用于制备紫杉醇的中间体化合物及其合成方法以及紫杉醇的合成方法
阅读说明：本技术 用于制备紫杉醇的中间体化合物及其合成方法以及紫杉醇的合成方法 (Intermediate compound for preparing paclitaxel, synthesis method thereof and synthesis method of paclitaxel ) 是由 李闯创 胡亚剑 顾辰辰 于 2021-08-06 设计创作，主要内容包括：本发明涉及用于制备紫杉醇的中间体化合物及其合成方法以及紫杉醇的合成方法。所述用于制备紫杉醇的中间体化合物选自以下化合物中的至少一种：其中,Ts表示对甲苯磺酰基,TES表示三乙基硅基,TMS表示三甲基硅基,Ms表示甲磺酰基。以这些中间体化合物为原料可以高收率的制备得到紫杉醇,并容易对其结构进行修饰,可从中筛选出一系列先导化合物来研究其生物活性,相信会在肿瘤药物研发领域上有所突破。本发明的紫杉醇及其中间体的合成方法具有手性可控、收率高、产品纯度高、简洁高效的优点,并且原料来源广泛、试剂廉价易得、反应简单、操作简便、绿色环保、适合工业化放大生产。(The present invention relates to an intermediate compound for preparing taxol, a synthetic method thereof and a synthetic method of taxol. The intermediate compound for preparing paclitaxel is selected from at least one of the following compounds: wherein Ts represents a p-toluenesulfonyl group, TES represents a triethylsilyl group, TMS represents a trimethylsilyl group, and Ms represents a methanesulfonyl group. The intermediate compounds can be used as raw materials for preparing the compounds with high yieldThe taxol is obtained, the structure of the taxol is easy to modify, a series of lead compounds can be screened out from the taxol to research the biological activity of the taxol, and the taxol has a breakthrough in the research and development field of tumor drugs. The synthesis method of the taxol and the intermediate thereof has the advantages of chiral controllability, high yield, high product purity, simplicity and high efficiency, and is wide in raw material source, cheap and easily available in reagent, simple in reaction, simple and convenient to operate, green and environment-friendly, and suitable for industrial amplification production.)
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种用于制备紫杉醇的中间体化合物及其合成方法以及紫杉醇的合成方法。
背景技术
紫杉醇(Taxol，见式I)，是从红豆杉(Taxus brevifolia)中分离得到的紫杉烷二萜类天然产物。Wani等人于1971通过对其衍生物的X-射线单晶衍射实验确定了其结构。紫杉醇具有优秀的抗肿瘤活性。Horwitz等人在后续的生物学研究中发现，紫杉醇的抗肿瘤活性具有独特的机制。紫杉醇能够在肿瘤细胞的有丝分裂的过程中，不可逆地促进微管聚集。美国食品药品监督管理局(FDA)于1992年批准了紫杉醇用于耐药性卵巢癌的治疗，并于1994年批准了紫杉醇用于乳腺癌的治疗。随后，紫杉醇成为了百时美施贵宝(Bristol-Myers Squibb,BMS)公司的首个“重磅炸弹”级药物，其销售额在2006年达到了37亿美元，在国际市场上所有抗肿瘤药物中排名第一。
综上，可以看出Taxol具有优秀的抗肿瘤活性和较为独特的作用机制，并在市场上已经产生了巨大的经济效益。关于紫杉醇全合成的研究一直都非常活跃，从1994年到2020年期间，在国际上Holton、Nicolaou、Danishefsky、Wender、Mukaiyama、Kuwajima、Baran课组题相续报道了紫杉醇的全合成。然而在这些已报道全成成路线中，存在着步骤长、总收率低等问题。亟需研究出一种简洁高效的全合成方法，使其能够快速构建紫杉醇类似物的化合物库，以便为后续的活性研究提供物质基础。
发明内容
基于此，本发明提供了用于制备紫杉醇的中间体化合物及其合成方法以及紫杉醇的合成方法。
技术方案如下：
一种用于制备紫杉醇的中间体化合物，选自以下化合物中的至少一种：
其中，Ts表示对甲苯磺酰基，TES表示三乙基硅基，TMS表示三甲基硅基。
本发明还提供一种具有式10所示结构的中间体化合物的合成方法，包括如下步骤：
(a)式1所示的化合物在2,2,2-三氯乙酰胺苄酯和三氟甲磺酸的作用下发生苄基保护反应，生成式2所示的中间体化合物；
(b)式2所示的中间体化合物先在三溴化磷的作用下发生Vilsmeier反应，再在碱和还原试剂的作用下发生还原反应，生成式3所示的中间体化合物；
(c)式3所示的中间体化合物先在碱、甲基磺酰氯的作用下发生甲磺酰化反应，再在还原试剂的作用下发生还原反应，生成式4所示的中间体化合物；
(d)式4所示的中间体化合物在氧化试剂的作用下发生氧化切断反应，生成式5所示的中间体化合物；
(e)式5所示的中间体化合物在碱和叔丁基二甲基氯硅烷的作用下发生反应，生成式6所示的中间体化合物；
(f)式6所示的中间体化合物先在间氯过氧苯甲酸的作用下发生氧化反应，再在保护剂和催化剂的作用下发生上保护反应，再在碱的作用下发生水解反应，生成式7所示的中间体化合物；
(g)式7所示的中间体化合物先在碱、式8所示的化合物的作用下发生1,2-加成反应，再在保护剂和催化剂的作用下发生丙酮叉保护反应，生成式9的化合物；
(h)式9所示的中间体化合物在经锂化后与DMF反应引入醛基，接着在一锅中和N-溴代琥珀酰亚胺的反应进行脱硫，生成式10所示的中间体化合物；
反应式如下：
其中，TBS表示叔丁基二甲基硅基。
在其中一些实施例中，步骤(a)中所述式1所示的化合物、2,2,2-三氯乙酰胺苄酯和三氟甲磺酸的摩尔比为1：(1.0～2.0)：(0.04～0.2)；及/或，
步骤(b)中的碱为碳酸氢钠，还原试剂为硼氢化钠，所述式2所示的中间体化合物、三溴化磷和还原试剂的摩尔比为1：(2.0～4.0)：(0.3～4.0)；及/或，
步骤(c)中的碱为三乙胺，还原试剂为氢化铝锂，所述式3所示的中间体化合物、甲基磺酰氯和还原试剂的摩尔比为1：(1.2～2)：(1.0～4.5)；及/或，
步骤(d)中的氧化试剂为二水合锇酸钾、4-甲基吗啉-N-氧化物和高碘酸钠，所述式4所示的中间体化合物、二水合锇酸钾、4-甲基吗啉-N-氧化物和高碘酸钠的摩尔比为1：(0.02～0.1)：(2.2～3.0)：(2.0～4.0)；及/或，
步骤(e)中的碱为氢化钠，所述式5所示的中间体化合物和叔丁基二甲基氯硅烷的摩尔比为1：(1.2～2.4)；及/或，
步骤(f)中的保护剂为2-甲氧基丙烯，催化剂为对甲苯磺酸吡啶鎓，碱为氢氧化钠水溶液，所述式6所示的中间体化合物、间氯过氧苯甲酸、保护剂、催化剂和碱的摩尔比为1：(1.2～1.5)：(5.0～20.0)：(0.03～0.4)：(4.0～16.0)；及/或，
步骤(g)中的碱为叔丁基锂，保护剂为2,2-二甲氧基丙烷，催化剂为对甲苯磺酸一水合物，所述式7所示的中间体化合物、所述式8所示的化合物、保护剂、催化剂和碱的摩尔比为1：(1.2～3.0)：(5.0～20.0)：(0.05～0.2)：(2.4～6.0)；及/或，
步骤(h)中的碱为叔丁基锂，所述式9所示的中间体化合物、N-溴代琥珀酰亚胺和碱的摩尔比为1：(3.0～20.0)：(2.5～10.0)。
