一种非布司他中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种非布司他中间体的制备方法 (Preparation method of febuxostat intermediate ) 是由 宋长江 李文芳 于 2020-05-07 设计创作，主要内容包括：本发明属于医药合成技术领域,具体涉及一种非布司他重要中间体的制备方法,本发明以4-异丁氧基间苯二甲酸二甲酯为原料在催化剂作用下将酯基氨解成酰胺基,酰胺基进一步脱水得4-异丁氧基苯-1,3-二腈,该方法以氨解、脱水方式引入氰基,避免使用毒性较大的氰化物,以绿色催化剂代替传统催化剂,反应更加温和、经济环保且收率较高,适于工业化生产。(The invention belongs to the technical field of medicine synthesis, and particularly relates to a preparation method of an important febuxostat intermediate, wherein 4-isobutoxy dimethyl isophthalate is taken as a raw material, an ester group is aminolyzed into an amide group under the action of a catalyst, the amide group is further dehydrated to obtain 4-isobutoxy benzene-1, 3-dinitrile, a cyano group is introduced in the aminolysis and dehydration mode, a cyanide with high toxicity is avoided, a green catalyst is used for replacing a traditional catalyst, the reaction is milder, economic and environment-friendly, the yield is higher, and the preparation method is suitable for industrial production.)
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，涉及一种非布司他中间体的制备方法。
背景技术
非布司他(Febuxosta)化学名称：2-[3-氰基-4-异丁氧基苯基]-4-甲基噻唑-5-甲酸，是由日本帝人(Teijin)公司研发用于治疗高尿酸症的非嘌呤类选择性黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂，2008年5月经欧盟批准非布司他获准上市，2009年3月获得美国FDA批准上市，化学结构如下所示：
有关非布司他合成方法的研究已经有较多文献报道，如日本专利JP06329647和文献Heterocycles,1998,47(2):857.都报道了以4-硝基苄腈为起始原料先与氰化钾发生氰化反应，后与化合物发生醚化反应得到4-异丁氧基苯-1,3-二腈，然后与硫代乙酰胺反应得到3-氰基-4-异丁氧基硫代苯甲酰胺，接着与氯代乙酰乙酸乙酯发生环合反应得到前体化合物，最后在碱性条件下水解然后酸化，最终得到非布司他。
与早期合成路线相比，该路线将引入氰基和成醚反应一锅合成使合成路线大幅缩短，但也使用了剧毒品氰化物限制了工业化应用，增大了工业生产的难度。
非布司他中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈结构式如下：
作为非布司他重要中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈的合成，中国专利申请CN102120733报道了以2,4-二卤代苯酚为原料与带有离去基团L的异丁烷在碱性条件下进行烷基化反应得到醚化产物2，化合物2与氰化亚铜在亚铜类催化剂催化下，在极性非质子性溶剂中进行氰化反应得到包括化合物3及其水解物的混合物，路线如下：
虽然该工艺避免使用剧毒的氰化钠和氰化钾，但用的氰化亚铜仍然属于高毒性物质，且金属铜类催化剂会造成环境污染，不符合绿色化学发展理念。
文献(European Journal of Medicinal Chemistry,181,2019,111558)报道了先引入醛基，再醛基转化为氰基，路线如下：
通过醛基引入的方法需要先引入醛基，且醛基转换成氰基条件苛刻，需要易燃、具有腐蚀性的催化剂HMTA，该工艺不适合工业化大生产。
综上所述，非布司他中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈制备方法中都存在问题：需要使用剧毒性化学试剂氰化钠和氰化钾；技术要求高、环境污染严重、生产成本高；因此为4-异丁氧基苯-1,3-二腈探究一条操作简便、生产周期较短、收率更高、更适合工业化生产的工艺路线仍然是目前需要解决的问题。
发明内容
为了解决现有技术中非布司他重要中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈制备过程中需要使用剧毒性化学试剂氰化钠和氰化钾；技术要求高、环境污染严重、生产成本高等问题，本发明提供了一种新的中间体化合物III的制备方法，该中间体III制备中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈反应路线短，操作简便，反应更加温和、经济环保且收率高，适于工业化生产。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种非布司他重要中间体化合物III的制备方法，包括如下步骤：化合物II与氨溶液反应得中间体化合物III；其合成路线如下：
优选的，在以下部分进一步详细的描述以上步骤：
化合物III的制备
将化合物II加入到有机溶液中，加入催化剂，通入氨气后控温回流至反应结束，得化合物III。
优选方案，所述催化剂选自4-二甲氨基吡啶、三乙胺、吡啶、吗啉、N-甲基吡啶中的一种或其组合，其中特别优选4-二甲氨基吡啶。
优选方案，所述化合物II催化剂、的投料摩尔比为1:1.0～2.0，其中特别优选1:1.2。
优选方案，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或其组合，其中特别优选甲醇。
优选方案，反应结束后需进行后处理操作，具体的为：将反应体系减压浓缩除去过量氨和溶剂至干得到白色固体即为非布司他中间体化合物III。
所述化合物III制备中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈的方法可以按照如下步骤：室温下依次将化合物III、碱加到有机溶剂中，冰浴搅拌下向反应体系加入脱水剂，控温搅拌反应得中间体I。
优选方案，所述碱选自DBU(1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯)、三乙胺、哌啶、N,N-二异丙基乙胺，2-甲基吡啶中的一种或其组合，特别优选DBU。
优选方案，所述脱水试剂选自三氟乙酸酐、三氯氧磷、N,N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)中的一种或其组合，特别优选三氟乙酸酐。
优选方案，所述的化合物III、碱、脱水剂投料摩尔比为：1:4.0～6.0:1.0～3.0，特别优选1:5.0:2.0。
优选方案，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或组合，特别优选二氯甲烷。
优选方案，所述反应温度为25℃～40℃。
在一优选方案中，反应结束后需进行后处理操作，具体的为，将反应液倒入纯化水中，减压抽滤，将析出固体进行重结晶得化合物I；所述重结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯中的一种或其组合。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
1、提供了一种新的中间体化合物III的制备方法，该中间体III制备中间体4-异丁氧基苯-1,3-二腈反应路线短，整个合成方法操作简便、反应收率高、所得产品纯度高；
