包含(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈的药物组合物以及使用它的方法
阅读说明：本技术 包含(s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈的药物组合物以及使用它的方法 (Pharmaceutical compositions comprising (S) -4- (4- (4- (((2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-4-yl) oxy) methyl) benzyl) piperazin-1-yl) -3-fluorobenzonitrile and methods of using the same ) 是由 安贾利·阿格拉沃尔 陈明璋 希亚姆·巴布·卡尔基 普拉杰瓦尔·冈万斯·托尔 多拉·维斯基 于 2020-01-08 设计创作，主要内容包括：本文提供了药物组合物(例如,经口给药制剂),其包含(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐,以及载体或稀释剂。本文还提供了制备所述药物组合物的方法以及使用所述药物组合物的方法。(Provided herein are pharmaceutical compositions (e.g., orally administrable formulations) comprising (S) -4- (4- (4- (((2- (2, 6-dioxopiperidin-3-yl) -1-oxoisoindolin-4-yl) oxy) methyl) benzyl) piperazin-1-yl) -3-fluorobenzonitrile, or an enantiomer, a mixture of enantiomers, a tautomer, an isotopologue, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a carrier or diluent. Also provided herein are methods of making the pharmaceutical compositions and methods of using the pharmaceutical compositions.)
本申请要求2019年1月9日提交的美国临时申请第62/790,229号的优先权，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。
1.
技术领域
本文提供了药物组合物，其包含(S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)氧基)甲基)苄基)哌嗪-1-基)-3-氟苄腈或其对映异构体、对映异构体的混合物、互变异构体、同位素体或药学上可接受的盐，以及载体或稀释剂。本文还提供了使用此类药物组合物治疗、预防和管理各种病症的方法。
2.
背景技术
多发性骨髓瘤(MM)是骨髓中的浆细胞的癌症。正常情况下，浆细胞产生抗体并在免疫功能中发挥关键作用。然而，这些细胞不受控制的生长会导致骨痛和骨折、贫血、感染和其他并发症。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤，但多发性骨髓瘤的确切原因尚不清楚。多发性骨髓瘤导致血液、尿液和器官中的包括但不限于M蛋白及其他免疫球蛋白(抗体)、白蛋白和β-2-微球蛋白的蛋白质水平高，例外的是一些患者(估计有1％至5％)的骨髓瘤细胞不分泌这些蛋白质(称为非分泌性骨髓瘤)。M蛋白是单克隆蛋白的简称，又称为副蛋白，是由骨髓瘤浆细胞产生的特别异常的蛋白质，并且可见于几乎所有患有多发性骨髓瘤的患者的血液或尿液中，患有非分泌性骨髓瘤的患者或骨髓瘤细胞产生带有重链的免疫球蛋白轻链的患者例外。
包括骨痛的骨骼症状是多发性骨髓瘤的临床上最显著的症状。恶性浆细胞释放出破骨细胞刺激因子(包括IL-1、IL-6和TNF)，这些因子导致钙从骨骼中浸出，引起溶解性病变；高钙血症是另一种症状。破骨细胞刺激因子也称为细胞因子，可阻止骨髓瘤细胞的凋亡或死亡。50％的患者在诊断时具有放射学可检测到的骨髓瘤相关骨骼病变。多发性骨髓瘤的其他常见临床症状包括多发性神经病变、贫血、高粘血症、感染和肾功能不全。
目前的多发性骨髓瘤疗法可能涉及外科手术、干细胞移植、化学疗法、免疫疗法和/或放射治疗中的一种或多种，以根除患者体内的多发性骨髓瘤细胞。所有目前的治疗途径对患者来说都有明显的缺点。
在过去的十年中，新型治疗剂，特别是免疫调节药物如来那度胺和泊马度胺显著提高了多发性骨髓瘤患者的应答率并延长了多发性骨髓瘤患者的无进展存活期(PFS)和总体存活期(OS)。然而，低于骨髓(BM)形态学、免疫固定蛋白质电泳和轻链定量的灵敏度的持续水平的残留疾病在患有多发性骨髓瘤的许多患者中仍然存在，甚至在这些患者已实现完全反应(CR)后仍然存在，并且将会最终导致疾病复发。骨髓瘤中的微小残留病(MRD)是无进展存活期(PFS)的独立预测因子，正在被考虑作为替代试验终点，以改进对有效治疗的鉴定，尤其是对一线试验的鉴定，这种鉴定现在需要5到10年的时间随访以鉴定出存活期差异。因此，监测多发性骨髓瘤患者的微小残留疾病(MRD)可为预测PFS和OS以及制定治疗决策提供预后价值。骨髓瘤中的微小残留疾病(MRD)的检测可在治疗后使用0.01％阈值(10-4)，即，在总骨髓单核细胞中所占比例为10-4的细胞或更少的多发性骨髓瘤细胞被视为MRD阴性，并且10-4的细胞或更多的细胞为MRD阳性。10-4MRD阈值最初基于技术能力，但定量MRD检测现在通过流式细胞术可达到10-5并且通过高通量测序可达到10-6。(Rawstron等人,Blood 2015；125(12):1932-1935)。用于测量MRD的方法包括VDJ的DNA测序、聚合酶链反应(PCR)(包括等位基因特异性PCR，ASO PCR)和多参数流式细胞术(MPF)。例如，基于克隆型谱测量的MRD测定也描述于Faham等人的美国专利第8,628,927号中，所述专利通过引用并入本文。
迫切需要用于治疗、预防和管理多发性骨髓瘤(包括用于新诊断出多发性骨髓瘤的患者或患有标准治疗难治的多发性骨髓瘤的患者)，同时减少或避免与常规疗法相关的毒性和/或副作用的安全有效的化合物和方法。
可能的药物组合物的种类(例如，包含不同赋形剂的经口给药制剂)为给定的药物化合物创造了潜在的物理和化学性质的多样性。药物组合物的发现和选择对于开发有效、稳定且可销售的药物产品非常重要。
3.