一种合成环丙基硼酸的工艺方法
阅读说明：本技术 一种合成环丙基硼酸的工艺方法 (Process method for synthesizing cyclopropyl boronic acid ) 是由 孙福元 郑鹏 于 2021-09-06 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种合成环丙基硼酸的工艺方法,包括在储罐A为卤代环丙烷溶液,储罐B为镁粉溶液,储罐C中为硼化试剂均相溶液。微反应器1升温至20℃～35℃,将储罐A中卤代环丙烷溶液经泵A送入微反应器1第一块板；将储罐B中镁粉溶液经泵B送入微反应器1第一块板；反应后溶液澄清。将储罐C降温,微反应器2降温至-15℃～0℃,将微反应器1中格氏试剂反应液,进入微反应器2第一块板,将储罐C中硼化试剂经泵C进入微反应2第二块板,经过3～4块板硼化反应后,酸化淬灭反应；后处理得到环丙基硼酸产品,分离收率>82％。本发明工艺简单,生产安全,能耗低,效率高,大大降低了副反应发生,硼化反应温度提高至普通低温,反应总收率提高至72-90％。(The invention discloses a process method for synthesizing cyclopropyl boric acid, which comprises the steps of taking a halogenated cyclopropane solution as a storage tank A, taking a magnesium powder solution as a storage tank B and taking a boronizing reagent homogeneous solution as a storage tank C. Heating the microreactor 1 to 20-35 ℃, and sending the halogenated cyclopropane solution in the storage tank A into a first plate of the microreactor 1 through the pump A; feeding the magnesium powder solution in the storage tank B into a first plate of the microreactor 1 through a pump B; the solution was clear after the reaction. Cooling the storage tank C, cooling the microreactor 2 to-15-0 ℃, feeding the Grignard reagent reaction liquid in the microreactor 1 into a first plate of the microreactor 2, feeding the boronizing reagent in the storage tank C into a second plate of the microreactor 2 through a pump C, and carrying out acidification quenching reaction after boronizing reaction of 3-4 plates; the cyclopropyl boric acid product is obtained by post-treatment, and the separation yield is more than 82%. The invention has simple process, safe production, low energy consumption and high efficiency, greatly reduces the occurrence of side reaction, increases the temperature of the boronization reaction to the common low temperature, and increases the total yield of the reaction to 72-90%.)
技术领域
本发明涉及一种合成环丙基硼酸的工艺方法，属于微流体及有机合成技术领域。
背景技术
环丙基结构常常作为一个重要的结构单元被引入到药物分子中，或是用来进行偶联反应得到具有药物活性的化合物。例如降血脂药物匹伐他汀钙片和抗菌类药物：环丙沙星和盐酸莫西沙星等。由于环丙基本身结构的特殊性，在分子中引入该基团最有效的方法，就是采用环丙基硼酸与芳香卤代物进行Suzuki偶联反应得到。
近年来，环丙基硼酸的合成获得越来越多的重视，主要有以下四种方法：
方法一、冷延国等在CN105001249A中报道了一种制备环丙基硼酸的方法。采用环丙基甲酸为原料，经过三步反应，制备环丙基硼酸。该方法尽管原料易得，但需要使用危险的金属试剂正丁基锂，且路线长，三废多，不符合绿色环保发展理念。
方法二、蔡凡平等在CN108948057A中报道了一种基于卡宾插入法制备环丙基硼酸的方法，采用二碘甲烷或重氮甲烷制备卡宾，卡宾再与乙烯基硼酸频那醇酯反应，制备环丙基硼酸。该方法使用危险试剂重氮甲烷具有安全隐患或使用二碘甲烷，分子量大，原子经济性差，制备的卡宾活性较高，具有安全风险。乙烯基硼酸频那醇酯价格昂贵，成本高。
方法三、Wallace等在Tetrahedron Letters,2002,vol.43,#39,p.6987-6990；报道了一种环丙基硼酸的合成方法，氮气保护下，将硼酸三甲酯和四氢呋喃加入反应釜内，降温至-78℃，缓慢滴加环丙基溴化镁四氢呋喃溶液，反应完毕，滴加盐酸淬灭，后处理制得环丙基硼酸。该方法为釜式反应，反应放热剧烈，易发生副反应，导致收率低，收率只有56％，且需要采用-78℃超低温，成本高。
方法四、冷延国等在CN109305983中报道了一种环丙基硼酸的合成方法，采用自制的醛基硼酸，先与芳基磺酰肼反应生成腙，接着在铁卟啉催化剂催化下，与乙烯反应制备环丙基硼酸。该方法需要制备醛基硼酸、成腙和催化环合三步反应，路线较长，操作繁琐。醛基硼酸的制备需要高活性的正丁基锂超低温反应，且收率较低只有63％，利用率不高。