具体实施方式

本发明的实施例提供了用于将药物、物质、药品等递送到肠壁(例如，小肠壁或大肠壁)、胃壁(例如，窦壁)或身体中的其它位置中的装置、系统和方法。如本文所用，术语“治疗剂”、“药剂”、“药品”和“药物”可互换使用，并且是指旨在以任何形式用于治疗、诊断或其它生物活性目的的任何药物制剂，其可以包含药物或其它治疗剂以及一种或多种药物赋形剂。本发明的许多实施例提供了一种用于在胃窦(GA)、小肠或GI道的其它区域内递送药品的可吞咽装置。特定实施例提供了一种用于响应于GI道中的特定位置或区域内的如pH等条件而将药品递送到小肠或肠道中的其它位置的壁中的可吞咽装置，如胶囊。其它特定实施例提供了一种用于响应于因窦的收缩而施加在胶囊上的压力而将药品递送到窦或小肠的壁中的可吞咽装置，如胶囊。

本发明的装置、系统和方法特别适用于将药物递送到GI道内的特定区域，包含例如胃壁的部分如窦壁或肠壁的部分如空肠。进一步地，所述装置、系统和方法还适用于即使当胃中存在部分消化的食物时，将药物递送到窦壁或小肠中。现在参考图1A，在开始在胃体中进行消化过程之后，部分消化的食物进入胃底或胃体，然后穿入GA(也被称为窦A)中，其中本发明的所述装置和方法将优选地将治疗剂递送到窦的壁中。递送治疗剂之后，所述装置将穿过幽门括约肌PS并进入十二指肠D中，完整的、部分降解的或完全降解的装置从所述十二指肠穿过大肠并从体内排出。

因为本发明的许多实施例设想将药物和其它治疗剂递送到GI道的壁，包含胃窦的壁中，所以现在将提供对包含胃在内的GI道的解剖和功能的简要发明。如图1A中所示出的，GI道从食道E开始并在贲门C处进入胃S。食物因此在穿过贲门之后通过食道进入胃。如图1B中所示出的，胃的主要解剖区域包含底F、体(corpus/body)B、窦(A)和幽门P。虽然底的壁薄，但窦的壁厚得多(由于肌肉层)，从而容易允许递送本文所描述的固体药物剂量的实施例。然而，胃的功能区域并不对应于解剖区域。如图1C中所示出的，在功能上，胃可以分为胃储器GR和胃泵GP。胃储器包含底F和体B。胃泵由蠕动波出现的区域来表示：所述区域包含体的远侧部分和窦。由于平滑肌细胞的不同特性，胃储器的特征在于紧张性活动，并且胃泵的特征在于被称为蠕动波的时相性活动。胃泵的主要特征是蠕动波。所述蠕动波起源于近侧胃并传播到幽门。蠕动波基于起源于胃壁中的电波。在胃和小肠两者的壁中，存在间质细胞-被称为Cajal间质细胞(ICC)的网络。这些间质细胞由于其膜电位的振荡而产生电起搏电位。ICC的起搏电位驱动在其处被慢波反射的平滑肌细胞中的电事件。起搏电位的频率和所产生的蠕动性收缩每分钟或约20秒发生大约三次。起搏电位确定蠕动波的最大频率和传播速度。在胃体的区域中，蠕动波较浅；它们表示如上文所提到的胃储器的泵。当蠕动波到达窦(A)时，窦的圆形收缩变得更深，使得窦发展成为管状形状，在所述管状形状中，力会被施加到窦的内容物。窦泵的排空机制可以分为三个阶段：1)推进阶段，2)排空和混合阶段，以及3)后退和研磨阶段。当蠕动波在近侧窦之上移动时，先前收缩的末端窦松弛。如此，食糜和其它胃内容物被推进到远侧(或末端)窦中(推进阶段)。当蠕动波在窦的中部之上移动时，幽门打开，并且十二指肠收缩受到抑制；因此，少量胃食糜跨过幽门被递送到十二指肠中。在这个排空和混合阶段期间，蠕动波远离幽门相对较远，即，胃食糜不是被压力压入十二指肠，而是被蠕动波扫入小肠中。窦泵的这种机制与筛分效应相关联。特别地，窦的形状变成管状，从而允许液体和小颗粒从幽门流动到十二指肠中，而包含可吞咽胶囊10的实施例在内的更多固体物质由于被幽门的相对较小的开口阻塞而保持在窦中。当在这个窦收缩阶段期间如此保持时，收缩窦的力施加到胶囊的表面，在所述表面处，可以使用下文所描述的压力或其它传感器12感测到这些力。

根据本发明的原理构建的可吞咽胶囊10通常将包含压力或其它接近度传感器12、驱动器14和要递送的药物剂量16，如图2中所示出的。这些特定组件的性质可以大不相同，这尤其取决于药物递送模式和GI道内的目标药物递送区域。例如，压力或其它接近度传感器12可以是机械的、电的或其组合。传感器12通常将能够感测外部施加到可吞咽胶囊10的力/压力，并且尤其将能够感测何时压力正在因窦的收缩而施加到胶囊的外部。应当理解，由窦施加的压力在GI道内是独特的，并且可以依靠于感测到压力超过最小阈值来指示可吞咽胶囊10已经到达窦的内部。

驱动器14还可以具有多种形式中的任何一种形式。所述驱动器可以依靠于机械能、电能、化学能或其它储存能来启动治疗剂40从胶囊中的释放，如图2中所示出的虚线箭头所指示的。驱动器14将耦接到压力或其它接近度传感器12，使得驱动器将响应于压力传感器感测到高于预定阈值的压力而被致动，从而指示可吞咽胶囊10已经到达患者的窦的内部。在一些情况下，所述传感器和所述驱动器可以被配置成将因胃窦的收缩而施加的压力转换成将药物驱动到窦壁中的力。

