一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法
阅读说明：本技术 一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法 (Long-acting stable florfenicol dry suspension and preparation method thereof ) 是由 曲俊腾 杨俊德 康卫兵 齐连柱 于 2021-06-23 设计创作，主要内容包括：本发明提供了一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法,其解决了现有技术中氟苯尼考存在生物利用率低、应激性强、混悬效果差易沉降、稳定性差的技术问题,其按照重量份数包含以下组分：氟苯尼考纳米微粉10～20份,聚丙烯酰胺0.5～1份,液状石蜡1～2份,助悬剂5～10份,十二烷基硫酸钠1～1.5份,其余为填充剂。本发明同时提供了其制备方法。本发明可广泛应用于兽药技术领域。(The invention provides a long-acting stable florfenicol dry suspension and a preparation method thereof, which solve the technical problems of low bioavailability, strong irritability, poor suspension effect, easy sedimentation and poor stability of florfenicol in the prior art, and comprise the following components in parts by weight: 10-20 parts of florfenicol nano micro powder, 0.5-1 part of polyacrylamide, 1-2 parts of liquid paraffin, 5-10 parts of a suspending agent, 1-1.5 parts of sodium dodecyl sulfate and the balance of a filling agent. The invention also provides a preparation method thereof. The invention can be widely applied to the technical field of veterinary drugs.)
技术领域
本申请属于兽药
技术领域
，更具体地说，是涉及一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法。背景技术
氟苯尼考是目前常用的一种兽用抗生素，抗菌谱广，抑菌作用强，最小抑菌浓度低，抗菌效果是氯霉素、甲砜霉素的15-20倍。给药后60分钟，组织中药物浓度可达峰值，能迅速控制病情，安全性高、无毒、无残留等特点，无潜在致再生障碍性贫血的隐患，适合规模化大型养殖场使用。该药物易于吸收，在体内分布广泛，安全性较好。此外，价格适中，比其它防治呼吸道疾病的药物都便宜，用药成本易于为用户接受。由于具有这些特点，国产氟苯尼考得到广泛应用，成为当前防治畜禽呼吸道和消化道细菌性感染病的首选药物。
目前氟苯尼考临床应用主要剂型为粉剂、预混剂、溶液剂和注射剂等。粉剂、预混剂在家畜上作为拌料使用的较多，由于家畜的消化系统较长，氟苯尼考本身的脂溶性又较好，所以吸收利用率较高，但在家禽上多饮水使用，一方面氟苯尼考的水溶性较差，另一方面家禽的消化道较短，所以常规的溶液剂和可溶性粉在家禽上使用时，吸收利用率多低于50%，虽然国内资料中也有使用的氟苯尼考混悬液和干混悬剂，但是液体的混悬剂多为有机溶剂混悬液，生产成本高、稳定性差、应激性强、给药次数多，而普通的干混悬剂加入水中的分散性和混悬效果较差，在长时间的饮水给药过程中容易沉淀堵塞管线，且造成不同时间段的靶动物采药不均，产生漏防和中毒的现象。
