一种5α-雄甾-2-烯-17酮的制备方法
阅读说明：本技术 一种5α-雄甾-2-烯-17酮的制备方法 (Preparation method of 5 alpha-androst-2-ene-17 ketone ) 是由 聂光辉 蔡中文 杜林森 宋小莉 于 2021-09-13 设计创作，主要内容包括：本发明公开一种骨骼肌松弛药药物中间体5α-雄甾-2-烯-17酮的制备方法,属于合成技术领域。本发明方法以表雄酮作为原料,在催化剂的作用下与对十二烷基苯磺酰氯反应生成磺酸酯,然后消去生成5α-雄甾-2-烯-17酮。本发明的合成方法可以有效降低目标产物5α-雄甾-2-烯-17酮的双键位置异构体5α-雄甾-3-烯-17酮,极大的提高了产品质量,同时降低了生产成本。(The invention discloses a preparation method of a skeletal muscle relaxant drug intermediate 5 alpha-androst-2-ene-17 ketone, belonging to the technical field of synthesis. The method takes epiandrosterone as a raw material, reacts with p-dodecylbenzene sulfonyl chloride under the action of a catalyst to generate sulfonic ester, and then eliminates to generate 5 alpha-androstane-2-alkene-17 ketone. The synthesis method can effectively reduce the double bond position isomer 5 alpha-androst-3-ene-17 ketone of the target product 5 alpha-androst-2-ene-17 ketone, greatly improve the product quality and reduce the production cost.)
技术领域
本发明属于医药和化工技术领域，具体涉及骨骼肌松弛药溴铵类药物关键中间体5α-雄甾-2-烯-17酮的制备方法。
背景技术
本发明所涉及到的为骨骼肌松弛药溴铵类关键的中间体式，化学名为5α-雄甾-2-烯-17酮，CAS号为963-75-7，式I如下：
式I化合物是罗库溴铵、维库溴铵等骨骼肌松弛溴铵类药物的关键中间体，通常由表雄酮经过酯化、消除得到。
国外文献报道式I化合物的合成方法主要有以下几种:方法一以雄甾酮为起始原料,在硼酸和醋酐的苛刻条件下高温反应得到产品,但是该方法操作难度高,成品杂质多且收率较低(Helv Chim Acta,1945,28:618-627)；方法二以表雄酮为起始物料与对甲苯磺酰氯反应得到表雄酮的3位羟基对甲苯磺酰化产品,然后再高温消去得到目标物,此路线较容易实现，但是其最终所得的产品中带入了较多杂质5α-雄甾-3-烯-17-酮(一般20％左右),异构体难以分离对后续质量控制影响较大(Chem Pham Bull,1966,14:174-186)；方法三5α-雄甾-3，17-二酮于溶剂四氢呋喃中,经锌粉等催化下和三甲基氯硅烷作用,最终得到目标产物，该方法原料非常难以反应完全,且最后的成品需柱层析的方法分离纯化,所以该方法不适合放大生产，难以工业化应用(JCS Perkin Transactions 1,1975,809)。
发明内容
本发明提供了一种式I的制备方法。
式I化合物的制备方法具体为：
a)在有机溶剂I中加入式IV化合物、式III化合物、催化剂，开启搅拌，升温；
b)反应完成后，浓缩溶剂得到式II化合物粗品固体；
c)式II化合物粗品固体溶解后，降温结晶、过滤、烘干得到式II化合物精品；
d)在有机溶剂II中加入式II化合物精品，开启搅拌，升温反应；
e)反应完成后，浓缩溶剂，加入饮用水和稀硫酸结晶、过滤得到式I化合物粗品；
f)式I化合物粗品加入含水乙醇溶剂中重结晶，最后过滤、烘干得到成品。
上述制备方法中，有机溶剂I三包括甲苯、二氯甲烷。
上述制备方法中，催化剂包括二甲氨基吡啶(DMAP)、二环己基碳二亚胺(DCC)。
上述制备方法中，有机溶剂II包括2-甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶。
