15mL六氟异丙醇，60℃条件下搅拌反应36h后，减压蒸馏后除去六氟异丙醇，柱层色谱分离得到产物3c，收率为72％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.39(s,4H),7.25(s,2H),7.15(d,J＝6.6Hz,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:130.67,130.55,130.47,1129.72,129.31,128.43,128,41,84.21,77.71；11B NMR(151MHz,CDCl3)δ:1.25,-1.80,-9.52,-12.15；HRMS:m/zcalc.for C14 10B1 11B9H19Br[M]-,375.1648；found,375.1640.
实施例7
在反应瓶内，加入1,2-二苯基邻碳硼烷1c(592mg,2mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(450mg)和15mL六氟异丙醇，60℃条件下搅拌反应24h。减压蒸馏除去六氟异丙醇，柱层色谱分离得到产物4c，收率92％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ:7.40-7.38(m,4H),7.26(s,2H),7.15(s,4H)；13C NMR(151MHz,CDCl3)δ:130.57,130.50,130.47,130.45,130.02,129.61,128.44,128.42,85.85,81.93；11B NMR(151MHz,CDCl3)δ:-1.02,-8.77,-11.24,-15.33；HRMS:m/z calc.for C14 10B2 11B8H19I[M-H]-,421.1458；found,421.1466.
实施例8
为了进一步验证反应机理，采用三取代甲基底物1w在同样条件下进行反应，发现反应仍可继续进行。而采用产物2a/3a/4a在同样条件下，室温至回流，反应均不再继续进行。这是因为卤素是吸电子基团，会降低碳硼烷的反应活性。
实施例9
根据上述实施例2-7中的典型操作，更换其它反应底物后，结果如下：
a反应温度为60℃，其它未标示均为室温条件下。
以上仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，上述优选实施方式不应视为对本发明的限制，本发明的保护范围应当以权利要求所限定的范围为准。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和范围内，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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