在其中一些实施例中，步骤(a)中的反应温度为-5℃～40℃，反应时间为10h～30h；及/或，
步骤(b)中式2所示的中间体化合物和三溴化磷的反应温度为80℃～90℃，反应时间为1h～2h；还原反应的反应温度为-5℃～0℃，反应时间为10min～60min；及/或，
步骤(c)式3所示的中间体化合物与碱、甲基磺酰氯的反应温度为-5℃～0℃，反应时间为10min～60min；还原反应的反应温度为-50～-30℃，反应时间为30min～60min。
在其中一些实施例中，步骤(d)包括：
在20℃～40℃条件下，式4所示的中间体化合物先在二水合锇酸钾和4-甲基吗啉-N-氧化物的作用下发生氧化反应，反应20h～40h，再在高碘酸钠的作用下发生氧化反应，反应1h～5h，生成式5所示的中间体化合物；及/或，
步骤(e)中式5所示的中间体化合物在碱和叔丁基二甲基氯硅烷的反应温度为20℃～40℃，反应时间为5h～15h；及/或，
步骤(f)中式6所示的中间体化合物和间氯过氧苯甲酸的反应温度为20℃～40℃，反应时间为1h～5h，加入2-甲氧基丙烯和对甲苯磺酸吡啶鎓后，反应混合物的反应温度为-5℃～0℃，反应时间为1h～5h；及/或，
步骤(g)包括：
在低于-60℃条件下，向式8所示的化合物的乙醚溶液中加入叔丁基锂戊烷溶液，搅拌1h～2h，再向反应混合物中加入式7所示的中间体化合物的四氢呋喃溶液和甲醇，将反应混合物升温至20℃～25℃，浓缩得到粗残留物，将所述粗残留物溶解在二氯甲烷中，再加入2,2-二甲氧基丙烷和对甲苯磺酸一水合物反应；及/或，
步骤(h)包括：
在低于-60℃条件下，向式9所示的中间体化合物乙醚溶液中加入叔丁基锂戊烷溶液，搅拌1h～2h，再向反应混合物中加入N,N-二甲基甲酰胺，将反应混合物升温至20℃～25℃，反应1h～2h，再向反应混合物中加入四氢呋喃和水的混合溶剂，再冷却至0℃以下，加入N-溴代琥珀酰亚胺反应。
在其中一些实施例中，步骤(a)的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃和正乙烷中的至少一种；及/或，
步骤(b)的反应溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、氯仿和正乙烷中的至少一种；及/或，
步骤(c)的反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷和中的至少一种；及/或，
步骤(d)的反应溶剂选自四氢呋喃和甲苯中的至少一种；及/或，
步骤(e)的反应溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；及/或，
步骤(f)的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯和二氯乙烷中的至少一种；及/或，
步骤(g)的反应溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；及/或，
步骤(h)的反应溶剂选自乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
可以理解地，可以采用步骤(a)-(h)中的任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备上述的中间体化合物10。例如，可以用式8所示的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(g)至(h)来制备中间体化合物10，或采用式3所示的中间体化合物作为原料并进行如上所述的步骤(c)至(h)来制备中间体化合物10。
本发明还提供一种具有式11所示结构的中间体化合物的合成方法，包括如下步骤：
(i)式10所示的中间体化合物在钐粉、二碘化钐的作用下发生反应，生成式11所示的中间体化合物；
反应式如下：
其中，TBS表示叔丁基二甲基硅基。
在其中一些实施例中，步骤(i)中所述式10所示的中间体化合物、钐粉和二碘化钐的摩尔比为1：(2.0～5.0)：(3.0～10.0)。
在其中一些实施例中，步骤(i)中所述式10所示的中间体化合物、钐粉和二碘化钐的反应温度为45℃～80℃，反应时间为2h～5h。
在其中一些实施例中，步骤(i)的反应溶剂包括四氢呋喃。
可以理解地，可以采用步骤(a)-(i)中的任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备上述的中间体化合物11。例如，可以用式9的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(h)至(i)来制备中间体化合物11，或采用式3的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(c)至(i)来制备中间体化合物11。
本发明还提供一种具有式20所示结构的中间体化合物的合成方法，包括如下步骤：
(i)式10所示的中间体化合物在钐粉、二碘化钐的作用下发生反应，生成式11所示的中间体化合物；
(j)式11所示的中间体化合物在碱和三光气的作用下发生反应，生成式12所示的中间体化合物；
(k)式12所示的中间体化合物在酸的作用下发生反应，生成式13所示的中间体化合物；
(l)式13所示的中间体化合物在醋酸酐和催化剂的作用下发生反应，生成式14所示的中间体化合物；
(m)式14所示的中间体化合物先在氧化试剂和催化剂的作用下发生氧化反应，再在1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯的作用下发生差向异构化反应，生成式15所示的中间体化合物；
(n)式15所示的中间体化合物先在氢气和催化剂的作用下发生脱苄基反应，再在碱和三氟甲磺酸三乙基硅酯的作用下发生羟基保护反应，生成式16所示的中间体化合物；
(o)式16所示的中间体化合物在醋酸钠和氯铬酸吡啶盐的作用下发生氧化反应，生成式17所示的中间体化合物；
(p)式17所示的中间体化合物先在对甲苯磺酰肼和三氟化硼乙醚复合物的作用下发生缩合反应，再在碱和还原试剂的作用下发生反应，生成式18所示的中间体化合物；
(q)式18所示的中间体化合物在N-(三甲基甲硅烷基)咪唑的作用下发生反应，生成式19所示的中间体化合物；
(r)式19所示的中间体化合物先在儿茶酚硼烷的作用下发生还原反应，再在醋酸钠三水合物的作用下发生反应，生成式20所示的中间体化合物；
反应式如下：
其中，TES表示三乙基硅基，TMS表示三甲基硅基。
在其中一些实施例中，步骤(j)中的碱为吡啶，所述式11所示的中间体化合物、碱和三光气的摩尔比为1：(3.0～10.0)：(2.1～5.0)；及/或，
步骤(k)中的酸为盐酸，所述式12所示的中间体化合物和盐酸的摩尔比为1：(5.0～40.0)；及/或，
步骤(l)中的催化剂为4-二甲氨基吡啶，所述式13所示的中间体化合物、醋酸酐和催化剂的摩尔比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)；及/或，
步骤(m)中的氧化试剂为4-甲基吗啉-N-氧化物，催化剂为四丙基胺过钌酸盐，所述式14所示的中间体化合物、氧化试剂和催化剂的摩尔比为1：(1.5～5.0)：(0.05～0.5)；及/或，
步骤(n)中的催化剂为钯/碳，碱为三乙胺，氢气压力为1～2个大气压，所述式15所示的中间体化合物、碱和三氟甲磺酸三乙基硅酯的摩尔比为1：(2.0～20.0)：(2.0～10.0)；及/或，
步骤(o)中，所述式16所示的中间体化合物、醋酸钠和氯铬酸吡啶盐的摩尔比为1：(10.0～40.0)：(10.0～40.0)；及/或，
步骤(p)中的碱为碳酸氢钠，还原试剂为硼氢化钠，所述式17所示的中间体化合物、对甲苯磺酰肼、三氟化硼乙醚复合物、碱和还原试剂的摩尔比为1：(3.0～10.0)：(3.0～20.0)：(3.0～20.0)：(5.0～50.0)；及/或，
步骤(q)中，所述式18所示的中间体化合物和N-(三甲基甲硅烷基)咪唑的摩尔比为1：(2.0～20.0)；及/或，
步骤(r)中，所述式19所示的中间体化合物、儿茶酚硼烷和醋酸钠三水合物的摩尔比为1：(5.0～50.0)：(5.0～80.0)。
在其中一些实施例中，步骤(j)中的反应温度为-5℃～0℃，反应时间为1h～2h；及/或，
步骤(k)中的反应温度为10℃～40℃，反应时间为10h～30h；及/或，
步骤(l)式的反应温度为-5℃～40℃，反应时间为h～5h；及/或，
步骤(m)中式14所示的中间体化合物与氧化试剂和催化剂的反应温度为0℃～40℃，反应时间为1h～5h；加入1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯后的反应温度为90℃～110℃，反应时间为12h～20h；及/或，
