一种双体系一锅法泰妙菌素的制备方法
阅读说明：本技术 一种双体系一锅法泰妙菌素的制备方法 (Preparation method of binary system tiamulin by one-pot method ) 是由 吴汝林 王晓曼 黄佳莹 王美琪 于 2021-06-18 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种双体系一锅法泰妙菌素的制备方法。将截短侧耳素和2-二乙氨基乙醇加入溶剂中与氯化剂反应得到相应的混合氯化物,然后加入硫脲进行硫代反应,最后在碱性条件下合成泰妙菌素,操作方法更加简单,总收率达到95%以上。(The invention relates to a preparation method of binary system tiamulin by one-pot method. Pleuromutilin and 2-diethylaminoethanol are added into a solvent to react with a chlorinating agent to obtain corresponding mixed chloride, thiourea is added to perform a thionation reaction, and tiamulin is synthesized under an alkaline condition.)
技术领域
本发明涉及化学品的制备方法，具体地说，是一种双体系一锅法泰妙菌素的制备方法。
背景技术
泰妙菌素是是一种畜禽专用抗生素，安全性高，基本无耐药性，残留量低。对猪和禽类的支原体感染、猪密螺旋体性痢疾和鸡葡萄球菌滑膜炎有良好疗效，又有促生长作用，被广泛用作兽药和饲料添加剂。
目前企业采用的生产工艺是用截短侧耳素在溶剂中与2-二乙氨基乙硫醇反应合成泰妙菌素。这个工艺最大问题是使用了具有恶臭气味的2-二乙氨基乙硫醇，稍有不慎泄露，对生产现场会产生很大的环境影响。除此之外，2-二乙氨基乙硫醇属于禁化武管控，在原料使用上受到了极大限制。近年来随着农业部提出坚决打击人兽共用抗菌素药品的售卖，泰妙菌素作为禽畜专用抗菌素，前景广阔，因此如何研发出一条泰妙菌素制备的绿色高效合成路线和合成方法尤为重要。
专利CN201310068656.2公开了一种泰妙菌素碱的制备方法，通过将截短侧耳素结构中的羟基用一种合适的氯化剂氯化后和硫脲反应得到一种盐的溶液，这种溶液与2-二乙氨基乙醇的氯化物进行反应即可得到含有泰妙菌素碱的溶液，经处理后可得到收率在80%以上的泰妙菌素碱。这个发明的机理是先将截短侧耳素结构中的羟基进行氯代后得到氯化截短侧耳素，然后和硫脲反应得到截短侧耳素的硫脲盐，再单独将2-二乙氨基乙醇进行氯化得到2-二乙氨基乙醇的氯化物，然后将二者混合进行反应经处理后得到泰妙菌素碱。
专利CN201310068687.8公开了一种泰妙菌素新的制备方法，通过将截短侧耳素结构中的羟基用一种合适的氯化剂氯化得到氯化的截短侧耳素，再将2-二乙氨基乙醇进行氯化得到2-二乙氨基乙醇的氯化物，2-二乙氨基乙醇的氯化物与硫脲反应得到一种盐的溶液，这种溶液与氯化的截短侧耳素进行反应即可得到含有泰妙菌素的溶液，经处理后可得到收率在80%以上的泰妙菌素。这个发明的机理是先将截短侧耳素结构中的羟基进行氯代后得到氯化截短侧耳素，然后将2-二乙氨基乙醇进行氯化得到2-二乙氨基乙醇的氯化物，2-二乙氨基乙醇的氯化物和硫脲反应得到硫脲盐，然后将二者混合进行反应经处理后得到泰妙菌素。
上述两条反应路线虽然革除了2-二乙氨基乙硫醇，仍然存在操作过程复杂，收率低和反应不完全的现象，为了解决上述问题，本发明采用了双体系和“一锅烩”的方式制备泰妙菌素。
首先是将截短侧耳素和2-二乙氨基乙醇在溶剂中同时进行氯化反应，两个的氯化产物同时继续和硫脲进行成盐反应，加入碱后直接进行泰妙菌素的合成，本发明在泰妙菌素的合成中同时存在截短侧耳素的氯化物和2-二乙氨基乙醇硫脲盐、截短侧耳素的硫脲盐和2-二乙氨基乙醇氯化物的双体系反应，反应结束经萃取干燥后蒸发掉反应的溶剂即得到泰妙菌素，本发明最大的特点是充分保证了原料的转化率，操作方法更加简单，泰妙菌素的收率得以明显提高，收率达到了95%以上。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双体系一锅法泰妙菌素的制备方法，该制备方法更加简单，实现了双体系一锅法制备泰妙菌素，收率达到95%以上。
为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：
首先在反应瓶中加入截短侧耳素、2-二乙氨基乙醇和反应溶剂，然后加入一定量的氯化剂，控制反应温度和反应时间，反应结束后蒸发除掉溶剂，得到产物A，在产物A中加入一种溶剂和硫脲后进行回流反应后得到溶液B，降至室温，加入碱和纯化水，继续进行反应，得到溶液C，经萃取干燥后蒸发掉反应的溶剂后得到泰妙菌素，操作方法更加简单，收率达到95%以上，该方法更加适合于工业化生产。
所述的反应溶剂为氯仿、二氯甲烷、醋酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯中的任意一种，优选的为乙酸乙酯。
所述的氯化剂为氯化氢、氯化亚砜、五氯化磷和三氯化磷中的一种，优选的为氯化亚砜。
所述的一种溶剂为无水乙醇、甲醇、90%乙醇和90%甲醇中的任意一种，优选的为无水乙醇。
所述的碱为三乙胺、三乙醇胺、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠中的任意一种，优选的为三乙胺。
本发明所述的一种双体系一锅法泰妙菌素的制备方法，包含以下步骤：首先在反应瓶中加入截短侧耳素、2-二乙氨基乙醇和乙酸乙酯，然后加入一定量的氯化亚砜，控制反应温度和反应时间，反应结束后蒸发除掉溶剂，得到产物A，在产物A中加入无水乙醇和硫脲后进行回流反应后得到溶液B，降至室温，加入三乙胺和纯化水，继续进行反应，得到溶液C，经萃取干燥后蒸发掉反应的溶剂后得到泰妙菌素，操作方法更加简单，收率达到95%以上，该方法更加适合于工业化生产。
具体实施方式
下面是本发明的实施例，所述的实施例只是用来说明本发明，而不应当被视为是对本发明的限制。
实施例
首先在反应瓶中加入6g截短侧耳素（含量90%）、4ml 的2-二乙氨基乙醇和30ml乙酸乙酯，然后加入6ml氯化亚砜，保持反应温度40℃反应4小时，反应结束后蒸发除掉乙酸乙酯，得到产物A，在产物A中加入30ml无水乙醇和9g硫脲后进行回流反应后得到溶液B，降至室温，加入5ml三乙胺和10g纯化水，继续进行反应，得到溶液C，经萃取干燥后蒸发掉反应的溶剂得到泰妙菌素，收率98.3%。
以上对本发明所提供的双体系一锅法泰妙菌素的制备方法进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想;同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明的思想，在具体实施方式及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。