一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法
阅读说明：本技术 一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法 (Ursodeoxycholic acid capsule and preparation method thereof ) 是由 王化宇 刘智勇 王海东 顾小勇 于 2021-07-14 设计创作，主要内容包括：本发明涉及药物制剂技术领域,具体涉及一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法,具体由以下重量份的组分制备得到：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉66-95份、硬脂酸镁1-4份、二氧化硅3-8份。本发明通过干法造粒的方法,改善了传统湿法造粒的工艺复杂等问题,生产效率大幅提高；另一方面,本发明同时选用与参比制剂相同的辅料进行制备,避免了因采用其他种类辅料而产生降低生物等效性的风险。(The invention relates to the technical field of medicinal preparations, in particular to a ursodeoxycholic acid capsule and a preparation method thereof, and the ursodeoxycholic acid capsule is prepared from the following components in parts by weight: 250 parts of ursodeoxycholic acid, 66-95 parts of corn starch, 1-4 parts of magnesium stearate and 3-8 parts of silicon dioxide. According to the invention, by adopting a dry granulation method, the problems of complex process and the like of the traditional wet granulation method are solved, and the production efficiency is greatly improved; on the other hand, the invention simultaneously selects the auxiliary materials which are the same as the reference preparation for preparation, thereby avoiding the risk of reducing the bioequivalence caused by adopting other auxiliary materials.)
技术领域
本发明涉及药物制剂
技术领域
，具体的，涉及一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法。背景技术
熊去氧胆酸(ursodeoxychlic acid，UDCA)是一种亲水性胆汁酸，具有促使胆汁分泌，抑制肝细胞凋亡，免疫调节和细胞保护、减少疏水性胆汁酸毒性的作用，能降低膜的极性，稳定细胞膜。
最早由日本科学家在1927年从中国熊的胆汁内分离出来，并命名为熊去氧胆酸。美国FDA最早于1987年12月批准了熊去氧胆酸胶囊(150mg和300mg)的上市申请，又于1997年10月批准了熊去氧胆酸片(250mg和500mg)的上市申请。国内批准的熊去氧胆酸胶囊胶囊由德国生产，规格为250mg，与美国获批胶囊规格不同，根据EMC公布说明书，德国产熊去氧胆酸胶囊应为2004年获批上市。
临床应用UDCA治疗PBC的文献，绝大部分研究证实足量、足疗程的UDCA能够获得生化应答(降低血清TBil、ALP和IgM水平)，获得不同程度的组织学改善(如减少碎屑样坏死和纤维化)，延缓食管静脉曲张和腹水的形成以及推迟肝移植时间，延缓病程向终末期肝病进展，降低肝移植的必要性或提高无移植患者的生存率，最终改善预后。一项包含了7项随机临床研究共1038例患者的荟萃分析也表明，UDCA可降低病死率或肝移植的需求。但仍有大约40％的患者不能获得应答而需要联合其他药物治疗。