步骤(n)中式15所示的中间体化合物和还原试剂与催化剂的反应时间为10h～15h；加入碱和三氟甲磺酸三乙基硅酯后的反应温度为10℃～40℃，反应时间为1h～5h；及/或，
步骤(o)中式16所示的中间体化合物在醋酸钠和氯铬酸吡啶盐的反应温度为80℃～90℃，反应时间为8h～10h；及/或，
步骤(p)中式17所示的中间体化合物和对甲苯磺酰肼与三氟化硼乙醚复合物的反应温度为60℃～80℃，反应时间为10h～5h；加入碱和还原试剂后的反应温度为-5℃～0℃，反应时间为20min～60min；及/或，
步骤(q)中式18所示的中间体化合物和醋酸钠和N-(三甲基甲硅烷基)咪唑的反应温度为10℃～40℃，反应时间为1h～5h；及/或，
步骤(q)中式18所示的中间体化合物和醋酸钠和N-(三甲基甲硅烷基)咪唑的反应温度为10℃～40℃，反应时间为1h～5h；及/或，
步骤(r)式19所示的中间体化合物和儿茶酚硼烷的反应温度为10℃～40℃，反应时间为2h～6h；加入醋酸钠三水合物后的反应温度为10℃～40℃，反应时间为20min～60min。
在其中一些实施例中，步骤(k)的反应溶剂选自甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种；及/或，
步骤(l)的反应溶剂选自二氯甲烷、甲苯和二氯乙烷中的至少一种；及/或，
步骤(m)的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的至少一种；及/或，
步骤(n)的反应溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷和甲苯中的至少一种；及/或，
步骤(o)的反应溶剂选自苯和二氯乙烷中的至少一种；及/或，
步骤(p)的反应溶剂选自四氢呋喃、甲苯和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；及/或，
步骤(q)的反应溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷和四氢呋喃中的至少一种；及/或，
步骤(r)的反应溶剂包括1,2-二氯乙烷和氯仿中的至少一种。
可以理解地，可以采用步骤(a)-(r)中的任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备上述的中间体化合物20(式20所示的中间体化合物)。例如，可以用式11的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(j)至(r)来制备中间体化合物20，或采用式9的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(h)至(r)来制备中间体化合物20，或采用式3的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(c)至(r)来制备中间体化合物20。
本发明还提供一种具有式23所示结构的中间体化合物的合成方法，包括如下步骤：
(s)式20所示的中间体化合物先在5,10,15,20-四苯基卟啉、氧气和紫外光的作用下发生氧化反应，再在三甲基膦的作用下发生反应，生成式21所示的中间体化合物；
(t)式21所示的中间体化合物先在碱和甲基磺酰氯的作用下发生甲磺酰化反应，再在氧化试剂的作用下发生双羟化反应，生成式22所示的中间体化合物；
(u)式22所示的中间体化合物先在N,N-二异丙基乙胺的作用下发生关环反应，再在碱、4-二甲氨基吡啶和醋酸酐的作用下发生乙酰化反应，再在四丁基氟化铵的作用下发生脱三甲基硅基反应，生成式23所示的中间体化合物；
反应式如下：
其中，TES表示三乙基硅基，TMS表示三甲基硅基，Ms表示甲磺酰基。
在其中一些实施例中，步骤(s)中，氧气压力为1～2个大气压，所述式20所示的中间体化合物、5,10,15,20-四苯基卟啉和三甲基膦的摩尔比为1：(0.01～0.05)：(2.0～10.0)：及/或，
步骤(t)中的碱为吡啶，氧化试剂为四氧化锇，还原试剂为亚硫酸氢钠，所述式21所示的中间体化合物、甲基磺酰氯、氧化试剂和亚硫酸氢钠的摩尔比为1：(1.2～20.0)：(1.0～5.0)：(10.0～500)；及/或，
步骤(u)中的碱为碳酸氢钠，所述式22所示的中间体化合物、碱、4-二甲氨基吡啶、醋酸酐和四丁基氟化铵的摩尔比为1：(2.0～50.0)：(2.0～20.0):(2.0～20.0)：(1.0～1.5)；及/或，
步骤(s)中的反应温度为10℃～40℃，反应时间为70h～90h；及/或，
步骤(t)中式21所示的中间体化合物和碱与甲基磺酰氯的反应温度为10℃～40℃，反应时间为3h～10h；加入氧化试剂后的反应温度为10℃～40℃，反应时间为0.5h～1h；加入还原试剂后的反应温度为10℃～40℃，反应时间为10h～20h；及/或，
步骤(u)中式22所示的中间体化合物和N,N-二异丙基乙胺的反应温度为100℃～120℃，反应时间为15h～20h；加入碱、4-二甲氨基吡啶和醋酸酐后的反应温度为100℃～120℃，反应时间为6h～10h；加入四丁基氟化铵后的反应温度为-50℃～-30℃，反应时间为6h～10h。
在其中一些实施例中，步骤(s)的反应溶剂选自1,2-二氯乙烷、氯仿和四氢呋喃中的至少一种；及/或，
步骤(t)的反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚和2-甲基四氢呋喃中的至少一种；及/或，
步骤(u)的反应溶剂选自甲苯、甲基叔丁基醚、2-甲基四氢呋喃和四氢呋喃中的至少一种。
可以理解地，可以采用步骤(a)-(t)中的任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备上述的中间体化合物22(式22所示的中间体化合物)。例如，可以用式11的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(j)至(t)来制备中间体化合物22，或采用式9的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(h)至(t)来制备中间体化合物22，或采用式3的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(c)至(t)来制备中间体化合物22。
还可以理解地，可以采用步骤(a)-(u)中的任何一步所得的反应产物作为原料直接进行随后的反应来制备上述的中间体化合物23(式23所示的中间体化合物)。例如，可以用式11的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(j)至(u)来制备中间体化合物23，或采用式9的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(h)至(u)来制备中间体化合物23，或采用式3的化合物作为原料并进行如上所述的步骤(c)至(u)来制备中间体化合物23。
本发明还提供一种紫杉醇的合成方法，包括如下步骤：
(a)式1所示的化合物在2,2,2-三氯乙酰胺苄酯和三氟甲磺酸的作用下发生反应，生成式2所示的中间体化合物；
(b)式2所示的中间体化合物先在三溴化磷的作用下发生Vilsmeier反应，再在碱和还原试剂的作用下发生还原反应，生成式3所示的中间体化合物；
(c)式3所示的中间体化合物先在碱、甲基磺酰氯的作用下发生甲磺酰化反应，再在还原试剂的作用下发生还原反应，生成式4所示的中间体化合物；
(d)式4所示的中间体化合物在氧化试剂的作用下发生氧化反应，生成式5所示的中间体化合物；
(e)式5所示的中间体化合物在碱和叔丁基二甲基氯硅烷的作用下发生烯醇硅醚化反应，生成式6所示的中间体化合物；
(f)式6所示的中间体化合物先在间氯过氧苯甲酸的作用下发生氧化反应，再在保护剂和催化剂的作用下发生上保护反应，再在碱的作用下发生水解反应，生成式7所示的中间体化合物；
(g)式7所示的中间体化合物先在碱、式8所示的化合物的作用下发生1,2-加成反应，再在保护剂和催化剂的作用下发生反应，生成式9所示的中间体化合物；
(h)式9所示的中间体化合物在碱和N-溴代琥珀酰亚胺的作用下脱硫，生成式10所示的中间体化合物；
(i)式10的中间体化合物在钐粉、二碘化钐的作用下发生反应，生成式11所示的中间体化合物；
(j)式11所示的中间体化合物在碱和三光气的作用下发生反应，生成式12所示的中间体化合物；
(k)式12所示的中间体化合物在酸的作用下发生反应，生成式13所示的中间体化合物；
(l)式13所示的中间体化合物在醋酸酐和催化剂的作用下发生反应，生成式14所示的中间体化合物；
(m)式14所示的中间体化合物先在氧化试剂和催化剂的作用下发生氧化反应，再在1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯的作用下发生反应，生成式15所示的中间体化合物；
