一种磺丁基-β-环糊精的制备方法
阅读说明：本技术 一种磺丁基-β-环糊精的制备方法 (Preparation method of sulfobutyl-beta-cyclodextrin ) 是由 罗志豪 肖劲鹏 陈勇 吴鹏辉 于 2020-05-07 设计创作，主要内容包括：本发明提供一种磺丁基-β-环糊精的制备方法,方法包括将磺丁基-β-环糊精溶解于水中,采用喷雾干燥,获得粒径D-(50)大于70μm的磺丁基-β-环糊精。本发明的方法通过控制样品固含量和喷雾干燥参数,能够获得粒径较大,含水量较低,符合药用辅料质量标准的产品；且工艺简单、易于操作、可控性强、重复稳定性好,可以用于工业化生产。(The invention provides a preparation method of sulfobutyl-beta-cyclodextrin, which comprises the steps of dissolving sulfobutyl-beta-cyclodextrin in water, and obtaining particle size D by adopting spray drying 50 Sulfobutyl-beta-cyclodextrin of greater than 70 μm. According to the method, by controlling the solid content of the sample and spray drying parameters, a product which is large in particle size, low in water content and in accordance with the quality standard of pharmaceutic adjuvants can be obtained; and the method has the advantages of simple process, easy operation, strong controllability and good repeated stability, and can be used for industrial production.)
技术领域
本发明涉及一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，具体涉及大粒径的磺丁基-β-环糊精的制备方法，属于制药技术领域。
背景技术
磺丁基-β-环糊精(Betadex Sulfobutyl Ether Sodium，CAS号：182410-00-0)，分子式：C42H70-nO35·(C4H8SO3Na)n，分子量：2163(取代度n＝6.5)，结构式如下所示：
磺丁基-β-环糊精是阴离子型高水溶性环糊精衍生物，能很好地与药物分子包合形成非共价复合物，从而提高药物的稳定性、水溶性、安全性，降低肾毒性、缓和药物溶血性，控制药物释放速率，掩盖不良气味等；目前已应用于注射药、口服药、鼻部用药、眼部用药，对于含氮类药物具有特殊的亲和力和包合性。
目前，磺丁基-β-环糊精生产流程一般为：β-环糊精在氢氧化钠催化作用下与丁基磺酸内酯反应，并进一步脱色、超滤和喷雾干燥得到成品。使用常规的喷雾干燥方法制备的产品粒径一般比较小，含水量相对较高，细粉末由于表面积比较大，吸湿性非常强，过强的吸湿性会导致物料含水量快速增加，也使物料在称量投料或转移储存变得困难，在制备药物制剂过程中，容易影响药物活性成分的稳定性、杂质含量等，使产品易吸湿变潮，非常难控制及保存，影响药物制剂的稳定和使制剂制备的难度增加。
如果能够制备得到一种粒径较大且含水量较低的磺丁基-β-环糊精，则有利于磺丁基-β-环糊精的制备过程中操作、控制及其用于药物制剂的制备和药物制剂产品的质量控制。本发明通过研究，开发了一种制备方法，通过喷雾干燥和控制调节喷雾干燥各参数能够制备获得大粒径的磺丁基-β-环糊精产品；该方法制备的产品粉末流动性良好，颗粒粒径比较大，吸湿性能相对比较小，有利于用于药物制剂。
发明内容
本发明提供一种大粒径磺丁基-β-环糊精的制备方法，本发明的方法能够获得粉末流动性好，颗粒均匀不成团，粒径较大，含水量和吸湿性较低，符合药用辅料质量标准的产品，满足制剂的要求；并且本发明的方法工艺简单、易于操作、可控性强、重复稳定性好，可以用于工业化生产。
一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：将磺丁基-β-环糊精溶解于水中，采用喷雾干燥，获得粒径D50大于65μm的磺丁基-β-环糊精。
一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：将磺丁基-β-环糊精溶解于水中，采用喷雾干燥，获得粒径D50大于70μm的磺丁基-β-环糊精。
在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：用一定固含量的磺丁基-β-环糊精水溶液进行喷雾干燥，设定进风温度，出风温度，引风机频率，雾化器频率，进样速率，获得粒径D50大于70μm的磺丁基-β-环糊精。
本发明的制备方法，所获得的产品含水量较低，含水量低于2.0％。在一些实施方式中，本发明的方法，所获得的产品含水量低于1.8％或者低于1.5％或者低于1.4％或者低于1.3％。本发明中，含水量可以通过卡尔费休水分测定仪测得。
本发明的方法，可通过控制喷雾干燥过程中的各参数条件得到产品颗粒粒径D50大于70μm且含水量低于2.0％的产品，产品颗粒均匀，颗粒粒径比较大，吸湿性较小，含水量较低。
发明人发现雾化器频率对产物粒径大小影响较大，随雾化器频率增加产品粒径相应减小，雾化器频率低于20Hz，可以获得粒径相对较大，如D50大于65μm或者大于70μm的产品。在一些
具体实施方式
中，所述雾化器频率为5Hz-15Hz，更优选为5Hz，有利于获得较大粒径的产品。
发明人还发现固含量对产物粒径大小、含水量等有较大影响。本发明所述样品的固含量为磺丁基-β-环糊精溶解于水后，按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比(W/W)计算，磺丁基-β-环糊精固含量范围可为20％-60％(W/W)。在一些实施方式中，按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比(W/W)计算，磺丁基-β-环糊精固含量范围为30％-50％(W/W)，更优选为40％(W/W)，有利于操作控制和得到符合要求的产品。
本发明所述喷雾干燥的进风温度可为210℃-250℃，优选为230℃，有利于操作控制和得到符合要求的产品。
本发明所述喷雾干燥的出风温度可为120℃-160℃，优选为140℃，有利于操作控制和得到符合要求的产品。
