一种r-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法
阅读说明：本技术 一种r-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法 (Preparation method of R- (+) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolane-4-formaldehyde ) 是由 汪东海 赵刘强 程加铭 陈恬 顾学新 张锦涛 于 2021-08-16 设计创作，主要内容包括：本发明涉及一种R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法,属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的废水污染大和选择性不高的问题,提供一种R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法,该方法包括催化量的相转移催化剂季铵盐和氧化剂的作用下,所述氧化剂选自PCC或BPCC,在卤代烷烃类溶剂中将底物式Ⅱ化合物双丙酮-D-甘露醇催化氧化反应转化为产物式Ⅰ化合物R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛。本发明具有高产物收率和纯度质量的效果,产物收率达到95％以上,纯度达到99.5％以上,也大大减少了大量废水的产生,对环境友好的优点。(The invention relates to a preparation method of R- (+) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolane-4-formaldehyde, belonging to the technical field of synthesis of drug intermediates. In order to solve the problems of large pollution and low selectivity of the existing waste water, the preparation method of the R- (+) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolane-4-formaldehyde comprises the steps of carrying out catalytic oxidation reaction on a substrate compound of a formula II, namely diacetone-D-mannitol, in a halogenated alkane solvent to convert the substrate compound of the formula II into the product compound of the formula I, namely R- (+) -2, 2-dimethyl-1, 3-dioxolane-4-formaldehyde under the action of a catalytic amount of a phase transfer catalyst quaternary ammonium salt and an oxidant. The method has the effects of high product yield and purity and quality, the product yield reaches over 95 percent, the purity reaches over 99.5 percent, the generation of a large amount of waste water is greatly reduced, and the method is environment-friendly.)
技术领域
本发明涉及一种R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展，是治疗晚期非小细胞肺癌较为安全有效的化疗用药，目前的市场应用价值也较高。
R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛(又称为R-甘油醛缩丙酮)作为吉西他滨的关键中间体，在吉西他滨的合成过程中是关键的中间原料，而对于该中间体的合成，目前主要以双丙酮–D-甘露醇为原料进行合成，如有以双丙酮-D-甘露醇经高碘酸钠氧化合成，但是其中采用的高碘酸钠价格昂贵，难回收，且得到产物收率和纯度低，不适合工业化生产。也有的是以双丙酮-D-甘露醇经双氧水氧化得到R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛，其中双氧水属于过氧化物，反应过程中容易发生爆炸，危险性较高，并不适合工业化生产。还有的是以D-甘露醇-双丙酮为原料，经高锰酸钾氧化合成相应的中间体产物，但是，由于采用的高锰酸钾的氧化性极强，反应生成的杂质较多，导致得到产物收率和纯度均较低。还有如本申请人早期研究的路线如专利申请(公告号：CN 108610322B)公开的一种R-甘油醛缩丙酮的合成中也是以双丙酮-D-甘露醇为原料，在TEMPO和冠醚的催化作用下进行反应，采用次氯酸盐进行氧化反应转化为相应的R-甘油醛缩丙酮。但是，其反应在含水体系下进行，采用的次氯酸盐会造成大量的废水对环境造成污染，不易处理。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法，解决的问题是如何实现减少污染且易于操作，使反应具有高选择性。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法，该方法包括以下步骤：