(n)式15所示的中间体化合物先在氢气和催化剂的作用下发生脱苄基反应，再在碱和三氟甲磺酸三乙基硅酯的作用下发生反应，生成式16所示的中间体化合物；
(o)式16所示的中间体化合物在醋酸钠和氯铬酸吡啶盐的作用下发生反应，生成式17所示的中间体化合物；
(p)式17所示的中间体化合物先在对甲苯磺酰肼和三氟化硼乙醚复合物的作用下发生缩合反应，再在碱和还原试剂的作用下发生反应，生成式18所示的中间体化合物；
(q)式18所示的中间体化合物在N-(三甲基甲硅烷基)咪唑的作用下发生反应，生成式19所示的中间体化合物；
(r)式19所示的中间体化合物先在儿茶酚硼烷的作用下发生还原反应，再在醋酸钠三水合物的作用下发生反应，生成式20所示的中间体化合物；
(s)式20所示的中间体化合物先在5,10,15,20-四苯基卟啉、氧气和紫外光的作用下发生氧化反应，再在三甲基膦的作用下发生反应，生成式21所示的中间体化合物；
(t)式21所示的中间体化合物先在碱和甲基磺酰氯的作用下发生甲磺酰化反应，再在氧化试剂的作用下发生双羟化反应，生成式22所示的中间体化合物；
(u)式22所示的中间体化合物先在N,N-二异丙基乙胺的作用下发生关环反应，再在碱、4-二甲氨基吡啶和醋酸酐的作用下发生酰化反应，再在四丁基氟化铵的作用下发生脱三甲基硅基反应，生成式23所示的中间体化合物；
(v)式23所示的中间体化合物在碱、式24所示的化合物和吡啶氢氟酸盐的作用下发生反应，紫杉醇；
反应式如下：
其中，Bz表示苯甲酰基，TES表示三乙基硅基。
前文已有关于步骤(a)至步骤(u)的详细描述，在此不再赘述。
在其中一些实施例中，本发明所述的紫杉醇的合成方法，其步骤(v)中所述式23所示的中间体化合物、碱、式24所示的化合物和吡啶氢氟酸盐的摩尔比为1：(2.5～3.5)：(2.5～5.0)：(10.0～500)。
在其中一些实施例中，所述的紫杉醇的合成方法，其步骤(v)包括：在低于-60℃条件下，式23所示的中间体化合物的四氢呋喃溶液中加入苯基锂，搅拌10min～60min，再加入式24所示的化合物的四氢呋喃溶液，将反应混合物升温至20℃～25℃，搅拌30min～60min，再加入所述吡啶氢氟酸盐，搅拌1h～3h。
可以理解地，用以上的合成紫杉醇的方法中的相应步骤可以合成相应的上述的中间体化合物。比如，可以采用步骤(b)合成中间体化合物3(式3所示化合物)，可以采用步骤(c)-(g)合成中间体化合物9(式9所示化合物)，可以采用步骤(c)-(i)合成中间体化合物11(式11所示化合物)等。
本发明的有益效果如下：
本发明制备得到了一系列新的中间体化合物，以这些中间体为原料可以高收率的制备得到紫杉醇，并容易对其结构进行修饰，可从中筛选出一系列先导化合物来研究其生物活性，相信会在肿瘤药物研发领域上有所突破。
本发明的紫杉醇及其中间体的合成方法具有手性可控、收率高、产品纯度高、简洁高效的优点，并且原料来源广泛、试剂廉价易得、反应简单、操作简便、绿色环保、适合工业化放大生产。
附图说明
图1是中间体化合物10的核磁共振氢谱图；
图2是中间体化合物10的核磁共振碳谱图；
图3是中间体化合物11的核磁共振氢谱图；
图4是中间体化合物11的核磁共振碳谱图；
图5是中间体化合物12的核磁共振氢谱图；
图6是中间体化合物12的核磁共振碳谱图；
图7是中间体化合物20的核磁共振氢谱图；
图8是中间体化合物20的核磁共振碳谱图；
图9是中间体化合物23的核磁共振氢谱图；
图10是中间体化合物23的核磁共振碳谱图；
图11是紫杉醇的核磁共振氢谱图；
图12是紫杉醇的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。本文所使用的术语“和/或”包括一个或多个相关的所列项目的任意的和所有的组合。
实施例1：中间体化合物2的合成
将化合物1(20.0g,118.9mmol)与2,2,2-三氯乙酰胺苄酯(44.2mL,237.8mmol)溶于二氯甲烷(240mL)中，在0℃条件下逐滴加入三氟甲磺酸(525μL,5.945mmol)。将所得反应液升至室温，并反应过夜。在0℃条件下，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)淬灭反应，之后用二氯甲烷溶液萃取(150mL x 3)。合并的有机相用饱和食盐水(150mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，所得有机相浓缩得到粗品。该粗品采用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯，体积比从70:1到30:1)纯化，得无色油状产品2(25.2g,产率为82％)。
Rf＝0.55(hexane:EtOAc＝10:1)；
[α]25D＝+25(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2963,2942,1700,1261,1097,1029,801cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36–7.25(m,5H),5.74–5.64(m,1H),5.07–5.05(m,1H),5.05–5.01(m,1H),4.61(d,J＝11.7Hz,1H),4.39(d,J＝11.7Hz,1H),3.58(dd,J＝6.9,2.8Hz,1H),2.43–2.36(m,4H),2.11–1.97(m,2H),1.96–1.87(m,1H),1.70–1.63(m,1H),1.16(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ213.5,138.7,133.9,128.4,127.6,127.5,118.1,82.2,71.1,54.6,40.5,38.0,24.1,20.4,18.6.
HRMS(ESI-TOF):calcd for C17H23O2[M+H]+259.1693,found 259.1695.
实施例2：中间体化合物3的合成
在0℃条件下，将三溴化磷(22.8mL,193.5mmol)缓慢加入N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中。所得体系缓慢升温到25℃，并剧烈搅拌30分钟.将中间体化合物2(20.0g,77.40mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中并缓慢加入。将所得反应液加热到80℃，继续搅拌100分钟，然后冷却到25℃。旋干溶剂，依次加入四氢呋喃(200mL)和水(30mL)。将所得体系冷却0℃。依次加入固体碳酸氢钠(80g,952.4mmol)，硼氢化钠(5.88g,154.8mmol)。继续搅拌15分钟后，向体系中加入水(200mL)，用乙酸乙酯萃取(300mL x 3)。合并的有机相用饱合食盐水(200mL)洗一次,无水硫酸钠干燥，过滤，所得有机相浓缩得到粗品。该粗品采用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯，体积比从10:1到4:1)纯化，得黄色油状产物3(15.2g,产率为56％)。
Rf＝0.45(hexane:EtOAc＝5:1)；
[α]25D＝-33(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2936,2872,1636,1452,1072,915,734,697cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37–7.27(m,5H),5.67–5.57(m,1H),5.05–4.95(m,2H),4.65(d,J＝11.6Hz,1H),4.44(d,J＝11.6Hz,1H),4.23(q,J＝12.6Hz,2H),3.57(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),2.47–2.37(m,3H),2.23–2.15(m,1H),2.02–1.95(m,1H),1.75–1.66(m,1H),1.18(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ138.9,136.4,134.9,130.8,128.5,127.7,127.7,118.2,78.3,71.3,66.9,47.3,42.3,27.7,22.3,21.8；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C18H27BrNO2[M+NH4]+368.1220,found 368.1220.