本发明所述喷雾干燥的引风机频率可为25Hz-50Hz，优选为50Hz，有利于得到符合要求的产品。
本发明所述喷雾干燥的进样速率可为10rpm-25rpm，优选为15rpm，有利于得到符合要求的产品。
在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比计，磺丁基-β-环糊精的固含量为20％-60％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为210℃-250℃，出风温度为120℃-160℃，引风机频率为25Hz-50Hz，雾化器频率为5Hz-15Hz，进样速率为10rpm-25rpm；获得D50大于70μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。
在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为20％-60％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为210℃-250℃，出风温度为120℃-160℃，引风机频率为25Hz-50Hz，雾化器频率为5Hz-15Hz，进样速率为10rpm-25rpm；获得D50大于70μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为20％-60％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为210℃-250℃，出风温度为120℃-160℃，引风机频率为25Hz-50Hz，雾化器频率为5Hz-10Hz，进样速率为10rpm-25rpm；获得D50大于70μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为30％-50％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为210℃-250℃，出风温度为120℃-160℃，引风机频率为25Hz-50Hz，雾化器频率为5Hz-15Hz，进样速率为10rpm-25rpm；获得D50大于70μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为30％-50％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为210℃-250℃，出风温度为120℃-160℃，引风机频率为25Hz-50Hz，雾化器频率为5Hz-10Hz，进样速率为10rpm-25rpm；获得D50大于70μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。
在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为30％-50％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为220℃-240℃，出风温度为130℃-150℃，引风机频率为40Hz-50Hz，雾化器频率为5Hz-15Hz，进样速率为10rpm-20rpm；获得D50大于70μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为30％-50％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为220℃-240℃，出风温度为130℃-150℃，引风机频率为40Hz-50Hz，雾化器频率为5Hz-15Hz，进样速率为10rpm-20rpm；获得D50大于100μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为30％-50％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为220℃-240℃，出风温度为130℃-150℃，引风机频率为40Hz-50Hz，雾化器频率为5Hz-15Hz，进样速率为10rpm-20rpm；获得D50大于130μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。
在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为40％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为5Hz，进样速率为15rpm；获得D50大于70μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为40％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为5Hz，进样速率为15rpm；获得D50大于100μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。在一些实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法，包括：按照磺丁基-β-环糊精的重量与水的重量比，磺丁基-β-环糊精的固含量为40％(W/W)，喷雾干燥的进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为5Hz，进样速率为15rpm；获得D50大于130μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。
在一些具体实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法包括：样品固含量为60％(W/W)，进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为15Hz，进样速率为15rpm；获得D50大于70μm或大于100μm或大于130μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。
在一些具体实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法包括：样品固含量为40％(W/W)，进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为10Hz，进样速率为15rpm；获得D50大于70μm或大于100μm或大于130μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。
