一种磷酸西格列汀中间体的制备方法
阅读说明：本技术 一种磷酸西格列汀中间体的制备方法 (Preparation method of sitagliptin phosphate intermediate ) 是由 钱武 张嘉懿 徐诗谣 马娟 盛力 沈大冬 于 2020-05-14 设计创作，主要内容包括：本发明公开了一种磷酸西格列汀中间体的制备方法。现有磷酸西格列汀中间体的合成方法中,未报到其相应的后处理方法或报道的后处理方法操作繁琐,溶剂回收率低,产生大量的三废,不利于环保。本发明在完成磷酸西格列汀中间体合成反应后直接蒸除溶剂,再加入结晶溶剂,经冷却,搅拌析晶,洗涤,干燥,即得相应的磷酸西格列汀中间体。本发明提高了磷酸西格列汀中间体的收率和纯度；本发明工艺简单,溶剂回收率高,适合大规模工业化生产,且生产过程中不产生废水。(The invention discloses a preparation method of a sitagliptin phosphate intermediate. In the existing synthetic method of the sitagliptin phosphate intermediate, a corresponding post-treatment method or a reported post-treatment method is not reported, the operation is complicated, the solvent recovery rate is low, a large amount of three wastes are generated, and the method is not beneficial to environmental protection. The method directly evaporates the solvent after completing the synthesis reaction of the sitagliptin phosphate intermediate, then adds the crystallization solvent, and obtains the corresponding sitagliptin phosphate intermediate after cooling, stirring, crystallizing, washing and drying. The invention improves the yield and purity of the sitagliptin phosphate intermediate; the method has the advantages of simple process, high solvent recovery rate, suitability for large-scale industrial production and no wastewater generated in the production process.)
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成工艺领域，尤其是一种磷酸西格列汀中间体的制备方法。
背景技术
磷酸西格列汀(英文名：Sitagliptin Phosphate，化学名：(3R)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)-1-丁酮磷酸一水合物)，其结构如式I所示，作为首个DPP-4抑制剂用于糖尿病的治疗，最早于2006年在美国上市。
5-[1-羟基-2-(2,4,5-三氟苯基)亚乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4,6-二酮(式Ⅱ)和4-氧代-4-{3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-(8H)-基}-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-酮(式Ⅲ)为磷酸西格列汀关键中间体，这两中间体的质量对后期合成磷酸西格列汀将会产生较大的影响，其收率影响工艺成本。
WO2004087650、J.AM.CHEM.SOC,2004,126:13002-13009等文献资料中均对式Ⅱ和式Ⅲ进行了合成，但是这些文献中未报到其相应的后处理方法或报道的后处理方法操作繁琐，溶剂回收率低，产生大量的三废，不利于环保。
发明内容
有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种磷酸西格列汀中间体的制备方法，其采用醇或醇水混合物为结晶溶剂，以提高磷酸西格列汀中间体的收率和纯度，最大限度地对溶剂进行回收，产生三废少，以适合大规模工业化生产。
为此，本发明采用的技术方案为：一种磷酸西格列汀中间体的制备方法，其在完成磷酸西格列汀中间体合成反应后直接蒸除溶剂，再加入结晶溶剂，经冷却，搅拌析晶，洗涤，干燥，即得相应的磷酸西格列汀中间体；
所述的磷酸西格列汀中间体选自下述式II、式III的一种：
所述的结晶溶剂为醇或醇水混合物。
本发明磷酸西格列汀中间体的合成方法可通过WO2004087650、J.AM.CHEM.SOC,2004,126:13002-13009等文献资料公布的合成路线合成，以乙腈为反应溶剂，反应式如下：
作为优选，所述的结晶溶剂为C1-C4一元醇或其与水的混合物。
更优选的，所述的C1-C4一元醇为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇中的一种或两种以上的混合液。