根据文献检索及专利报道，国内制备熊去氧胆酸胶囊的工艺全部是湿法制粒技术(湿法制粒机或者一步制粒机制备)，传统湿法制粒操作一般包括混合-制软材-制颗粒-干燥-整粒-总混等步骤，所需生产设备和操作工人较多，生产周期较长，操作较为繁琐，操作工人的生产经验有可能影响到产品质量，且一般具有较大的放大小样存在；专利CN107095858 B中介绍了一种用流化床造粒的方式制备熊去氧胆酸胶囊内容物的方法，该法虽然缩短了生产周期，减少了生产设备和参与人员，但流化床造粒制备出的颗粒一般较蓬松，与原研制剂较密实的颗粒有差别，且有粒度分布不好控制，生产参数影响因素较多，同样存在较大的放大效应。另外，原研制剂处方中部分淀粉配置成淀粉浆作为粘合剂使用；淀粉浆的制备方法一般有冲浆法和煮浆法两种，冲浆法容易出现结团现象，煮浆法糊化终点不好控制，对操作工人的经验有较高要求。因此，国内部分仿制厂家为保证总混粉末流动性或者制剂成型性，未使用原研制剂公布的辅料，例如为了改善流动性和可压性，在处方中用微晶纤维素、乳糖或者二者的混合物代替玉米淀粉作为填充剂，为了保证内容物的颗粒度，用聚维酮等粘合剂代替淀粉浆等。以上方法虽然可以制备出溶出曲线与原研制剂相似的自研制剂，但因辅料种类不同，体内不等效的风险会增加。
发明内容
本发明提出一种与原研制剂辅料相同的熊去氧胆酸及其制备方法，解决了相关技术中的因辅料改变增加体内不等效性风险的问题。
本发明的技术方案如下：
一种熊去氧胆酸胶囊，通过干法制粒制备得到，由以下重量份的组分组成：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉66-95份、硬脂酸镁1-4份、二氧化硅3-8份。
进一步地，所述熊去氧胆酸胶囊由以下重量份的组分组成：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉70-90份、硬脂酸镁2-3份、二氧化硅4-6份。
更进一步地，所述熊去氧胆酸胶囊由以下重量份的组分组成：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉80份、硬脂酸镁2.5份、二氧化硅5份。
本发明还提供一种熊去氧胆酸胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)熊去氧胆酸、玉米淀粉、部分硬脂酸镁混合均匀，得混合物1；
(2)混合物1进行干法制粒；
(3)步骤(2)制得的颗粒加入剩余量硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，得混合物2；
(4)将混合物2装入胶囊壳即得。
进一步地，所述步骤(1)和步骤(3)中添加的硬脂酸镁质量比为1:1。
进一步地，所述步骤(2)中干法制粒于干法制粒机中制备，竖直供料速度为20-80rpm，水平供料速度为30-120rpm，辊轮速度为1-12rpm，油泵压力为1-5KN。
进一步地，所述步骤(2)中干法制粒过程包括整粒，整粒筛网为16-24目。
本发明进一步提供上述熊去氧胆酸胶囊在制备治疗和/或预防固醇性胆囊结石和胆汁郁积性肝病的药物中的应用。
本发明的工作原理及有益效果为：
1、本发明采用干法制粒技术制备熊去氧胆酸胶囊内容物，所选用辅料与参比制剂相同，相对于使用其他种类辅料的处方，可降低生物等效性实验的风险。
2、由于原研制剂采用湿法造粒，改用干法造粒对终产品的性状、性质等均有不可预知的改变的风险，为了保证通过干法制粒制备得到的熊去氧胆酸胶囊与原研制剂相比具有相当甚至更高的性能，本发明对物料的性质与工艺参数进行大量的实验磨合，确定最佳的工艺条件，以保证物料具备可压性、制备得到的颗粒不会过硬、颗粒均匀性合适。
3、本发明采用的干法制粒直接将混合物压制成片再粉碎成颗粒，不需要使用淀粉浆，避免了淀粉浆制备过程中易出现结团或糊化问题，降低了对操作工人的经验要求。
4、干法制粒技术通常只需混合设备和干法制粒设备，因省去了干燥步骤，因此生产周期短，机械性强，出现放大效应的概率小，省时省力、节约生产空间，降低研发和生产总投入。
