具体实施方式

2012年国际肾脏病组织提高肾脏病全球预后工作组(KDIGO)将CKD的诊断标准定义为：肾脏损伤(血尿成分、影像学或病理学检查异常)持续3个月或以上，有或无GFR异常，有或无肾移植病史；GFR(肾小球滤过率)＜60ml/min/1.73m²持续3个月或以上，有或无肾脏损伤证据。符合上述标准之一即可诊断为CKD。CKD早期往往呈功能性，如果早期发现则可能在药物作用下发生逆转，反之可发展为肝肾综合征以及急慢性肾衰竭而危及生命。但由于CKD患者在出现明显临床症状之前，往往已出现隐匿性损伤，直至出现临床症状，病情已接近中、晚期，延误了患者最佳治疗时机、影响生存质量。因此，各国均积极开展了大量CKD流行病学研究，但目前关于CKD的流行病学调查主要以一般人群为研究对象，缺乏肝硬化尤其是乙肝肝硬化患者并发CKD的临床研究。虽然之前有多项研究表明年龄、性别、高血压、糖尿病和高胆固醇血症与CKD的发生有关，但缺少针对乙型肝炎肝硬化患者发生CKD的相关研究。

为此，本发明实施例提供一种乙肝肝硬化病患发生慢性肾脏病的风险预警模型建立方法、以及乙肝肝硬化病患发生慢性肾脏病的风险预测方法，针对乙肝肝硬化患者发生CKD的风险进行预测，提高对于乙肝肝硬化患者发生CKD的早期预测能力并进行针对性干预，从而达到延缓疾病进展的目的。具体地，本发明方案利用现有的易获得的临床化验指标进行分析比较，建立乙型肝炎肝硬化患者发生慢性肾脏病的风险预警模型，对乙型肝炎肝硬化患者发生慢性肾脏病的风险进行简便快速且有效地确定，指导患者进一步完善相关治疗以降低慢性肾脏病的发生风险。

如图1所示，是本发明实施例乙肝肝硬化病患发生慢性肾脏病的风险预警模型建立方法的流程图，包括以下步骤：

步骤101，确定候选乙肝肝硬化患者，并采集所述乙肝肝硬化患者的临床数据指标、实验室指标、以及肝脏影像指标。

具体地，确定随访达到设定年限(比如3年或更长时间)的乙肝肝硬化患的者，然后排除不符合要求的患者，得到候选乙肝肝硬化患者。比如，排除合并高血压或糖尿病患者、合并恶性肿瘤患者、合并其他病毒性肝炎患者、合并HIV的患者、合并自身免疫性肝脏疾病患者、肝移植患者、之前存在CKD或其他肾脏疾病患者、妊娠期患者等。

在本方案中，具体分析了2008年8月至2014年1月之间的收治的乙型肝炎肝硬化患者5546例，排除1190例合并高血压或糖尿病患者，1854例合并恶性肿瘤患者，321例合并其他病毒性肝炎患者，42例合并HIV的患者，208例合并自身免疫性肝脏疾病，22例肝移植患者，158例之前存在CKD或其他肾脏疾病，74例妊娠期患者和817例随访不满3年的患者，最终有436例患者符合入组标准，用于建模，并对2014年4月至2016年12月之间的380例患者进行了前瞻性研究，用于验证。

其中，所述临床数据指标可以包括以下任意一种或多种：性别、年龄、慢性肝病病程、肝硬化程度、吸烟史、饮酒史、并发症组成。

其中，所述实验室指标可以包括以下任意一种或多种：血常规指标、肝肾功能指标、凝血功能指标以及病毒学指标；所述血常规指标由白细胞、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值和血小板组成，所述肝肾功能指标由谷丙转氨酶、谷草转氨酶、总胆红素、白蛋白、谷氨酰转移酶、碱性磷酸酶、血肌酐和血尿素氮组成，所述凝血功能指标由凝血酶原时间和国际标准化比值组成，所述病毒学指标为乙肝五项和乙肝病毒定量组成。

其中，所述肝脏影像指标可以包括以下任意一种或多种：腹部彩超指标、肝脏CT(Computed Tomography，电子计算机断层扫描)指标或肝脏MRI(Magnetic ResonanceImaging，核磁共振)指标。

