作为shp2拮抗剂的嘧啶酮衍生物
阅读说明：本技术 作为shp2拮抗剂的嘧啶酮衍生物 (Pyrimidone derivatives as SHP2 antagonists ) 是由 C·乔兰德-勒布伦 R·波维因 T·约翰逊 Y·王 Y·萧 X·陈 N·琳德 D·穆驰 于 2020-04-08 设计创作，主要内容包括：本发明涉及通式II所示的嘧啶酮衍生物或其药学上可接受的盐,本发明的化合物用于治疗哺乳动物(尤其是人类)的过度增殖性疾病和病症的用途,以及含有这种化合物的药物组合物,(The present invention relates to pyrimidone derivatives represented by formula II or pharmaceutically acceptable salts thereof, the use of the compounds of the present invention for the treatment of hyperproliferative diseases and disorders in mammals, especially humans, and pharmaceutical compositions containing such compounds,)
本发明涉及通式I所示的嘧啶酮衍生物，
或其药学上可接受的盐，本发明的化合物在治疗哺乳动物(尤其人类)中的过度增殖性疾病及病症中的用途，以及含有此类化合物的药物组合物。
发明背景
含有蛋白酪氨酸磷酸酶2(SHP2)的Src同源区2(SH2)是促成多种细胞功能(包括增殖、分化、细胞循环维持及迁移)的PTPN11基因编码的非受体蛋白酪胺酸磷酸酶。SHP2参与通过Ras有丝分裂原活化的蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT路径信号传导。SHP2具有两个N端Src同源2结构域(N-SH2及C-SH2)：一个是催化结构域(PTP)及一个是C端尾。这两个SH2结构域控制SHP2的次细胞定位及功能调节。分子以非活性、自抑制构型存在，所述构型由涉及来自N-SH2及PTP结构域的残基的结合网状物稳定。举例而言，由细胞因子或生长因子刺激引起催化位点暴露，导致SHP2的酶活化。
SHP2广泛表达在各种组织及细胞类型中。它在各种信号传导路径中起着调节细胞生物过程的重要作用，且参与各种生长因子及细胞因子的信号传导路径。在单个信号传导路径内，SHP2可同时在细胞内信号传导过程中起积极(信号增强)作用及消极(信号衰减)作用。已相信，SHP2藉由使其相关信号传导分子去磷酸化起作用，从而使局部信号传导流衰减。然而，SHP2活动在大部分信号传导路径(例如，生长因子、细胞因子及细胞外基质受体)中的主要作用为增强信号转导。举例而言，SHP2是ERK/MAPK信号传导路径的正向调节剂，其在调节细胞增殖及存活中起关键作用(K.S.Grossman等人，Adv.Cancer Res.，2010，106，53-89及其中所引用的参考文献)。
PTPN11基因中影响SHP2的基础抑制所涉及的N-SH2或PTP结构域残基的突变产生SHP2蛋白的更易活化形式，其会引起不受调控或增加的SHP2活性。SHP2的此类活化突变体与诸如努南综合征(Noonan syndrome)的发育障碍有关，其中几乎SHP2的所有突变形式显示PTP活性增加。亦已在幼年型粒单核细胞白血病(例如Q506P)、慢性骨髓单核细胞性白血病(例如Y63C)、神经母细胞瘤(例如T507K)、黑色素瘤(例如RI38Q)、急性骨髓白血病(例如G503V)、乳癌、肺癌(例如E76V)及结肠直肠癌(例如E76G)中检测到活化SHP2突变(M.Bentires-Alj等人，于Cancer Res.2004,64，8816-8820中；及其中所引用的参考文献)。与癌症相关的其他PTPN1突变揭示于WO 2015/107495及其中所引用的参考文献中。
已在数种人类疾病中鉴别出PTPN11基因的突变，随后也发现SHP2突变，所述人类疾病诸如努南综合征(NS)、豹皮综合征、糖尿病、嗜中性白血球减少症(科斯特曼综合征(Kostmann′s syndrome))、全身性红斑性狼疮症、神经母细胞瘤、黑色素瘤、幼年型粒单核细胞白血病、急性骨髓白血病、青少年白血病、慢性骨髓单核细胞白血病以及与SHP2失调有关的其他癌症，诸如肺癌、结肠癌及乳癌，诸如HER2阳性乳癌、三阴性乳癌、乳房导管癌、乳房浸润性乳腺管癌、非小细胞肺癌(包括肺腺癌)、食道癌、胃癌、头颈部鳞状细胞癌(SCCHN)及结肠癌(N.Aceto等人Nature Medicine，2012，28，529-538；C.M.Furcht等人Oncogene，2013，32,2346-2355；V.E.Schneeberger等人Oncotarget，2015，6，6191-6202；P.Cai等人，Biomedicine&Pharmacotherapy 2014，6，285-290；及其中所引用的参考文献)。
因此，SHP2代表研发治疗各种疾病的新颖疗法的高度有吸引力的目标。本发明化合物满足抑制SHP2活性的小分子的需要。
SHP2磷酸酶抑制剂揭示于例如WO 2015/107493、WO 2015/107494、WO 2015/107495、WO 2016/203404、WO 2016/203405、WO 2016/203406、WO2017/216706、WO2018/013597、WO2018/136264、WO2018/136265、WO2018/057884、WO2018/081091及J.G.Fortanet等人，J.Med.Chem.2016，doi：10.1021/acs.imedchem.6b00600及其中所引用的参考文献中。SHP2磷酸酶抑制的作用描述于例如Y.-N.P.Chen等人，Nature，2016，doi.10.1038/nature/18621；J.Wang等人，J.Clin.Invest.，2016，126，2077-2092；以及其中所引用的参考文献中。SHP2磷酸酶抑制剂包括例如8-羟基-7-[(6-磺基-2-萘基)偶氮]-5-喹啉磺酸(NSC 87077)及SHP-099。
然而，诸如SHP-099(或WO2015/107493公开的化合物)或RMC-4550(WO2018/013597公开的化合物)的已知化合物没有展示针对hErg的高选择性，但该选择性对于化合物用于治疗疾病的安全性极其重要。hErg表达肯定地与QT延长有关，QT延长为一种心脏毒性。具有抑制hERG的倾向性进而延长QT的化合物可潜在导致称为心室快速性心律失常的心跳不规则，以及死亡。
此外，与诸如SHP-099(或WO2015/107493公开的化合物)或RMC-4550(或WO2018/013597公开的化合物)的化合物相比，本发明的化合物展示优良的药物动力学特性(例如低清除率及/或高暴露)。
因此，仍有需要具有与先前技术化合物相比改良的毒性及/或药物动力学特性的高度有效的SHP2抑制剂。本发明的具体目标是提供能预防或治疗宿主中过度增殖性疾病及病症的改良方法，尤其提供用于治疗及预防此类疾病的有效的SHP2拮抗剂。