作为优选，所述的醇水混合物为甲醇和水的混合物、乙醇和水的混合物、正丙醇和水的混合物、异丙醇和水的混合物、丁醇和水的混合物中的一种或两种以上的混合液。
作为优选，所述的醇水混合物中，醇的质量分数为30-95％，更优选为70-80％。
作为优选，所用的结晶溶剂与蒸除溶剂后的磷酸西格列汀中间体的质量比为2.5-30：1，更优选为10-20：1。
作为优选，析晶温度在0-30℃，析晶时间在1.0-10.0h。
更优选的，析晶温度在5-15℃，析晶时间在4.0-6.0h。
作为优选，所述干燥采用减压干燥。
作为优选，所述减压干燥的温度≤50℃。
本发明提供的磷酸西格列汀中间体的制备方法采用醇或醇水混合物为结晶溶剂，通过进一步调整醇和水的比例及析晶温度和时间，提高了磷酸西格列汀中间体的收率和纯度。实验表明，采用本发明提供的方法制备而得的磷酸西格列汀中间体纯度可达99％，收率可达90％。该方法工艺简单，收率、纯度高，适合大规模工业化生产，且生产过程中溶剂可回收，生产过程中不产生废水，符合绿色环保生产的要求。
附图说明
图1为本发明提供的磷酸西格列汀中间体(式Ⅱ)的HPLC图；
图2为本发明提供的磷酸西格列汀中间体(式Ⅲ)的HPLC图。
具体实施方式
本发明提供了一种磷酸西格列汀中间体的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，所采用的原辅料皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明。
实施例1式Ⅱ所示化合物的制备
10L反应釜中加入2.50kg乙腈，1.00kg三氟苯乙酸，0.85kg米氏酸50.00g4-二甲氨基吡啶，先后滴加1.50kg N,N-二异丙基乙胺和0.70kg特戊酰氯，加毕，45℃保温反应6.0h，完成反应后减压回收溶剂。回收干后，加入10.00kg75％乙醇，搅拌下加入1.00kg盐酸在10℃搅拌析晶，搅拌5.0h后过滤，滤饼用1.00kg 75％乙醇洗涤，45℃真空干燥20.0h，得磷酸西格列汀中间体Ⅱ，收率93％，纯度99.7％。
实施例2式Ⅲ所示化合物的制备
10L反应釜中投入5.00kg乙腈、1.50kg磷酸西格列汀中间体Ⅱ、0.80kg N,N-二异丙基乙胺、1.20kg吡嗪盐酸盐，加入0.20kg三氟乙酸，升温至75℃反应6.0h，反应完成后减压回收溶剂，减压回收完成后，加入6.00kg 75％乙醇在10℃搅拌析晶，搅拌5.0h后过滤，滤饼用2.00kg 75％乙醇洗涤，放入45℃真空烘箱中干燥，得磷酸西格列汀中间体Ⅲ，收率93％，纯度99.1％。
实施例3式Ⅱ所示化合物的制备
100mL烧瓶中加入25g乙腈，10g三氟苯乙酸，8.5g米氏酸0.5g 4-二甲氨基吡啶，先后滴加15g N,N-二异丙基乙胺和7g特戊酰氯，加毕，45℃保温反应6h，完成反应后减压回收溶剂。回收干后，加入100g 30％乙醇，搅拌下加入10g盐酸在10℃搅拌析晶，搅拌5.0h后过滤，滤饼用10g 30％乙醇洗涤，45℃真空干燥20h，得磷酸西格列汀中间体Ⅱ，收率95％，纯度99.2％。
实施例4式Ⅱ所示化合物的制备
100mL烧瓶中加入25g乙腈，10g三氟苯乙酸，8.5g米氏酸0.5g 4-二甲氨基吡啶，先后滴加15g N,N-二异丙基乙胺和7g特戊酰氯，加毕，45℃保温反应6h，完成反应后减压回收溶剂。回收干后，加入200g无水乙醇，搅拌下加入10g盐酸在10℃搅拌析晶，搅拌5.0h后过滤，滤饼用10g无水乙醇洗涤，50℃真空干燥20h，得磷酸西格列汀中间体Ⅱ，收率94％，纯度99.3％。
实施例5式Ⅱ所示化合物的制备
100mL烧瓶中加入25g乙腈，10g三氟苯乙酸，8.5g米氏酸0.5g 4-二甲氨基吡啶，先后滴加15g N,N-二异丙基乙胺和7g特戊酰氯，加毕，45℃保温反应6h，完成反应后减压回收溶剂。回收干后，加入300g 50％乙醇/甲醇混合液，搅拌下加入10g盐酸在10℃搅拌析晶，搅拌5.0h后过滤，滤饼用10g50％乙醇/甲醇混合液洗涤，50℃真空干燥20h，得磷酸西格列汀中间体Ⅱ，收率91％，纯度99.6％。
实施例6式Ⅲ所示化合物的制备
100mL反应釜中投入50g乙腈、15g磷酸西格列汀中间体Ⅱ、8g N,N-二异丙基乙胺、12g吡嗪盐酸盐，加入2g三氟乙酸，升温至75℃反应8.0h，反应完成后减压回收溶剂，减压回收完成后，加入60g 40％乙醇在10℃搅拌析晶，搅拌5.0h后过滤，滤饼用20g 40％乙醇洗涤，放入50℃真空烘箱中干燥，得磷酸西格列汀中间体Ⅲ，收率95％，纯度99.2％。
实施例7式Ⅲ所示化合物的制备
100mL反应釜中投入50g乙腈、15g磷酸西格列汀中间体Ⅱ、8g N,N-二异丙基乙胺、12g吡嗪盐酸盐，加入2g三氟乙酸，升温至75℃反应7.0h，反应完成后减压回收溶剂，减压回收完成后，加入50g 90％乙醇在10℃搅拌析晶，搅拌5.0h后过滤，滤饼用20g 90％乙醇洗涤，放入50℃真空烘箱中干燥，得磷酸西格列汀中间体Ⅲ，收率90％，纯度99.6％。
实施例8式Ⅲ所示化合物的制备
100mL反应釜中投入50g乙腈、15g磷酸西格列汀中间体Ⅱ、8g N,N-二异丙基乙胺、12g吡嗪盐酸盐，加入2g三氟乙酸，升温至75℃反应8.0h，反应完成后减压回收溶剂，减压回收完成后，加入80g乙醇/甲醇/水混合液(乙醇：甲醇：水＝40:30:30(w/w))在10℃搅拌析晶，搅拌5.0h后过滤，滤饼用20g乙醇/甲醇/水混合液(乙醇：甲醇：水＝40:30:30(w/w))洗涤，放入50℃真空烘箱中干燥，得磷酸西格列汀中间体Ⅲ，收率91％，纯度99.4％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
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