专利CN106692195A中提到的氟苯尼考干混悬剂中，配方中的蒙脱石属于无机物且堆密度特别大，加入水中后会很容易沉淀，混悬效果并不好；专利CN103520111B中提到的氟苯尼考干混悬剂中，工艺中用到了乙醇作为粘合剂，有机溶剂的使用和后续制粒和干燥工序，造成工艺复杂且成本高，同时有机溶剂残留也会对动物的安全性带来风险。根据Stoke's定律，混悬剂的混悬性和粒子半径和介质粘度有关，为了提高其混悬稳定性，应减少粒子半径，增加介质粘度，同时还与粒子之间的相互作用力有关，本技术方案从以上几个角度设计方案并进行升级取得了较好的效果。
发明内容
本发明就是为了解决上述背景的不足，本发明提供了一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂及其制备方法，该方法工艺简单、药效持续时间长给药次数少、混悬效果好且稳定性更佳。
为此，本发明提供了一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂，按照重量份数包含以下组分：氟苯尼考10～20份，聚丙烯酰胺0.5～1份，液状石蜡1～2份，助悬剂5～10份，十二烷基硫酸钠1～1.5份，其余为填充剂。
优选的，按照重量份数包含以下组分：氟苯尼考15份，聚丙烯酰胺0.5份，液状石蜡1份，助悬剂7.5份，十二烷基硫酸钠1份，其余为填充剂。
优选的，所述助悬剂为黄原胶、木质磺酸盐或羟丙基甲基纤维素中的一种或两种的混合。
优选的，所述填充剂为葡萄糖、淀粉或乳糖中的一种或两种的混合。
同时，本发明提供了一种长效稳定的氟苯尼考干混悬剂的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）准备原料：准备氟苯尼考10～20份，聚丙烯酰胺0.5～1份，液状石蜡1～2份，助悬剂5～10份，十二烷基硫酸钠1～1.5份，其余为填充剂；
（2）制备氟苯尼考纳米微粉：取100份纯化水与氟苯尼考、十二烷基硫酸钠混合均匀，然后开启液体砂磨机进行循环研磨，研磨结束后将物料放入喷雾干燥塔进行干燥，制得氟苯尼考纳米微粉；
（3）制备辅料微粉：将聚丙烯酰胺、助悬剂和填充剂加入气流粉碎机中进行粉碎，制得辅料微粉；
（4）总混：将步骤（2）制得的氟苯尼考纳米微粉和步骤（3）制得的辅料微粉加入混合机中进行第一次混合，然后加入液状石蜡进行第二次混合，最终得到氟苯尼考干混悬剂。
优选的，步骤（2）中，砂磨机的转速为2000～4000r/min，研磨时间为2～6h。
优选的，步骤（2）中，干燥过程中，进风温度为180～220℃，出风温度为85～95℃，雾化频率为25～35HZ。
优选的，步骤（2）中，氟苯尼考纳米微粉的粒度为0.5～0.9um；
优选的，步骤（3）中，辅料微粉的粒度在10um以内。
优选的，步骤（4）中，第一次混合时间为20～40min，第二次混合时间为10～20min。
本发明的有益效果为：
（1）本发明制备的氟苯尼考干混悬剂中，氟苯尼考原粉经过液体研磨技术和喷雾干燥技术结合，最终得到的是纳米级别的氟苯尼考超微粉，一方面可以提高液体中的混悬效果，可以实现1万ppm浓度下12h不沉降，混悬液的均匀性保持97%以上；另一方面也更有利于氟苯尼考的吸收，将生物利用度从普通工艺的40%左右提升至80%以上。
（2）本发明制备的氟苯尼考混悬液中含有助悬剂、润湿剂（十二烷基硫酸钠）和絮凝剂（聚丙烯酰胺），经过搭配使用后，可使药物形成均匀的分散体系，使药物更加稳定的悬浮，避免出现药物沉淀分层的现象，同时产品加入水中可实现快速分散不易产生抱团现象，增加了现场使用的便利性。采用此方法制备的干混悬剂在加入水中后，可在2min内分散均匀，形成的混悬液可保持24h不沉降，避免了普通产品加入水中需搅拌10min以上才能分散开，且形成的混悬液4h即产生沉淀分层的缺陷，提高了现场使用的效果和便利性。