2、本发明通过酰胺脱水形成氰基，条件温和，避免了使用剧毒类受限制试剂，大大提高了用于工业生产的安全性和适用性。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL甲醇中，加入4-二甲氨基吡啶(146.60g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，DBU(761.20g，5.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加三氟乙酸酐(420.06g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率98.5％，HPLC纯度99.92％。
实施例2
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL乙醇中，加入4-二甲氨基吡啶(122.17g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，三乙胺(505.95g，5.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加三氟乙酸酐(420.06g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至25℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用乙醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率94.4％，HPLC纯度99.85％。
实施例3
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL四氢呋喃中，加入4-二甲氨基吡啶(244.34g，2.0mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，哌啶(425.75g，5.0mol)加到1,2-二氯乙烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加三氟乙酸酐(420.06g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至40℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用异丙醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率92.6％，HPLC纯度99.75％。
实施例4
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mLDMF中，加入4-二甲氨基吡啶(280.99g，2.3mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，N,N-二异丙基乙胺(646.20g，5.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加三氟乙酸酐(420.06g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率85.0％，HPLC纯度99.65％。
实施例5
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL甲醇中，加入4-二甲氨基吡啶(146.60g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，DBU(608.96g，4.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加DCC(412.66g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至20℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率95.0％，HPLC纯度99.86％。
实施例6
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL甲醇中，加入4-二甲氨基吡啶(146.60g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，DBU(913.44g，6.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加DCC(412.66g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用乙酸乙酯(2.5L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率93.9％，HPLC纯度99.76％。
实施例7
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL甲醇中，加入4-二甲氨基吡啶(146.60g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，DBU(532.84g，3.5mol)加到二氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加DCC(412.66g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率84.8％，HPLC纯度99.67％。
实施例8
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL甲醇中，加入4-二甲氨基吡啶(146.60g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，DBU(989.56g，6.5mol)加到三氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加三氯氧磷(306.66g,2.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率85.4％，HPLC纯度99.63％。
实施例10
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL甲醇中，加入4-二甲氨基吡啶(146.60g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，2-甲基吡啶(465.65g，5.0mol)加到1,2-二氯乙烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系滴加三氯氧磷(153.33g,1.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至50℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用甲醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率94.7％，HPLC纯度99.82％。
实施例11
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL甲醇中，加入4-二甲氨基吡啶(146.60g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，DBU(761.20g，5.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系加三氯氧磷(459.99g,3.0mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用乙醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率92.5％，HPLC纯度99.73％。
实施例12
将化合物II(266.29g,1.0mol)缓慢加入到1000mL甲醇中，加入4-二甲氨基吡啶(146.60g，1.2mol)，向反应液中通入20min氨气后控温回流，检测反应结束后减压浓缩除去过量氨和有机溶剂至干得到白色固体III。
将上述所得化合物III，DBU(761.20g，5.0mol)加到二氯甲烷(5.0L)中室温下反应30min，在冰浴搅拌下向反应体系加三氯氧磷(536.66g,3.5mol)，滴加完成后反应体系逐渐升温至35℃，保温反应，检测反应结束后将反应液倒入清水中(1.5L)中，有固体析出，减压抽滤去掉滤液，将析出固体用异丙醇(2.0L)中进行重结晶、真空干燥后得到化合物I，收率86.5％，HPLC纯度99.64％。
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