针对上成统计的患者，共纳入816名乙型肝炎肝硬化患者，其中包括回顾性建模队列436名，前瞻性验证队列380名。在816例乙型肝炎肝硬化患者中，大多数为男性(为总人数的71.6％)和失代偿性肝硬化患者(为总人数的73.4％)。建模组患者较验证组患者碱性磷酸酶、凝血酶原时间水平，以及腹水、吸烟史和饮酒史的比例更高。

步骤102，统计候选乙肝肝硬化患者在不同统计周期内CKD的累积发生率、并确定与发生CKD相关的指标参数。

针对上述患者，在3年的随访期内，建模组中35例(为建模组总人数的8.0％)患者被确诊为CKD，而验证组中28例(为验证组总人数的7.4％)患者被确诊为CKD。1年、2年和3年时CKD的累积发生率在建模组中分别为0.5％、4.4％和8.0％，在验证组中分别为1.6％、5.0％和7.4％。

在本发明实施例中，可以通过单因素分析确定与发生CKD相关的指标参数。

通过单因素分析，可以确定，年龄、白蛋白、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值和eGFR(肾小球滤过率)与CKD的发生显著相关。

需要说明的是，单因素分析方法具体采用单因素Cox(比例风险回归模型)回归分析，对此本发明实施例不做限定。

步骤103，将与发生慢性肾脏病相关的指标参数作为变量，利用比例风险回归模型，确定所述指标参数的回归系数。

也就是说，将单因素分析确定的指标参数作为变量，纳入多因素Cox回归分析中，最终确定与乙肝肝硬化病患发生CKD相关指标，并计算出各指标参数的回归系数。具体地，将以上变量输入到多因素Cox回归分析中，可以最终确定年龄(HR(hazard ratio，风险比)＝1.073，95％CI(confidence interval，置信区间)：1.036-1.109；P<0.001)，白蛋白(HR＝0.918，95％CI：0.865-0.975；P＝0.005)和中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值(HR＝1.142，95％CI：1.036–1.259；P＝0.007)是预测乙型肝炎肝硬化患者发生CKD的独立危险因素，并得到各指标参数的回归系数。

步骤104，根据所述指标参数及其回归系数建立预警模型。

经过上述回归分析，可以得到以下预警模型：

预警评分模型(命名为ANA-CKD模型)＝0.068×年龄(岁)+0.122×中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值-0.065×白蛋白(g/L)。

其中，年龄值可以通过患者病历中的出生日期计算。

其中，中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值，其中中性粒细胞计数和淋巴细胞计数都是临床血常规检验中常用的定义，可以通过临床血常规检验中常用的方式测定。

其中，白蛋白是指临床生化检验中常用的定义，可以通过临床生化检验中常用的方式测定，其单位为g/L。

预警评分越高，说明乙肝肝硬化病患发生慢性肾脏病的风险越高。

图2和图3示出了利用本发明方案与现有的MELD和CTP评分的对比结果。图2和图3中横轴表示随访时间，纵轴表示CKD的累积发生率。

CTP(Child-Turcotte-Pugh)评分和终末期肝病模型(model for end-stageliver diseas，MELD)是目前广泛应用于评价肝硬化患者肝脏储备功能的模型，但能否用于预测CKD的发生风险并不明确。

其中，CTP评分是通过肝性脑病、腹水、总胆红素、白蛋白、凝血酶原时间计算，并根据病情程度将各指标分为1、2、3分。其中A级为5-6分，B级7-9分，C级10-15。该评估模型在临床上已经应用超过40年，是当前国内外评估肝脏储备功能，评价肝硬化患者病情和预后最经典的模型。

其中，MELD评分模型是对肝硬化患者需要是否进行经颈静脉门-体分流术进行评估，该研究发现血清总胆红素、肌酐和国际标准化比值是影响患者预后的独立因素，并建立计算公式：R＝9.6×ln(肌酐mg/dl)+3.8×ln(总胆红素mg/dl)+11.2×ln(国际标准化比值)+6.4×病因(胆汁淤积或酒精为0，其他为1)，R值越大，生存率越低。