催化量的相转移催化剂季铵盐和氧化剂的作用下，所述氧化剂选自PCC或BPCC，在卤代烷烃类溶剂中将底物式Ⅱ化合物双丙酮-D-甘露醇催化氧化反应转化为产物式Ⅰ化合物R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛；
通过采用上述催化量的季铵盐和以PCC或BPCC作为氧化剂共同作用，且使反应在无水的卤代烷烃溶剂中进行，相当于能够使反应在无水的固-液异相条件下进行，使PCC或BPCC作为氧化剂具有高选择性，高效的将底物中的醇羟基氧化成为相应的羰基，形成相应的目标产物R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛，具有高产物收率和纯度质量，收率达到95％以上，纯度达到99.5％以上；同时，催化量的季铵盐和以PCC或BPCC作为氧化剂共同作用，能够促使反应在较温和的温度条件下进行，无需采用高温进行反应，操作过程更易于控制，也能够实现有效的保证反应的高选择性和减少杂质的产生，提高产物的纯度质量，更适用于工业化的大批量生产。另外，采用PCC或BPCC作为氧化剂也更易于安全生产和操作，反应完成后只需将固体季铵盐和氧化剂简单分离出来即可，大大的减少了后处理过程，也减少了大量废水的产生，对环境友好的优点，且相比于高碘酸钠的价格昂贵，能够更好的降低生产成本。
在上述R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法中，作为优选，所述相转移催化剂季铵盐选自四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四甲基溴化铵、四甲丁氯化铵、双螺环季铵盐和十六烷基三甲基溴化铵中的一种或几种。能够使反应更有效的进行，有利于更好的提高反应的活性，结合采用PCC或PBCC作为氧化剂，能够更好的实现反应高效的选择性，从而更好的实现产物具有高纯度和收率的效果。
在上述R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法中，作为优选，所述卤代烷烃类溶剂选自二氯甲烷、氯仿和二氯乙烷中的一种或几种。采用上述溶剂易通过蒸馏除去和回收，以及能够简化后处理的优点。对于卤代烷烃类溶剂的用量根据化学领域一般的用量均可，最好使卤代烷烃类溶剂的用量为原料底物式Ⅱ化合物双丙酮-D-甘露醇的重量的10～15倍的范围内。
在上述R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法中，作为优选，所述催化氧化反应的温度为20℃～30℃。由于采用了催化量的季铵盐和以PCC或BPCC作为氧化剂共同作用并在卤代烷烃类溶剂中进行反应，能够使反应具有更好的反应活性，使反应在较温和的温度下即可实现反应的进行，且该温度范围下也能够更好的减少反应过程中因温度过高而产生副产物的缺陷，有效的减少杂质的产生，保证产物的纯度质量。
在上述R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法中，作为优选，所述相转移催化剂季铵盐的加入量为式Ⅱ化合物双丙酮-D-甘露醇的加入量的1.0％～3.0％。使在无水溶剂中固-液体系下能够更高效的进行，提高反应的转化率和转化率。
在上述R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法中，作为优选，所述式Ⅱ化合物双丙酮-D-甘露醇与氧化剂的摩尔比为1：1.0～1.3。能够在保证起到催化氧化作用的同时减少原料的浪费。
在上述R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法中，作为优选，所述催化氧化反应结束后，还包括后处理，所述后处理具体为：将反应液进行过滤，回收反应液中的固体物，收集的滤液进行蒸馏除去溶剂，得油状物式Ⅰ化合物R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛。回收的固体物主要为氧化剂PCC或BPCC和季铵盐成分，能够重新回收利用，更有效的减少生产成本和对环境的污染，且采用本发明的反应体系，无需采用水洗，不会产生大量的废水，更有利于减少对环境污染的影响，且蒸馏回收的卤代烷烃类溶剂同样可以重新套用。
本发明的R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛的制备方法，可通过以下化学反应方程式表示：
综上所述，与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.本发明通过采用上述催化量的季铵盐和以PCC或BPCC作为氧化剂共同作用，且使反应在无水的卤代烷烃溶剂中进行，能够使反应在无水的固-液异相条件下进行，使PCC或BPCC作为氧化剂具有高选择性，高效的将醇羟基氧化成为相应的羰基形成相应的产物R-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛，具有高产物收率和纯度质量的效果，收率达到95％以上，纯度达到99.5％以上。