在一些具体实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法包括：样品固含量为40％(W/W)，进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为15Hz，进样速率为15rpm；获得D50大于70μm或大于100μm或大于130μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。
在一些具体实施方式中，一种磺丁基-β-环糊精的制备方法包括：样品固含量为20％(W/W)，进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为15Hz，进样速率为15rpm；获得D50大于70μm或大于100μm或大于130μm，含水量低于2.0％的磺丁基-β-环糊精。
在一些实施方式中，本发明所述方法制备得到的产品粒径D50大于100μm，或者大于130μm，且含水量低于1.8％或1.5％或1.4％或1.3％。
本发明所述的制备方法，获得的磺丁基-β-环糊精粉末流动性好，颗粒均匀不成团，粒径较大，含水量和吸湿性较低，能够符合药用辅料的质量要求，可以用于制备药物制剂中；本发明的制备方法，工业化放大过程工艺简单、可控性强、重复稳定性好。
附图说明
图1：实施例1中产品粒径分布图。
图2：实施例2中产品粒径分布图。
图3：实施例3中产品粒径分布图。
图4：实施例4中产品粒径分布图。
图5：实施例5中产品粒径分布图。
图6：实施例6中产品粒径分布图。
图7：实施例7中产品粒径分布图。
图8：实施例8中产品粒径分布图。
图9：实施例9中产品粒径分布图。
图10：实施例10中产品粒径分布图。
图11：实施例11中产品粒径分布图。
图12：实施例12中产品粒径分布图。
图13：实施例13中产品粒径分布图。
图14：实施例14中产品粒径分布图。
图15：实施例15中产品粒径分布图。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明中，“任选”表示可以含有或者不含有某种成分，如“任选含有其他辅料”表示可以含有其他辅料也可以不含有其他辅料。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
术语“风机频率”与“引风机频率”是相同的。
术语“进样速率”与“泵速”是相同的。
术语“D50”是指一个样品的累计粒度体积分布百分数达到50％时所对应的粒径。
术语“固含量”是指固体与所用溶剂的质量比(W/W)。
术语“滴定度”是指每1mL某摩尔浓度的滴定液(标准溶液)所相当的被测药物的质量(g/mL)，用F表示。
℃指摄氏度，Hz指赫兹，rpm指转速，μm指微米，g/mL指克/毫升，RH指相对湿度，bar指压力单位巴，s指秒，RSD指相对标准偏差。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为15Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为60％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品。得到的产品粒径为70.805μm(D50)，粒径分布如图1所示，含水量低于2.0％。
实施例2
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为5Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品。得到的产品粒径为138.880μm(D50)，粒径分布如图2所示，含水量低于2.0％。
实施例3
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为10Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品。得到的产品粒径为95.643μm(D50)，粒径分布如图3所示，含水量低于2.0％。
实施例4
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为15Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品。得到的产品粒径为75.850μm(D50)，粒径分布如图4所示，含水量低于2.0％。
实施例5
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为20Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品。得到的产品粒径为45.428μm(D50)，粒径分布如图5所示，含水量低于2.0％。
实施例6
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为25Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品。得到的产品粒径为37.620μm(D50)，粒径分布如图6所示，含水量低于2.0％。
实施例7
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为35Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品。得到的产品粒径为29.239μm(D50)，粒径分布如图7所示，含水量低于2.0％。
实施例8
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为15Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为20％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品。得到的产品粒径为67.278μm(D50)，粒径分布如图8所示，含水量低于2.0％。
实施例9
设置进风温度为210℃，出风温度为120℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为5Hz，进料速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品，得到的产品粒径为114.888μm(D50)，粒径分布如图9所示，含水量低于2.0％。
实施例10
设置进风温度为250℃，出风温度为160℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为5Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品，得到的产品粒径为122.619μm(D50)，粒径分布如图10所示，含水量低于2.0％。
实施例11