实施例3：中间体化合物5的合成
在0℃条件下，向中间体化合物3(20.0g,56.93mmol)和三乙胺(19.68mL,142.32mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中加入甲基磺酰氯(5.3mL,68.32mmol)。15分钟后，将反应混合物冷却至-40℃并搅拌10分钟。加入氢化铝锂(2.5M的THF溶液，91.12mL，227.8mmol)。1小时后，小心缓慢加入饱和酒石酸钾钠水溶液(700mL)淬灭反应，将体系逐渐升温至25℃并搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(800mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到粗品中间体化合物4，将其直接用于下一步，无需进一步纯化。
向上述中间体化合物4的粗品溶于四氢呋喃/水＝4:1(500mL)的混合溶剂中。向所得溶液中依次加入二水锇酸钾(531mg,1.708mmol)和4-甲基吗啉-N-氧化物(15.32g,130.96mmol)。将所得混合物搅拌36小时，然后加入高碘酸钠(24.37g，113.88mmol)。2小时后，反应混合物用饱和硫代硫酸钠水溶液(250mL)淬灭，并用乙酸乙酯(300mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。过滤，所得有机相浓缩得到粗品。该粗品采用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯，体积比从200:1到100:1)纯化，得黄色油状产物5(14.4g，产率为75％)。
Rf＝0.65(hexane:EtOAc＝10:1)；
[α]25D＝-44(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2923,2854,1718,1457,1103,1074,921,736,697cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.65(t,J＝2.8Hz,1H),7.37–7.27(m,5H),4.60(d,J＝11.4Hz,1H),4.38(d,J＝11.4Hz,1H),3.53(dd,J＝11.7,3.3Hz,1H),2.75(dd,J＝15.5,2.7Hz,1H),2.58(dd,J＝15.4,2.9Hz,1H),2.27–2.13(m,2H),2.03–1.94(m,1H),1.82(s,3H),1.75–1.64(m,1H),1.28(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ202.4,138.3,133.7,128.5,127.9,127.8,126.6,80.1,71.2,52.3,46.8,31.5,24.3,22.7,20.9；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C17H22BrO2[M+H]+337.0798,found 337.0794.
实施例4：中间体化合物6的合成
将中间体化合物5(20.0g,59.29mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(13.43g,88.94mmol)溶于四氢呋喃(300mL)中。在0℃条件下，向所得溶液中加入氢化钠(4.74g,118.6mmol,60％分散于矿物油中)。将所得混合物在25℃下搅拌12小时，然后在0℃下加入饱和氯化铵水溶液(200mL)淬灭反应。用乙酸乙酸(200mL x 3)萃取反应混合物。合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品。该粗品采用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯，体积比从纯石油醚到100:1)纯化，得黄色油状产物6(26.2g，98％产率)。
Rf＝0.55(hexane:EtOAc＝10:1)；
[α]25D＝+48(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2930,1660,1472,1257,1193,838,781,735,698cm-1；
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.36–7.24(m,5H),6.23(d,J＝12.0Hz,1H),4.84(d,J＝12.1Hz,1H),4.59(d,J＝11.5Hz,1H),4.44(d,J＝11.5Hz,1H),3.41(dd,J＝6.9,2.2Hz,1H),2.32–2.23(m,1H),2.04(dt,J＝17.3,5.6Hz,1H),1.96–1.88(m,1H),1.82(s,3H),1.81–1.75(m,1H),1.27(s,3H),0.91(s,9H),0.13(s,6H)；
13C NMR(126MHz,CD2Cl2)δ143.2,139.4,133.5,128.6,128.1,127.8,126.8,118.7,82.4,72.1,47.5,30.2,25.8,24.3,23.0,21.9,18.5,-5.0,-5.1.
HRMS(ESI-TOF):calcd for C23H36BrO2Si[M+H]+451.1662,found 451.1670.
实施例5：中间体化合物7的合成
在25℃条件下向中间体化合物6(10.0g,22.15mmol)的DCM(200mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(质量分数为85％,5.41g,26.58mmol)。在相同温度下继续搅拌1小时，然后将反应混合物冷却至0℃。向体系加入2-甲氧基丙烯(31mL，332.2mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(1.668g，6.664mmol)。1小时后，加入1.0M NaOH水溶液(110mL，110mmol)。将反应混合物升至25℃，减压下浓缩至约30mL体积。向残余物中加入四氢呋喃(400mL)和1.0MNaOH水溶液(10mL，110mmol)。在25℃下继续搅拌过夜。反应混合物用乙酸乙酯(400mL×3)萃取，合并的有机相用盐水(400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得粗品。该粗品采用中性氧化铝柱层析(石油醚:乙酸乙酯，体积比从100:1到30:1)纯化，得白色固体产物7(5.1g，产率为54％)。
Rf＝0.50(hexane:EtOAc＝10:1)；
[α]25D＝-54(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2945,1719,1457,1075,1028,931,734,698cm-1；
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ9.37(d,J＝3.9Hz,1H),7.39–7.25(m,5H),4.68(d,J＝11.7Hz,1H),4.47(d,J＝11.7Hz,1H),4.20(d,J＝3.9Hz,1H),4.16(dd,J＝12.1,3.4Hz,1H),3.20(s,3H),2.29–2.14(m,2H),2.11–2.03(m,1H),1.83(s,3H),1.68–1.58(m,1H),1.38(s,3H),1.31(s,3H),1.14(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CD2Cl2)δ203.4,138.7,135.1,128.7,127.8,127.6,126.7,102.0,81.4,76.5,70.5,52.6,49.7,31.8,25.4,24.9,24.6,22.5,17.2；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C21H29BrNaO4[M+Na]+447.1141,found 447.1149.
实施例6：中间体化合物9的合成
在-78℃条件下，向化合物8(4.8g，14.11mmol)的乙醚(75mL)溶液中，加入叔丁基锂(1.3M戊烷溶液，21.71mL，28.22mmol)。所得混合物在-78℃搅拌1小时。然向反应混合物中加入中间体化合物7(5.0g，11.75mmol)的四氢呋喃(25mL)溶液。10分钟后，加入甲醇(4.78mL，117.5mmol.)。将反应混合物缓慢升温至25℃并减压浓缩，得到粗残留物，然后在25℃下将残留物溶解在二氯甲烷(100mL)中。然后依次加入2,2-二甲氧基丙烷(14.38mL,117.5mmol)和对甲苯磺酸一水合物(448mg,2.35mmol)。继续搅拌1小时，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭反应混合物，并用二氯甲烷(50mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩得粗品。该粗品采用硅胶柱层析(石油醚:乙酸乙酯，体积比从100:1到40:1)纯化，得到白色泡沫状的产物9(5.4g，产率76％)。
Rf＝0.52(hexane:EtOAc＝10:1)；
[α]25D＝+12(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2982,2942,1635,1237,1042,901,732,698cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3,observed signals)δ5.35(d,J＝9.3Hz,1H),4.99(d,J＝9.5Hz,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.67(d,J＝3.1Hz,1H),4.65(d,J＝3.0Hz,1H),4.63(d,J＝9.5Hz,1H),4.51(d,J＝11.7Hz,1H),4.44(d,J＝11.9Hz,1H),4.12(dd,J＝9.0,2.3Hz,1H),4.00(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3,observed signals)δ139.0,138.9,135.7,133.7,133.1,128.4,127.9,127.6,127.5,127.5,106.5,105.5,81.7,81.0,80.3,79.2,75.4,70.4,70.3,45.0,39.8,39.7,39.3,39.2,37.2,36.9,34.1,33.2,30.6,30.4,28.1,27.8,27.5,27.4,27.0,25.4,25.0,22.8,22.8,21.7,21.2,18.7；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C31H43BrNaO3S2[M+Na]+629.1729,found 629.1716.
实施例7：中间体化合物10的合成
在-78℃条件下向中间体化合物9(5.0g，8.228mmol)的乙醚(80mL)溶液中加入叔丁基锂(1.3M溶在戊烷中，25.3mL，32.91mmol)。1小时后，加入N,N-二甲基甲酰胺(6.3mL，82.28mmol)。10分钟后，将反应混合物在逐渐升温至25℃，在25℃继续反应2小时。加入四氢呋喃/水(80mL/20mL)的混合物。之后将反应液冷却至0℃，依次加入N-溴代琥珀酰亚胺(14.6g，82.28mmol)。5分钟后，加入固体碳酸氢钠(6.9g，82.28mmol)和水(60mL)来淬灭反应，然后用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取反应混合物。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，经干燥，过滤并减压浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从20:1到7:1)纯化，得到呈黄色胶状的产物10(2.4g，产率为61％)。
Rf＝0.45(hexane:EtOAc＝5:1)；
[α]25D＝+96(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2983,2897,1711,1682,1607,1239,1044,747,696cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3,major conformer)δ10.07(s,1H),7.36–7.27(m,5H),5.05(d,J＝9.5Hz,1H),4.68(d,J＝11.5Hz,1H),4.26(dd,J＝20.2,10.5Hz,2H),3.80(dd,J＝10.5,3.0Hz,1H),2.00(s,3H),1.97(s,3H),1.43(s,6H),1.37(s,3H),1.11(s,3H),1.06(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3,major conformer)δ214.6,194.1,138.6,137.2,137.0,131.8,128.6,127.7,127.4,106.0,80.2,76.9,75.3,69.8,48.9,43.7,35.8,33.8,32.8,27.7,26.7,25.9,23.7,21.6,20.8,20.3,19.0.