5、熊去氧胆酸胶囊原研制剂采用湿法造粒，为了与原研制剂在工艺、质量、生物等效性等方面尽可能接近，现有熊去氧胆酸胶囊目前均采用湿法造粒，认为干法造粒由于工艺的改变，需要改变相关的辅料种类才能使制得的胶囊与原研制剂溶出等相接近，但本发明克服了这方面技术偏见，采用干法造粒并不改变辅料种类的前提下，通过工艺参数的摸索使得制备得到的熊去氧胆酸胶囊具有和原研相似的溶出效果。
附图说明
图1为不同制剂在pH7.5缓冲溶液中溶出曲线
图2为不同制剂在0.2％CTAB-pH4.0缓冲溶液中溶出曲线
图3为不同制剂在0.1％CTAB-pH1.0缓冲溶液中溶出曲线
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都涉及本发明保护的范围。
实施例1
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉80份、硬脂酸镁2.5份、二氧化硅5份。
制备方法包括以下步骤：
(1)取处方量熊去氧胆酸原料药、玉米淀粉和一半处方量的硬脂酸镁，置混合机中混合均匀，得混合物1；
(2)混合物1置干法制粒机中，设置竖直供料速度为20-40rpm，水平供料速度为30-60rpm，辊轮速度为1-4rpm，油泵压力为1-5KN，整粒筛网用16目，启动设备，制备干颗粒；
(3)将步骤(2)干颗粒置混合机中，加入处方量二氧化硅和剩余量硬脂酸镁，混合均匀，得熊去氧胆酸胶囊内容物；
(4)内容物装入胶囊壳中，即得熊去氧胆酸胶囊。
实施例2
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉66份、硬脂酸镁4份、二氧化硅8份。
制备方法包括以下步骤：
(1)取处方量熊去氧胆酸原料药、玉米淀粉和一半处方量的硬脂酸镁，置混合机中混合均匀，得混合物1；
(2)混合物1置干法制粒机中，设置竖直供料速度为40-60rpm，水平供料速度为60-90rpm，辊轮速度为4-8rpm，油泵压力为1-5KN，整粒筛网用20目，启动设备，制备干颗粒；
(3)将步骤(2)干颗粒置混合机中，加入处方量二氧化硅和剩余量硬脂酸镁，混合均匀，得熊去氧胆酸胶囊内容物；
(4)内容物装入胶囊壳中，即得熊去氧胆酸胶囊。
实施例3
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉95份、硬脂酸镁1份、二氧化硅3份。
制备方法包括以下步骤：
(1)取处方量熊去氧胆酸原料药、玉米淀粉和一半处方量的硬脂酸镁，置混合机中混合均匀，得混合物1；
(2)混合物1置干法制粒机中，设置竖直供料速度为60-80rpm，水平供料速度为90-120rpm，辊轮速度为8-12rpm，油泵压力为1-5KN，整粒筛网用20目，启动设备，制备干颗粒；
(3)将步骤(2)干颗粒置混合机中，加入处方量二氧化硅和剩余量硬脂酸镁，混合均匀，得熊去氧胆酸胶囊内容物；
(4)内容物装入胶囊壳中，即得熊去氧胆酸胶囊。
实施例4
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉70份、硬脂酸镁2份、二氧化硅6份。
制备方法包括以下步骤：
(1)取处方量熊去氧胆酸原料药、玉米淀粉和一半处方量的硬脂酸镁，置混合机中混合均匀，得混合物1；
(2)混合物1置干法制粒机中，设置竖直供料速度为40-60rpm，水平供料速度为60-90rpm，辊轮速度为4-8rpm，油泵压力为1-5KN，整粒筛网用20目，启动设备，制备干颗粒；
(3)将步骤(2)干颗粒置混合机中，加入处方量二氧化硅和剩余量硬脂酸镁，混合均匀，得熊去氧胆酸胶囊内容物；
(4)内容物装入胶囊壳中，即得熊去氧胆酸胶囊。
实施例5
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：熊去氧胆酸250份、玉米淀粉90份、硬脂酸镁3份、二氧化硅4份。
制备方法包括以下步骤：
(1)取处方量熊去氧胆酸原料药、玉米淀粉和一半处方量的硬脂酸镁，置混合机中混合均匀，得混合物1；
(2)混合物1置干法制粒机中，设置竖直供料速度为40-60rpm，水平供料速度为60-90rpm，辊轮速度为4-8rpm，油泵压力为1-5KN，整粒筛网用20目，启动设备，制备干颗粒；
(3)将步骤(2)干颗粒置混合机中，加入处方量二氧化硅和剩余量硬脂酸镁，混合均匀，得熊去氧胆酸胶囊内容物；
(4)内容物装入胶囊壳中，即得熊去氧胆酸胶囊。
对比例1
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：同实施例1。