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为40Hz，雾化器频率为25Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品，得到的产品粒径为37.938μm(D50)，粒径分布如图11所示。
实施例12
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为30Hz，雾化器频率为25Hz，进样速率为15rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品，得到的产品粒径为40.847μm(D50)，粒径分布如图12所示。
实施例13
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为25Hz，进样速率为10rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品，得到的产品粒径为34.903μm(D50)，粒径分布如图13所示。
实施例14
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为25Hz，进样速率为20rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品，得到的产品粒径为39.615μm(D50)，粒径分布如图14所示。
实施例15
设置进风温度为230℃，出风温度为140℃，引风机频率为50Hz，雾化器频率为25Hz，进样速率为25rpm。样品固含量为40％(W/W)。喷雾干燥得到粉末产品，得到的产品粒径为41.565μm(D50)，粒径分布如图15所示。
实施例16
取实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7所得的产品，在室温下(25℃)放置在RH75％±5％、干燥器中吸湿，1小时后取样用卡尔费休测定水分。结果如下：
样品名称
0h水分
1h水分
1h吸湿增重
产品粒径(D<sub>50</sub>)
雾化器频率
实施例2
1.280％
2.690％
1.410％
138.880μm
5Hz
实施例3
1.260％
3.209％
1.949％
95.643μm
10Hz
实施例4
1.210％
3.331％
2.121％
75.850μm
15Hz
实施例5
1.259％
3.532％
2.273％
45.428μm
20Hz
实施例6
1.283％
3.623％
2.340％
37.620μm
25Hz
实施例7
1.304％
3.827％
2.523％
29.239μm
35Hz
如上表所示，随雾化器频率增加产品粒径减小，产品粒径大则产品吸湿性减小。
实施例17
取实施例1、实施例4、实施例8的产品，在室温下(25℃)放置在RH75％±5％、干燥器中吸湿，1小时后取样用卡尔费休水分测定仪测定水分。结果如下：
样品名称
0h水分
1h水分
1h吸湿增重
产品粒径(D<sub>50</sub>)
样品固含量
实施例1
1.076％
3.321％
2.245％
70.805μm
60％(W/W)
实施例4
1.210％
3.331％
2.121％
75.850μm
40％(W/W)
实施例8
1.086％
3.335％
2.249％
67.278μm
20％(W/W)
如上表所示，样品固含量为40％(W/W)时产品粒径较大，且吸湿性较低。样品固含量大于等于60％(W/W)还容易造成物料粘度过高堵塞雾化器。
实施例18
取实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例7的产品，用粉末流动性测试仪进行休止角测试。结果如下：
如上表所示，随雾化器频率增加，产品休止角逐渐增大，产品流动性变差。
实施例19
取实施例1、实施例4、实施例8产品，用粉末流动性测试仪进行休止角测试。结果如下：
样品名称
实施例1
实施例4
实施例8
样品固含量(W/W)
60％
40％
20％
休止角
52.54°
49.60°
55.64°
如上表所示，样品固含量为40％(W/W)时休止角较小，流动性较好。
实施例20
取适量磺丁基-β-环糊精水溶液于单口瓶中，在80℃水浴减压旋蒸。得到产品全粘在瓶壁上，无法得到粉末。刮刀刮下后团块大小不一，无法检测粒径，无法进行水分测试。
实施例21
取适量实施例9、实施例4、实施例10的产品，用卡尔费休水分测定仪测定水分，结果如下：
样品名称
实施例9
实施例2
实施例10
进风温度
210℃
230℃
250℃
出风温度
120℃
140℃
160℃
产品粒径(D<sub>50</sub>)
114.888μm
138.880μm
122.619μm
0h水分
1.842％
1.280％
1.047％
随温度升高，产品含湿量减小。但进风温度250℃达仪器极限值，易损坏设备，且250℃时出现粘壁现象。故进风温度230℃、出风温度140℃更合适。
实施例22
取实施例6、实施例11、实施例12的产品称重，计算收率，结果如下：
编号
实施例6
实施例11
实施例12
引风机频率
50Hz
40Hz
30Hz
产品粒径(D<sub>50</sub>)
37.620μm
37.938μm
40.847μm
收率
89.20％
69.43％
81.72％
从结果看，随风机频率降低，粒径有增大趋势，但是粒径相差不大，风机频率在50Hz时所得产品收率最高。
实施例23
取实施例13、实施例6、实施例14、实施例15的产品称重，计算收率，结果如下：
编号
实施例13
实施例6
实施例14
实施例15
泵速
10rpm
15rpm
20rpm
25rpm
产品粒径(D<sub>50</sub>)
34.903μm
37.620μm
39.615μm
41.565μm
收率
75.98％
89.20％
81.77％
86.98％
从结果看，随泵速增加，产品粒径增大，但是产品粒径相差不大；并且泵速在15rpm时，产品收率最高，优选泵速15rpm。
相关仪器参数，测试条件及表征结果
仪器信息：
1)上海大川原SCL-12型喷雾干燥仪
2)马尔文粒度仪2000
3)卡尔费休测定仪
检测方法：
1、马尔文粒度仪2000
选用干法测定粒径，设置气压为2.0bar，进样量为50％，进样/背景时间为10s/10s，然后加入适量供试品进行测样，平行测三次，再取平均值。
2、卡尔费休水分测定仪
精密称定供试品，溶剂为无水乙醇。直接用卡尔费休水分测定仪测试，平行测定三次，再取平均值。其中卡氏液滴定度F值为4.9308g/mL，RSD为0.51％。
本发明说明书的描述中，参考术语“一些实施例”、“一些实施方式”、“一个具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
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