图2通过AUROC(Area under the receiver operating characteristic curve，受试者工作特性曲线下面积)比较不同模型(ANA-CKD、CTP、MELD)预测乙型肝炎肝硬化患者3年内发生CKD的准确性。AUROC代表的是准确性，曲线下面积越大代表的是模型的准确性越高。

ANA-CKD模型的AUROC为0.756(95％CI：0.673–0.839)，显著高于MELD评分(0.615，95％CI：0.568–0.662；P＝0.012)和CTP评分(0.570，95％CI：0.520–0.615；P＝0.002)。这表明ANA-CKD模型在预测乙型肝炎肝硬化患者CKD发生风险方面优于MELD和CTP评分。

进一步地，为了验证构建模型的预测能力：将上面建立的预警模型代入验证队列分析AUROC，ANA-CKD模型的AUROC为0.766(95％CI：0.719–0.808)，仍然显著高于MELD评分(0.554，95％CI：0.503–0.605；P＝0.003)和CTP评分(0.643，95％CI：0.597–0.696；P＝0.031)，见图3所示。

由上述比较可见，利用本发明方案构建的预警模型，即上述预警评分模型具有较高的预测乙型肝炎肝硬化患者发生CKD的能力。

另外，通过ROC曲线，得出ANA-CKD模型的cut-off(分界)值为1.2。根据cut-off值将患者分为两组：低风险组(分值<1.2)和高风险组(分值≥1.2)。低风险组(分值<1.2)和高风险组(分值≥1.2)患者的3年CKD累积概率在建模队列为3.1％和15.2％(P<0.0001)，如图4所示，在验证队列为2.2％和11.9％(P＝0.0003)，如图5所示。因此，分值≥1.2的乙型肝炎肝硬化患者3年内发生CKD的风险较高，需关注其肾脏功能变化，并尽早干预。图4和图5中横轴表示随访时间，纵轴表示CKD的累积发生率。

相应地，本发明实施例还提供一种乙肝肝硬化病患发生慢性肾脏病的风险预测方法，如图6所示，是该方法的流程图，包括以下步骤：

步骤601，获取乙肝肝硬化患者发生CKD的相关指标参数。

所述与发生肝硬化相关的指标参数包括：年龄、中性粒细胞计数与淋巴细胞计数的比值、白蛋白。

步骤602，将与发生CKD相关的指标参数输入预先建立的预警模型，计算得到所述乙肝肝硬化病患发生CKD的风险。

所述预警模型的建立方法在前面已有详细描述，在此不再赘述。

利用该预警模型，对乙型肝炎肝硬化患者发生慢性肾脏病的风险进行简便快速且有效地确定，从而可以及早进行针对性干预，指导患者进一步完善相关治疗以降低慢性肾脏病的发生风险。

本说明书中的各个实施例均采用递进的方式描述，各个实施例之间相同相似的部分互相参见即可，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处。而且，以上所描述的系统实施例仅仅是示意性的，其中作为分离部件说明的模块和单元可以是或者也可以不是物理上分开的，即可以位于一个网络单元上，或者也可以分布到多个网络单元上。可以根据实际的需要选择其中的部分或者全部模块来实现本实施例方案的目的。本领域普通技术人员在不付出创造性劳动的情况下，即可以理解并实施。

本领域普通技术人员可以理解实现上述方法实施方式中的全部或部分步骤是可以通过程序来指令相关的硬件来完成，所述的程序可以存储于计算机可读取存储介质中，这里所称的存储介质，如：ROM/RAM、磁碟、光盘等。

相应地，本发明实施例还提供一种用于乙肝肝硬化病患发生慢性肾脏病的风险预测方法的装置，该装置是一种电子设备，比如，可以是移动终端、计算机、平板设备、个人数字助理等。所述电子设备可以包括一个或多个处理器、存储器；其中，所述存储器用于存储计算机可执行指令，所述处理器用于执行所述计算机可执行指令，以实现前面各实施例所述的方法。

以上对本发明实施例进行了详细介绍，本文中应用了具体实施方式对本发明进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及装置，其仅仅是本发明一部分的实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。因此，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。