（3）本发明制备的氟苯尼考干混悬剂中液状石蜡作为吸收促进剂，可以增加氟苯尼考在肠道的停留时间，起到缓释和延长吸收时间的作用，进一步增加氟苯尼考的生物利用度，将生物利用度增加至90%以上，同时血药浓度达峰时间延迟，体内有效血药浓度维持时间从16h左右提升至约36h，氟苯尼考本身属于时间依懒型药物，增加有效需要浓度的维持时间可起到更理想的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明的工艺流程图。
具体实施方式
为了使本申请所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。
实施例1 一种氟苯尼考干混悬剂的制备方法，如图1所示，具体步骤如下：
（1）准备原料：称取氟苯尼考10.0g，聚丙烯酰胺1.0g，液状石蜡1.5g，黄原胶5.0g，十二烷基硫酸钠1.5g，无水葡萄糖81g。
（2）制备氟苯尼考纳米微粉：取100g纯化水与氟苯尼考、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入到砂磨机中，转速3000r/min，研磨球采用YD-95N，研磨时间2h；研磨结束后将物料进喷雾干燥塔进行干燥，喷雾干燥参数：进风温度220℃，出风温度85℃，雾化频率35HZ，制得氟苯尼考纳米微粉，粒度为D90=0.536um。
（3）制备辅料微粉：将聚丙烯酰胺、黄原胶和无水葡萄糖加入气流粉碎机中进行粉碎，制得辅料微粉并控制粒度在10um以内。
（4）总混：将步骤2制得的氟苯尼考纳米微粉和步骤3制得的辅料微粉加入混合机中进行总混，混合时间为25min，混合结束后加入液状石蜡再混合10min，即得最终的氟苯尼考干混悬剂。
实施例2 一种氟苯尼考干混悬剂的制备方法，如图1所示，具体步骤如下：
（1）准备原料：氟苯尼考15.0g，聚丙烯酰胺0.5g，液状石蜡1.0g，黄原胶7.5g，十二烷基硫酸钠1.0g，无水葡萄糖75.0g。
（2）制备氟苯尼考纳米微粉：取100g纯化水与氟苯尼考、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入到砂磨机中，转速2000r/min，研磨球采用YD-95N，研磨时间4.0h；研磨结束后将物料进喷雾干燥塔进行干燥，喷雾干燥参数：进风温度200℃，出风温度90℃，雾化频率25HZ，制得氟苯尼考纳米微粉，粒度为D90=0.828um。
（3）制备辅料微粉：将聚丙烯酰胺、黄原胶和无水葡萄糖加入气流粉碎机中进行粉碎，制得辅料微粉并控制粒度在10um以内。
（4）总混：将步骤2制得的氟苯尼考纳米微粉和步骤3制得的辅料微粉加入混合机中进行总混，混合时间为40min，混合结束后加入液状石蜡再混合15min，即得最终的氟苯尼考干混悬剂。
实施例3 一种氟苯尼考干混悬剂的制备方法，如图1所示，具体步骤如下：
（1）准备原料：氟苯尼考20.0g，聚丙烯酰胺0.75g，液状石蜡2.0g，羟丙基甲基纤维素10.0g，十二烷基硫酸钠1.25g，淀粉66.0g。
（2）制备氟苯尼考纳米微粉：取100g纯化水与氟苯尼考、十二烷基硫酸钠混合均匀，加入到砂磨机中，转速4000r/min，研磨球采用YD-95N，研磨时间6h；研磨结束后将物料进喷雾干燥塔进行干燥，喷雾干燥参数：进风温度180℃，出风温度95℃，雾化频率30HZ，制得氟苯尼考纳米微粉，粒度为D90=0.877um。
（3）制备辅料微粉：将聚丙烯酰胺、羟丙基甲基纤维素和淀粉加入气流粉碎机中进行粉碎，制得辅料微粉并控制粒度在10um以内。
（4）总混：将步骤2制得的氟苯尼考纳米微粉和步骤3制得的辅料微粉加入混合机中进行总混，混合时间为20min，混合结束后加入液状石蜡再混合20min，即得最终的氟苯尼考干混悬剂。
对比例1
为市售氟苯尼考混悬液。
对比例2
为市售氟苯尼考干混悬剂。
性能测试：
（1）稳定性测试：