制备方法采用湿法制粒，具体如下：
(1)取十分之一处方量玉米淀粉，按1:9比例加入纯化水中分散均匀，100℃下糊化10min，得粘合剂；
(2)取处方量熊去氧胆酸和剩余量玉米淀粉，置混合机中混合均匀，加入步骤(1)粘合剂制软材，过20目筛制粒，置鼓风干燥机中40-50℃下干燥至水分低于2.0％，取出，过20目筛整粒；
(3)干颗粒置混合机中，加入处方量硬脂酸镁和二氧化硅，混合均匀，得熊去氧胆酸胶囊内容物；
(4)内容物装入胶囊壳中，即得熊去氧胆酸胶囊。
对比例2
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：同实施例1。
制备方法除竖直供料速度调整为90-100rpm外，其余同实施例1。
对比例3
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：同实施例1。
制备方法除水平供料速度调整为15-25rpm外，其余同实施例1。
对比例4
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：同实施例1。
制备方法除辊轮速度为15-20rpm外，其余同实施例1。
对比例5
熊去氧胆酸胶囊内容物组分：同实施例1。
制备方法除油泵压力为6-10KN外，其余同实施例1。
实验例1不同工艺参数下制备得到的熊去氧胆酸胶囊性状比较
采用KHKQ-100型颗粒强度测定仪测定实施例1-5，对比例1-5制备的熊去氧胆酸胶囊的硬度。
采用水平震荡仪测定实施例1-5，对比例1-5制备的熊去氧胆酸胶囊的脆碎度，具体过程如下：
将各组熊去氧胆酸胶囊的内容物称重、并测定干燥失重，然后置于水平震荡仪中玻璃容易中，300次/min频率振荡240s，再次称重，测定干燥失重，根据下式测定脆碎度F。
其中，T1——测试前干燥失重；
T2——测试后干燥失重；
m1——测试前质量；
m2——测试后质量。
表1不同工艺条件下去氧胆酸胶囊内容物硬度及脆碎度
硬度(KN)
脆碎度(％)
实施例1
8.55
0.44
实施例2
9.21
0.53
实施例3
8.69
0.56
实施例4
8.93
0.52
实施例5
8.54
0.49
对比例1
6.26
0.60
对比例2
12.65
0.85
对比例3
11.53
0.88
对比例4
10.55
0.91
对比例5
12.28
0.62
表1数据表明，本发明制备工艺的改变会影响制得胶囊内容物的硬度、脆碎度等，若胶囊内容物硬度过高，在填充胶囊时易发生甩料现象，而且过高的硬度会影响药物在体内的释放度。对比例2-5改变了制备过程中的供料速度、辊轮速度、油泵压力，最终得到的胶囊内容物颗粒硬度明显上升。另一方面，内容物的脆碎度也显著升高，直接影响后续的装囊程序以及药物在体内的吸收利用。
实验例2干法制粒与湿法制粒制得的熊去氧胆汁酸胶囊稳定性比较
将实施例1和对比例1的熊去氧胆汁酸胶囊在相同条件下(40℃/RH75％)放置样品，测定制剂中杂质含量变化，结果如下表2。
表2干法制粒与湿法制粒稳定性比较
表2数据表明，湿法造粒制备得到熊去氧胆酸胶囊中杂质鹅去氧胆酸、胆石酸、7-酮基胆石酸均随着放置时间而逐渐增加，最终在6个月时大于0.1％的杂质增加了两种，总杂质含量增加0.106％；而本申请通过干法造粒制备得到的熊去氧胆酸胶囊中各种杂质含量在加速6个月的实验中基本维持不变，大于0.1％的杂质数量不变，总杂质含量增加0.024％。可见本申请通过干法造粒制备熊去氧胆酸胶囊不仅简化了制备工艺，缩短生产周期，降低对操作工人的经验要求，还提高了熊去氧胆酸胶囊的稳定性，使其在临床应用中具备更高的安全性和更长的有效性，对降低生产成本、提高临床应用具有重要意义。
实验例3溶出试验
将实施例1制备的3批熊去氧胆酸胶囊(2004B004、2004B007、2004B008)与市售原研制剂(熊去氧胆酸胶囊，德国福克大药厂，L18105A和L19211A)的内容物分别于pH7.5缓冲液、0.2％CTAB-pH4.0缓冲液、0.1％CTAB-pH1.0缓冲液条件下进行溶出试验，结果见附图1-3及表3。
表3本申请熊去氧胆酸胶囊与原研制剂溶出行为比较
附图1-3及表3数据表明，本发明通过干法制粒制备得到的熊去氧胆酸胶囊与参比制剂相比较，其f2值均大于50，证明自研制剂与参比制剂溶出相似。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。