HRMS(ESI-TOF):calcd for C30H40NaO5[M+Na]+503.2768,found 503.2775.
实施例8：中间体化合物12的合成
(1)将钐粉(1.25g，8.323mmol)加入100毫升Schlenk烧瓶中。在氩气氛围下，真空下反复抽真空/充氩气三次。在25℃条件下，加入二碘化钐(167mL，16.65mmol，0.1M溶于四氯呋喃中)。将所得混合物加热至65℃并搅拌10分钟后，通过注射泵在0.5小时内滴加中间体化合物10(2.0g，4.161mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液。在65℃继续反应2小时。将反应混合物逐渐冷却至25℃，在0℃下用饱和碳酸氢钠水溶液(80mL)和饱和亚硫酸钠水溶液(80mL)淬灭反应体系，并用乙酸乙酯(160mL×3)萃取。合并的有机相用盐水(100mL x 2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗品中间体化合物11。无需进一步纯化，将该粗品直接用于下一步。
Rf＝0.30(hexane:EtOAc＝3:1)；
[α]25D＝+140(c＝0.2,CH2Cl2)；
IR(film):2984,1456,1369,1233,1059,964,739cm-1；
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.37–7.27(m,5H),4.56(d,J＝11.3Hz,1H),4.40(d,J＝11.3Hz,1H),4.23–4.18(m,2H),3.91(d,J＝9.2Hz,1H),3.65(t,J＝2.7Hz,1H),3.20(s,1H),3.09(s,1H),2.49–2.36(m,2H),2.23–2.10(m,2H),2.09(s,3H),1.94–1.81(m,3H),1.80(s,3H),1.78–1.72(m,1H),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.31(s,3H),1.26(s,3H),1.12(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CD2Cl2)δ142.5,139.3,134.5,132.2,128.7,128.5,128.4,128.0,107.6,83.7,82.6,82.1,75.0,73.7,72.0,44.1,42.6,31.9,30.8,28.0,27.9,27.5,27.0,23.0,21.9,21.6,20.0,16.7；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C30H42NaO5[M+Na]+505.2924,found 505.2932.
(2)将上述粗品中间体化合物11溶于二氯甲烷(80mL)中，然后冷却至0℃。依次加入吡啶(2.35mL，29.13mmol)和三光气(3.708g，12.48mmol)。0.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)，升至25℃，搅拌10分钟后静置分层，水层再次用二氯甲烷(40mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从20:1到10:1)纯化，得到白色固体产物12(1.3g，产率为62％)。
Rf＝0.60(hexane:EtOAc＝3:1)；
m.p.(hexane/DCM):180-183℃；
[α]25D＝+200(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2936,1800,1455,1369,1235,751,703,616,511cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.26(m,5H),5.02(s,1H),4.57(d,J＝11.9Hz,1H),4.44(d,J＝11.8Hz,1H),4.24(d,J＝9.3Hz,1H),3.86(d,J＝9.3Hz,1H),3.74(dd,J＝4.0,1.5Hz,1H),2.67–2.52(m,2H),2.32–2.22(m,1H),2.08–1.95(m,2H),2.01(s,3H),1.94–1.85(m,2H),1.92(s,3H),1.77–1.68(m,1H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),1.37(s,3H),1.30(s,3H),1.25(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ154.0,145.4,140.7,139.3,128.3,127.5,127.4,127.3,122.4,107.7,95.3,83.3,80.3,79.2,74.0,71.4,44.5,41.8,31.4,30.4,27.9,27.0,26.2,25.2,23.1,22.0,21.7,20.0,17.0；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C31H41O6[M+H]+509.2898,found 509.2908.
实施例9：中间体化合物14的合成
在25℃条件下，向中间体化合物12(500mg,0.983mmol)的甲醇(98mL)溶液中，加入1.0M盐酸(19.7mL,19.7mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌12小时，然后在0℃下，小心地用固体碳酸氢钠(1.98g,23.6mmol)淬灭。在减压下除去挥发物，残余物加水(20mL)稀释，之后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗产物13。将粗产物13用甲苯(10mL×2)带水，然后不经进一步纯化直接用于下一步。
在0℃条件下，向粗产物13和4-二甲氨基吡啶(120mg，0.983mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，滴加醋酸酐(102uL，1.081mmol)。0.5小时后，将混合物缓慢升温至25℃，搅拌2小时。接着，加入甲醇(10mL)和三乙胺(2.5mL)。在25℃下，继续搅拌12小时。反应液物用二氯甲烷(50mL)稀释，用盐水(30mL)洗涤并浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从5:1到2:1)纯化，得到黄色固体产物14(457mg，两步产率为91％)。
Rf＝0.45(hexane:EtOAc＝2:1)；
m.p.(hexane/DCM):214-217℃；
[α]25D＝+192(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2933,1735,1457,1096,1037,1018,735,694cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.35–7.26(m,5H),5.07(s,1H),5.03(d,J＝9.8Hz,1H),4.57(d,J＝11.9Hz,1H),4.44(d,J＝11.9Hz,1H),4.14(dd,J＝9.8,3.4Hz,1H),3.97(dd,J＝4.0,1.4Hz,1H),2.56–2.41(m,2H),2.29–2.16(m,2H),2.08(s,3H),2.03(s,3H),2.02–1.97(m,1H),1.94–1.87(m,1H),1.85–1.77(m,2H),1.75(s,3H),1.53(s,3H),1.28(s,3H),1.20(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ170.2,154.2,142.6,139.2,138.6,130.4,128.4,127.5,127.5,123.4,94.8,80.8,78.4,75.9,75.7,71.4,47.5,41.5,30.5,30.5,25.4,24.4,22.8,22.4,21.2,20.5,19.8,18.5；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C30H38ClO7[M+Cl]-545.2312,found 545.2302.
实施例10：中间体化合物15的合成
将中间体化合物14(300mg,0.588mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入分子筛(100mg)，4-甲基吗啉-N-氧化物(206mg,1.763mmol)。将所得反应液冷却至0℃，然后加入四丙基胺过钌酸盐(41.2mg,0.118mmol)。将反应液升至25℃并搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩至干。依次加入甲苯(4mL)和1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(0.2mL)。所得混合物在110℃下回流12小时，自然冷却至25℃。加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，体系用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩特别是粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从10:1到5:1)纯化，得到黄色固体产物15(215mg，产率为73％)。
Rf＝0.60(hexane:EtOAc＝3:1)；
m.p.(hexane/DCM):176-179℃；
[α]25D＝-20(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2921,1796,1224,1099,1023,736,699cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.32–7.26(m,5H),6.47(s,1H),4.64–4.55(m,2H),4.50(s,1H),3.99(dd,J＝12.0,4.3Hz,1H),2.55(dd,J＝19.9,11.2Hz,1H),2.47–2.41(m,1H),2.36–2.26(m,1H),2.20(s,3H),2.18–2.03(m,3H),2.00(s,3H),1.93–1.85(m,1H),1.80(s,3H),1.73–1.67(m,1H),1.32(s,3H),1.24(s,3H),1.17(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ205.1,169.6,153.6,142.7,138.1,132.8,128.6,128.5,128.0,127.9,127.8,94.4,81.8,76.4,76.4,70.5,59.4,40.5,32.3,29.9,27.3,24.3,22.4,22.1,22.0,21.2,20.1,18.9；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C30H36NaO7[M+Na]+531.2353,found 531.2364.