起始原料表雄酮式IV，合成路线参考计Chem Pham Bull,1966,14:174-186。
具体实施方式
下面以具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明，可以使本领域的技术人员更好的理解本发明，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1对十二烷基苯磺酸酯式II的制备
反应瓶中依次加入500g二氯甲烷、三乙胺74g，开启搅拌，加入表雄酮100g，然后缓慢加入DMAP为15g；降温至0℃～5℃，缓慢加入对十二烷基苯磺酰氯，加料时间1.5～2小时，先慢后快，加料时候控制温度0℃～25℃。投料完毕，热水浴控制内温34℃～35℃反应9小时；TLC检测反应是否完全；反应完全后，控制内温40℃±2℃浓缩二氯甲烷，浓缩至快干时停搅拌。
加入配制好的350g50％乙醇浸泡30分钟后开启搅拌，搅拌5小时。搅拌时间结束后，将物料温度降至0℃～5℃，保温析晶30分钟，过滤。用饮用水洗滤饼至洗水无色(洗水pH中性)，然后用少量冷的50％乙醇洗涤滤饼，最后减压干燥即得到对十二烷基苯磺酸酯精品≥98％(面积归一法)，收率95％。
实施例2对十二烷基苯磺酸酯式II的制备
反应瓶中依次加入500g甲苯、三乙胺74g，开启搅拌，加入表雄酮100g，然后缓慢加入DCC为18g；降温至0℃～5℃，缓慢加入对十二烷基苯磺酰氯，加料时间1.5～2小时，先慢后快，加料时候控制温度0～25℃；投料完毕，热水浴控制内温34℃～35℃反应9小时；TLC检测反应是否完全。反应完毕后，控制内温40℃±2℃浓缩甲苯；浓缩至快干时停搅拌。
加入配制好的350g50％乙醇浸泡30分钟后开启搅拌，搅拌5小时。搅拌时间结束后，将物料温度降至0℃～5℃，保温析晶30分钟，过滤。用饮用水洗滤饼至洗水无色(洗水pH中性)，然后用少量冷的50％乙醇洗涤滤饼，最后减压干燥即得到对十二烷基苯磺酸酯式II精品≥98％(面积归一法)，收率97％。
实施例3 5α-雄甾-2-烯-17酮的制备
反应瓶中依次加入150g2-甲基吡啶，然后加入实施例1中得到的式II精品。开始升温反应，当内温达到110℃～130℃时开始计时反应。反应5.5小时，反应过程中需保证有回流，内温保持在110℃～130℃。反应完毕后，确保不冲料情况下，开始减压浓缩。直至瓶内物料出现粘稠为浓缩完毕。依次加入饮用水200g，然后开始加入稀硫酸调至中性，具体用量根据实际pH值确定；15分钟后复测pH值合格后先保温搅拌2小时，之后降温至0℃～25℃保温析晶1小时开始过滤得到5α-雄甾-2-烯-17酮粗品。
将上述得到5α-雄甾-2-烯-17酮湿品加入已经装有300g95％乙醇的三口反应瓶中，开启搅拌和开始加热，升温至76℃～80℃(回流)，继续搅拌5分钟，确保溶解完全；降温至-2℃～10℃，保温搅拌析晶4小时；然后过滤得到5α-雄甾-2-烯-17酮的精品，最后减压干燥得到5α-雄甾-2-烯-17酮成品≥90％(面积归一法)，收率90％，异构体5α-雄甾-3-烯-17酮5％。
实施例4 5α-雄甾-2-烯-17酮的制备
反应瓶中依次加入150g 2,6-二甲基吡啶，然后加入实施例2中得到的式II精品。开始升温反应，当内温达到110℃～130℃时开始计时反应；反应5.5小时，反应过程中需保证有回流，内温保持在110℃～130℃；反应完毕后，确保不冲料情况下，开始减压浓缩。直至瓶内物料出现粘稠为浓缩完毕；依次加入饮用水200g，然后开始加入10％稀硫酸调至中性，具体用量根据实际pH值确定，15分钟后复测pH值合格后先保温搅拌2小时，之后降温至0℃～25℃保温析晶1小时开始过滤得到5α-雄甾-2-烯-17酮粗品。
将上述得到5α-雄甾-2-烯-17酮湿品投入已经装有300g95％乙醇的三口反应瓶中，开启搅拌和开始加热，升温至76℃～80℃(回流)，继续搅拌5分钟，确保溶解完全；降温至-2℃～10℃，保温搅拌析晶4小时；然后过滤得到5α-雄甾-2-烯-17酮的精品，最后减压干燥得到5α-雄甾-2-烯-17酮成品≥88％(面积归一法)，收率92％，异构体5α-雄甾-3-烯-17酮约7％。
前面已经详述了本发明，包括其优选的实施方案；但是应当明白，考虑到本发明公开的内容，本领域技术人员可在所述权利要求书的精神范围内对本发明进行改变和/或改进，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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