2.本发明的反应更易于安全生产和操作，且反应完成后只需将固体简单分离出来即可，大大的减少了后处理过程，且也大大减少了大量废水的产生，对环境友好的优点，且相比于高碘酸钠的价格昂贵，能够更好的降低生产成本。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
向洁净的反应器中加入二氧甲烷200g，在搅拌状态下投入双丙酮-D-甘露醇20g，控制温度在20℃～25℃的温度条件下搅拌充分溶清，然后，再投入四丁基溴化铵0.2g和17.9g氧化剂PCC，再控制温度在20℃～25℃的条件下保温反应3小时，反应结束后，进行抽滤，回收反应液中的固体物，收集的滤渡进行减压蒸馏回收溶剂，得到油状物产物R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛19.5g，产物收率为98.4％，纯度含量为99.7％。
实施例2
向洁净的反应器中加入二氧甲烷200g，在搅拌状态下投入双丙酮-D-甘露醇20g，控制温度在20℃～25℃的温度条件下搅拌充分溶清，然后，再投入四丁基溴化铵0.2g和24.4g的氧化剂BPCC，再控制温度在20℃～25℃的条件下保温反应3小时，反应结束后，进行抽滤，回收反应液中的固体物，收集的滤渡进行减压蒸馏回收溶剂，得到油状物产物R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛19.4g，产物收率98.0％，纯度含量为99.8％。
实施例3
向洁净的反应器中加入二氧甲烷200g，在搅拌状态下投入双丙酮-D-甘露醇20g，控制温度在20℃～25℃的温度条件下搅拌充分溶清，然后，再投入四丁基氯化铵0.2g和19.6g的氧化剂PCC，再控制温度在20℃～25℃的条件下保温反应3小时，反应结束后，进行抽滤，回收反应液中的固体物，收集的滤渡进行减压蒸馏回收溶剂，得到油状物R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛19.2g，产物收率97.0％，纯度含量为99.5％。
实施例4
向洁净的反应器中加入二氧甲烷200g，在搅拌状态下投入双丙酮-D-甘露醇20g(0.08mol)，控制温度在20℃～22℃的温度条件下搅拌充分溶清，然后，再投入四丁基氯化铵0.2g和26.6g的氧化剂BPCC，再控制温度在20℃～22℃的条件下保温反应4小时，反应结束后，进行抽滤，回收反应液中的固体物，收集的滤渡进行减压蒸馏回收溶剂，得到油状物R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛19.0g，产物收率96.0％，纯度含量为99.6％。
实施例5
向洁净的反应器中加入氯仿300g，在搅拌状态下投入双丙酮-D-甘露醇20g，控制温度在28℃～30℃的温度条件下搅拌充分溶清，然后，再投入四甲基溴化铵0.6g和30.4g的氧化剂BPCC，再控制温度在28℃～30℃的条件下保温反应3小时，反应结束后，进行抽滤，回收反应液中的固体物，收集的滤渡进行减压蒸馏回收溶剂，得到油状物R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛19.2g，产物收率97％，纯度含量为99.7％。
实施例6
向洁净的反应器中加入二氯甲烷250g，在搅拌状态下投入双丙酮-D-甘露醇20g，控制温度在25℃～28℃的温度条件下搅拌充分溶清，然后，再投入四丁基溴化铵0.4g和20.7g的氧化剂PCC，再控制温度在25℃～38℃的条件下保温反应3.5小时，反应结束后，进行抽滤，回收反应液中的固体物，收集的滤渡进行减压蒸馏回收溶剂，得到油状物R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛19.1g，产物收率96.5％，纯度含量为99.5％。
实施例7
向洁净的反应器中加入二氧甲烷200g，在搅拌状态下投入双丙酮-D-甘露醇20g，控制温度在25℃的温度条件下搅拌充分溶清，然后，再投入双螺环季铵盐0.3g和25.7g的氧化剂BPCC，再控制温度在25℃的条件下保温反应3小时，反应结束后，进行抽滤，回收反应液中的固体物，收集的滤渡进行减压蒸馏回收溶剂，得到油状物产物R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛19.3g，产物收率为97.5％，纯度含量为99.6％。
实施例8
本实施例以实施例6的后处理过程中回收的固体物(回收的氧化剂和季铵盐)作为催化剂和氧化剂进行反应，表明采用上述回收的固体物能够回收套用，具体如下具体实施。
向洁净的反应器中加入二氧甲烷200g，在搅拌状态下投入双丙酮-D-甘露醇20g，控制温度在25℃的温度条件下搅拌充分溶清，然后，再加入实施例6中回收的固体物(含有氧化剂PCC和季铵盐四丁基溴化铵)投入反应体系中，再控制温度在25℃的条件下保温反应4小时，反应结束后，进行抽滤，回收反应液中的固体物，收集的滤渡进行减压蒸馏回收溶剂，得到油状物产物R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛R-(+)-2,2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛18.9g，产物收率为95.6％，纯度含量为99.5％。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
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