实施例11：中间体化合物16的合成
将中间体化合物15(250mg,0.492mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。之后向反应液中，加入干钯/碳(10％,250mg)，并在氢气氛围下，换气3次，并搅拌反应12小时。然后将体系冷却至-78℃。依次加入三乙胺(1.38mL，9.84mmol)和三氟甲磺酸三乙基硅酯(1.11mL，4.92mmol)。2小时后，将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，升温至25℃，硅藻土过滤，静置分层。水相进一步用二氯甲烷(10mL x 2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从20:1到5:1)纯化，得到白色固体产物16(241mg，产率92％)。
Rf＝0.48(hexane:EtOAc＝5:1)；
m.p.(hexane/DCM):188-190℃；
[α]25D＝-23(c＝0.4,CH2Cl2)；
IR(film):2952,1718,1241,1038,971,872,741cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.56(s,1H),4.52(s,1H),4.36(dd,J＝11.8,4.6Hz,1H),2.57(dd,J＝19.7,11.3Hz,1H),2.49–2.34(m,2H),2.17(s,3H),2.14–2.04(m,2H),2.01(s,3H),2.00(s,3H),1.97–1.77(m,3H),1.25(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),0.89(t,J＝8.0Hz,9H),0.59–0.54(m,6H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ205.1,169.7,153.6,142.9,132.3,129.0,128.0,94.4,82.1,76.3,71.1,60.8,40.5,32.5,30.0,27.4,26.9,24.3,22.3,22.0,21.1,19.4,18.9,6.9,5.5；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C29H44ClO7Si[M+Cl]-567.2550,found 567.2542.
实施例12：中间体化合物17的合成
将中间体化合物16(60mg,0.113mmol)、无水醋酸钠(185mg,2.253mmol)、硅藻土(486mg)和氯铬酸吡啶盐(486mg,2.253mmol)混悬于苯(12mL)中。将所混合物加热至80℃,搅拌反应8小时后，将混合物用硅胶过滤，用石油醚/乙酸乙酯(1:1,10mL x 2)洗涤，并浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从40:1到10:1)纯化，得到呈黄色胶状产物17(48mg，产率75％)。
Rf＝0.45(hexane:EtOAc＝10:1)；
[α]25D＝+60(c＝0.2,CH2Cl2)；
IR(film):2924,1700,1653,1559,1231,1044,853cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.65(s,1H),4.87(s,1H),4.54(dd,J＝12.6,5.6Hz,1H),3.24(d,J＝19.6Hz,1H),3.03(d,J＝19.6Hz,1H),2.89(dd,J＝17.1,5.6Hz,1H),2.58(dd,J＝17.1,12.6Hz,1H),2.24(s,3H),2.06(s,3H),2.01(s,3H),1.45(s,3H),1.41(s,3H),1.35(s,3H),0.90(t,J＝7.9Hz,9H),0.60(q,J＝8.0Hz,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ200.1,195.2,194.2,169.1,151.7,149.2,147.3,141.4,134.7,91.1,80.5,76.5,68.6,62.2,42.9,42.4,40.8,31.3,20.9,18.8,18.5,15.6,14.8,6.8,5.3；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C29H39O9Si[M-H]-559.2369,found 559.2351.
实施例13：中间体化合物18的合成
在25℃条件下，向中间体化合物17(40mg，0.0713mmol)和对甲苯磺酰肼(66.4mg，0.356mmol)的四氢呋喃(4mL)中的溶液中加入三氟化硼乙醚复合物(80μL，0.713mmol)。将所得混合物加热至65℃反应12小时，然后冷却至25℃。然后，在0℃下依次加入四氢呋喃(4mL)、固体碳酸氢钠(90mg，1.07mmol)和水(1mL)。之后，缓慢加入硼氢化钠(27mg，0.713mmol)。30分钟后，将反应混合物用水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从7:1到2:1)纯化，得到白色泡沫状的产物18(42mg，81％产率)。
Rf＝0.45(hexane:EtOAc＝2:1)；
[α]25D＝-120(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2964,1793,1260,1092,1017,801,741cm-1；
1H NMR(500MHz,CD2Cl2)δ7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.41(s,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.43(s,1H),4.73(q,J＝6.1,5.3Hz,1H),4.66(s,1H),4.41(dd,J＝11.3,6.2Hz,1H),2.72(dd,J＝16.3,6.2Hz,1H),2.60(d,J＝6.7Hz,2H),2.43(s,3H),2.15(s,3H),2.06(s,3H),2.05(s,3H),1.25(s,3H),1.16(s,3H),1.12(s,3H),0.89(t,J＝7.9Hz,9H),0.60(q,J＝7.9Hz,6H).
13C NMR(126MHz,CD2Cl2)δ203.7,169.6,152.8,150.9,145.4,145.3,137.2,135.1,132.3,130.2,130.0,128.6,92.2,82.1,76.6,68.4,68.0,60.9,41.7,36.4,30.6,26.8,21.8,21.0,19.4,18.2,17.9,17.1,6.9,5.7；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C36H51N2O10SSi[M+H]+731.3028,found 731.3039.
实施例14：中间体化合物19的合成
在25℃件下向中间体化合物18(40mg,0.0547mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入N-(三甲基甲硅烷基)咪唑(40μL,0.274mmol)。在该温度下继续搅拌2小时反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(4mL)淬灭，并用二氯甲烷(5mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从20:1到5:1)纯化，得到无色油状产物19(37mg，产率85％)。
Rf＝0.55(hexane:EtOAc＝3:1)；
[α]25D＝-35(c＝0.2,CH2Cl2)；
IR(film):2958,1817,1724,1167,1016,824,733,678,589cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝8.4Hz,2H),7.55(s,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.44(s,1H),4.64(s,1H),4.58–4.54(m,1H),4.39(dd,J＝11.2,6.2Hz,1H),2.70(dd,J＝16.3,6.2Hz,1H),2.58–2.49(m,2H),2.44(s,3H),2.16(s,3H),2.08–2.03(m,1H),2.00(s,3H),1.91(s,3H),1.25(s,3H),1.17(s,3H),1.12(s,3H),0.87(t,J＝7.9Hz,9H),0.57(q,J＝7.9Hz,6H),0.11(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.7,169.5,152.9,150.2,146.0,144.8,136.2,134.8,132.3,129.7,129.2,128.5,92.2,81.9,76.6,68.1,68.0,60.6,41.4,37.2,30.1,26.9,21.8,21.0,19.3,18.5,18.2,17.0,6.9,5.5,0.1；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C39H59N2O10SSi2[M+H]+803.3423,found 803.3439.
实施例15：中间体化合物20的合成
在0℃条件下，向中间体化合物19(50mg,0.0623mmol)和硅胶(250mg)在1,2-二氯乙烷(1.5mL)混悬液中，加入儿茶酚硼烷(66.1μL,0.623mmol)。将所得混合物在25℃搅拌1.5小时。然后，在25℃下补加儿茶酚硼烷(66.1μL，0.623mmol)。2小时后，将反应混合物冷却至0℃，小心加入醋酸钠三水合物(254mg，1.868mmol)。之后，将反应混合物逐渐升温至25℃，并继续搅拌0.5小时。加入甲苯(4mL)，将所得混合物加热至110℃并搅拌12小时。将体系冷却至25℃后，将反应混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，依次用10％碳酸钾水溶液(8mL x 3)和盐水(5mL)洗涤，并浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从40:1到20:1)纯化，得到白色固体产物20(21mg，产率54％)。
Rf＝0.70(hexane:EtOAc＝5:1)；
m.p.(hexane/DCM):161-162℃；
[α]25D＝-80(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2959,1813,1701,1233,1015,877,843,747cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.40(s,1H),5.30(bs,1H),4.78–4.73(m,1H),4.39(d,J＝4.4Hz,1H),4.08(dd,J＝9.8,6.2Hz,1H),3.69(bs,1H),2.63(dd,J＝15.4,9.4Hz,1H),2.39–2.30(m,2H),2.17(s,3H),2.07(d,J＝1.4Hz,3H),2.05–2.02(m,1H),1.91(s,3H),1.25(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),0.90(t,J＝8.0Hz,9H),0.56(q,J＝7.9Hz,6H),0.18(s,9H).
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.9,169.4,153.4,147.0,133.1,131.6,121.8,90.0,82.5,77.0,71.5,68.4,61.4,46.7,41.2,38.1,33.3,27.5,23.8,21.0,19.4,17.2,11.0,6.9,5.3,0.2.
HRMS(ESI-TOF):calcd for C32H52ClO8Si2[M+Cl]-655.2895,found 655.2888.