将实施例1-3制得的氟苯尼考干混悬剂和对比例1-2中的市售的氟苯尼考制剂进行稳定性加速试验测定，每个实施例和对比例各取氟苯尼考制剂共6份，每份配置成含氟苯尼考10000ppm的水溶液约为20ml，放置在恒温恒湿箱中，温度为40±2℃，相对湿度为75±5%，每隔一个月取样检测有关物质以及上中下层氟苯尼考含量（检测方法：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-冰醋酸（100：197：3）为流动相；检测波长为224nm。流速:1.0ml/min;进样体积:10μl进样浓度：取本品适量（约相当于氟苯尼考25mg），精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含50µg的溶液，滤过），色谱纯度测定结果见表1。
表1 实施例1-3和对比例1-2的色谱纯度测定结果
通过表1中的数据可知，经过6个月后，实施例1-3中的氟苯尼考混悬液色谱纯度比初始时的纯度下降较小，而对比例1-2的氟苯尼考混悬液色谱纯度比初始时的纯度下降较大，因此，本发明制备的氟苯尼考混悬液具有长效的稳定性。
将实施例1～3和对比例1-2摇匀后取上中下检测氟苯尼考含量均大于99.7%，然后将其放置恒温恒湿箱中6个月检测实施例1-3和对比例1-2中的氟苯尼考混悬液上中下的含量，测定结果见表2。
表2 实施例1-3和对比例1-2上中下层氟苯尼考含量测定结果
通过表2的数据可知，实施例1-3的氟苯尼考混悬液的上中下层氟苯尼考含量相差较小，即本发明制备的氟苯尼考混悬液上中下层氟苯尼考含量相对均衡，充分证明了通过助悬剂、润湿剂和絮凝剂搭配使用，可使药物形成均匀的分散体系，使药物更加稳定的悬浮，避免出现药物沉淀分层的现象，同时产品加入水中可实现快速分散不易产生抱团现象，增加了现场使用的便利性。
（2）生物利用度测试：
以实施例1和对比例1氟苯尼考制剂做生物利用度对比实验，实验动物为健康母猪20头，体重200kg±10kg，随机分成2组，每组10头，两组给药方式为20mg/kg口服灌胃实施例1和对比例1氟苯尼考混悬液。给药前采集静脉血空白样，给药后分别在15、30、45min及1、2、4、8、12、16、24、36、48、72h采血，每次采血10ml，经处理后用高效液相色谱仪检测药物含量。两种氟苯尼考混悬液不同时间血药浓度实测平均值结果见表3。
表3 实施例1和对比例1不同时间下血药浓度实测平均值结果
从表3的数据可以看出，通过实施例1与对比例1相比 ,本发明制备的氟苯尼考纳米干混悬剂在临床使用中的吸收速率变慢，血药浓度达峰时间从2h延长到12h，血药浓度峰值降低，从21.02ug/ml降低至12.58ug/ml，有效血药浓度维持时间延长,从12h延长到36h。
综上所述，本发明制备的氟苯尼考干混悬剂中，氟苯尼考原粉经过液体研磨技术和喷雾干燥技术结合，最终得到的是纳米级别的氟苯尼考超微粉，一方面可以提高液体中的混悬效果，可以实现1万ppm浓度下12h不沉降，混悬液的均匀性保持97%以上；另一方面也更有利于氟苯尼考的吸收，将生物利用度从普通工艺的40%左右提升至80%以上。
本发明制备的氟苯尼考混悬液中含有助悬剂、润湿剂和絮凝剂，经过搭配使用后，可使药物形成均匀的分散体系，使药物更加稳定的悬浮，避免出现药物沉淀分层的现象，同时产品加入水中可实现快速分散不易产生抱团现象，增加了现场使用的便利性。采用此方法制备的干混悬剂在加入水中后，可在2min内分散均匀，形成的混悬液可保持24h不沉降，避免了普通产品加入水中需搅拌10min以上才能分散开，且形成的混悬液4h即产生沉淀分层的缺陷，提高了现场使用的效果和便利性。
本发明制备的氟苯尼考干混悬剂中液状石蜡作为吸收促进剂，可以增加氟苯尼考在肠道的停留时间，起到缓释和延长吸收时间的作用，进一步增加氟苯尼考的生物利用度，将生物利用度增加至90%以上，同时血药浓度达峰时间延迟，体内有效血药浓度维持时间从16h左右提升至约36h，氟苯尼考本身属于时间依懒型药物，增加有效需要浓度的维持时间可起到更理想的效果。
以上所述仅为本申请的较佳实施例而已，并不用以限制本申请，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
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