实施例16：中间体化合物21的合成
在25℃条件下，向中间体化合物20(50mg,0.0805mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE,4mL)溶液中，加入5,10,15,20-四苯基卟啉(0.99mg,1.61μmol)。将反应混合物在氧气气氛下搅拌，并使用菲利浦斯的荧光灯作为光源照射。3天后，移除光源，然后加入三甲基膦(1.0M)溶于四氢呋喃中，403μL，0.403mmol)。将反应混合物再搅拌1小时，减压浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从40:1到10:1)纯化，得到无色油状产物21(42mg，产率为82％)。
Rf＝0.55(hexane:EtOAc＝5:1)；
[α]25D＝-90(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2957,1802,1700,1233,1017,881,851,749cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.60(s,1H),5.59(s,1H),5.22(s,1H),4.77(dd,J＝9.2,3.1Hz,1H),4.56(dd,J＝11.1,4.8Hz,1H),4.30(d,J＝4.9Hz,1H),4.25(t,J＝3.1Hz,1H),4.01(d,J＝4.9Hz,1H),2.59(dd,J＝15.5,9.6Hz,1H),2.25(s,3H),2.17(s,3H),2.17–2.01(m,3H),1.20(s,3H),1.15(s,3H),1.11(s,3H),0.89(t,J＝7.9Hz,9H),0.59–0.54(m,6H),0.19(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.7,169.4,153.3,146.9,143.0,131.1,117.0,90.3,82.3,76.6,75.5,69.5,68.8,63.1,42.5,40.7,38.4,38.4,27.4,21.1,19.3,17.5,10.1,6.9,5.4,0.1；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C32H53O9Si2[M+H]+637.3223,found 637.3237.
实施例17：中间体化合物22的合成
在25℃条件下，向中间体化合物21(72.0mg,0.113mmol)的吡啶(1mL)溶液中，加入甲基磺酰氯(87.8μL,1.13mmol)。所得混合物在25℃下搅拌5小时。之后，将混合物冷却至0℃后，加入四氧化锇(862μL,0.136mmol,40mg/mL溶于四氢呋喃中)。所得混合物缓慢升温到25℃，继续搅拌0.5小时。之后，依次加入固体亚硫酸氢钠(360mg)与水(2mL)。所得混合物在25℃搅拌12小时。将体系冷却到0℃，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从7:1到2:1)纯化，得到无色油状产物22(64.0mg，产率为75％)。
Rf＝0.45(hexane:EtOAc＝2:1)；
[α]25D＝-32(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2958,1751,1369,1233,1015,881,847,749cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.57(s,1H),4.95–4.90(m,1H),4.84(t,J＝2.9Hz,1H),4.34(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),4.29(d,J＝4.8Hz,1H),4.11(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),3.61–3.53(m,3H),3.15(s,3H),3.11(dd,J＝15.3,6.1Hz,1H),2.74(s,1H),2.38(dd,J＝15.3,9.3Hz,1H),2.32(dt,J＝15.0,4.0Hz,1H),2.24(d,J＝1.5Hz,3H),2.17(s,3H),1.98–1.91(m,1H),1.26(s,3H),1.20(s,3H),1.17(s,3H),0.90(t,J＝7.9Hz,9H),0.60–0.51(m,6H),0.19(s,9H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ202.1,169.2,153.5,148.8,129.9,91.2,82.5,81.5,76.0,73.9,68.5,68.4,62.9,61.4,44.8,41.5,38.7,36.6,34.8,26.1,21.0,20.3,16.2,12.5,6.8,5.1,0.2；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C33H56NaO13SSi2[M+Na]+771.2872,found 771.2884.
实施例18：中间体化合物23的合成
在25℃条件下，向中间体化合物22(30mg,0.0401mmol)的甲苯(2mL)溶液中，滴加N,N-二异丙基乙胺(0.2mL)。所得混合物在110℃下搅拌18小时。之后，将混合物冷却至25℃后，依次加入碳酸氢钠(33.6mg,0.401mmol)、4-二甲氨基吡啶(48.9mg,0.401mmol)和醋酸酐(37.8μL,0.401mmol)。所得混合物在110℃下回流8小时。之后，将体系自然冷却至25℃，然后冷却至-40℃，加入四丁基氟化铵(40.1μL，0.0401mmol，1.0mL的四氢呋喃溶液)。6小时后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)淬灭，并用二氯甲烷(5mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从5:1到2:1)纯化，得到白色粉末状产物23(8.0mg，产率为32％)。
Rf＝0.25(hexane:EtOAc＝2:1)；
m.p.(hexane/DCM):202-204℃；
[α]25D＝-72(c＝0.5,CH2Cl2)；
IR(film):2959,1813,1718,1233,1011,832,734cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.42(s,1H),4.97(d,J＝8.9Hz,1H),4.94–4.87(m,1H),4.62(d,J＝8.9Hz,1H),4.49–4.41(m,3H),3.47(d,J＝5.7Hz,1H),2.63–2.51(m,2H),2.28(d,J＝5.3Hz,1H),2.18(d,J＝1.4Hz,3H),2.16(s,3H),2.15(s,3H),1.93–1.84(m,1H),1.73(s,3H),1.19(s,3H),1.19(s,3H),0.91(t,J＝7.9Hz,9H),0.61–0.53(m,6H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ202.4,171.3,169.3,153.2,147.2,131.0,90.4,84.3,81.4,79.7,76.5,76.4,71.7,67.2,60.4,44.3,41.1,38.0,35.8,25.8,22.8,21.0,20.0,15.9,10.2,6.9,5.3；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C31H47O11Si[M+H]+623.2882,found 623.2891.
实施例19：化合物Taxol的合成
在-78℃条件下，向中间体化合物23(40mg，0.0642mm ol)的四氢呋喃(1.5mL)溶液中，滴加苯基锂(193μL，0.193mmol，1.0M溶于乙醚中)。将所得混合物在该温度下搅拌0.5小时后，加入化合物24(73.6mg,0.193mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。然后将反应混合物逐渐升温至25℃并搅拌1小时。加入吡啶氢氟酸盐(0.2mL，氟化氢的质量分数为70％)。将混合物在25℃搅拌2小时，然后将其冷却至0℃并用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得粗品。该粗品通过硅胶快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯，体积比从2:1到1:3)纯化，得到白色粉末状产物Taxol(37.3mg，产率为68％)。
Rf＝0.45(hexane:EtOAc＝1:3)；
m.p.(hexane/DCM):209-211℃；
[α]25D＝-50(c＝0.5,CHCl3)；
IR(film):3492,1735,1246,1176,1073,982,709cm-1；
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16–8.11(m,2H),7.77–7.71(m,2H),7.64–7.58(m,1H),7.54–7.46(m,5H),7.45–7.31(m,5H),7.00(d,J＝8.9Hz,1H),6.27(s,1H),6.23(td,J＝9.1,1.8Hz,1H),5.78(dd,J＝9.0,2.7Hz,1H),5.67(d,J＝7.0Hz,1H),4.94(dd,J＝9.6,2.3Hz,1H),4.79(dd,J＝5.3,2.7Hz,1H),4.44–4.36(m,1H),4.30(d,J＝8.4Hz,1H),4.19(d,J＝8.4Hz,1H),3.79(d,J＝7.0Hz,1H),3.62–3.57(m,1H),2.59–2.50(m,1H),2.48(d,J＝4.1Hz,1H),2.38(s,3H),2.37–2.26(m,2H),2.24(s,3H),1.92–1.84(m,1H),1.79(d,J＝1.5Hz,3H),1.68(s,3H),1.24(s,3H),1.14(s,3H)；
13C NMR(126MHz,CDCl3)δ203.8,172.9,171.4,170.5,167.2,167.1,142.1,138.1,133.9,133.7,133.3,132.1,130.4,129.3,129.2,128.9,128.9,128.5,127.2,127.2,84.5,81.3,79.2,76.6,75.7,75.1,73.3,72.5,72.3,58.7,55.2,45.7,43.3,35.8,35.7,27.0,22.8,22.0,21.0,15.0,9.7；
HRMS(ESI-TOF):calcd for C47H52NO14[M+H]+854.3382,found 854.3388.
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域的普通技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。
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