现在参考图3，更详细地示出了具有本发明的操作组件的可吞咽胶囊24的特定实施例。固态压力传感器26，如固态压电元件通常安装在胶囊的外壁中。根据具体实施例，压力传感器26或其它接近度传感器12可以被定位成与固体药物剂量40(例如，组织穿透部件TPM)离开胶囊24(例如，其中汽缸36定位于胶囊中)的位置非常接近(1到5mm)，使得窦壁在驱动器14被触发以将固体药物剂量喷射到窦壁中时确实与胶囊表面接触的准确度提高。以这种方式，固体药物剂量40被递送到胃中的窦壁或其它期望位置或GI道的其它部分中的可靠性提高。压力传感器26连接到胶囊的内部中的控制模块28(在本文中也被称为控制器28)。控制模块28通常将包含用于控制如下文更详细描述的可吞咽胶囊24的所有(或部分)操作的微处理器和可在处理器上执行的相关联应用软件。在替代性实施例中，控制模块28也可以是或包含模拟装置。在一些实施例中，可吞咽胶囊24还将具有流体或其它传感器30，所述流体或其它传感器用于确认何时可吞咽已经被吞咽并在胃中，以便打开胶囊电源以开始通过压力传感器感测压力。根据一个或多个实施例，流体传感器30可以对应于安置在胶囊表面或胶囊上的其它位置上的电极，所述电极通过胃中的消化液感测电极之间的导电桥接，以确认何时胶囊已经进入胃。在使用中，流体传感器30用于保存电池或其它电源48的功率，使得胶囊仅在胶囊已经被吞咽之后才开始消耗功率来感测通过表面施加到胶囊的压力。

可吞咽胶囊24被封闭固持一对药物递送模块34的内部的胶囊壁32包围。每个药物递送模块34包含其中具有往复活塞38的汽缸36。如图3中所示出的，活塞38最初缩回，从而在相关联汽缸36的底部附近具有空间。所述空间可以填充有化学推进剂44并且其中可以具有线圈或其它点火器46。以这种方式，控制模块28可以电点燃推进剂44，从而通过由点燃的推进剂产生的力在图3中虚线所示出的方向上驱动固体剂量药物40。根据一个或多个实施例，化学推进剂可以对应于易燃膜，如硝化纤维素或其它硝化聚合物，其可以形成为层或以其它方式安置到定位于汽缸36的底部处孔中。当定位于孔内，推进剂44和孔可以被结构化，以便在点燃时提供定向能量递送。在具体实施例中，其中推进剂44包括硝化纤维素层或其它形状，所述硝化纤维素层(或其它形状)的质量的范围可以为约1到8mg，更优选地约3mg。用3mg硝化纤维素进行的实验研究所产生的组织穿透部件40的速度为大约每秒30米。在替代性或另外的实施例中，硝化纤维素或其它推进剂44可以嵌入到固体药物剂量40的轴的底部部分(例如，非组织穿透部分)中。点火器46，包含点火器导线或线圈点火器120/220(图4、图5)可以粘附或以其它方式可操作地耦接到剂量40的底部部分(或往复活塞38)或定位于所述底部部分处，以便以与本文所描述的方式类似的方式点燃硝化纤维素或其它推进剂44。

在一些实施例中，点火器46可以包括导线，所述导线涂覆有与推进剂44的点燃组合充当燃烧的促进剂的化合物。这会对形成两阶段燃烧产生影响，其中第一阶段包含燃烧促进剂包衣，并且第二阶段包含点燃推进剂44。用于促进剂包衣的示例性化合物包含但不限于：导电热射热原混合物、H-3热原混合物和QuickDip，全部都由得克萨斯州三一大学(Trinity TX)的Quickburst制造。此类促进剂包衣化合物也可以被选择用于粘附到点火器导线46。在一个实施例中，点火器线圈甚至可以由促进剂化合物本身构成(即，并非层置在导线上)。例如，导电热射热原化合物是导电的，并且可以用作导电点火器导线和点火促进剂两者。

可吞咽胶囊24通常还将携带化学蓄电池(例如，锂电池)或其它电源48，以便为控制模块28、点火器46和胶囊24的其它组件供电。在一些实施例中，电源48可以对应于电容器。在推进剂44对应于由点火器点燃的如硝化纤维素或其它可点燃化学推进剂等可点燃材料的特定实施例中，点火器48可以具有其自己的专用电源(未示出)，所述专用电源通常对应于被配置成提供足够的电流和电压以点燃点火器46的电容器。

通常，固体剂量药物40是自穿透的，从而通常具有尖锐的、锋利的或其它组织穿透尖端。下文另外详细提供了此类固体剂型的详情。

现在参考图4，根据一个或多个实施例，可吞咽胶囊100包括胶囊壁或壳102，所述胶囊壁或壳的大小被设定成并且其被配置成允许吞咽，使得胶囊将穿过患者的食道进入胃中、穿过幽门并进入小肠中和/或随后进入大肠中。可以针对儿科、新生儿和兽医应用进行大小和形状的适应。取决于胶囊的具体结构、其内部组件和材料两者，胶囊可以在患者的肠内完全降解，或者可以通过正常消化过程从肠中排出。通常，胶囊壁102将由将持续足够长时间使得胶囊将穿过胃进入肠中并最终在肠内降解的可生物降解材料形成。相比之下，可吞咽胶囊100的内部组件可以包括不会在肠内降解并且将在正常消化过程中从肠中排出的无毒金属、陶瓷、塑料或其它材料。然而，此类非可降解组件将被形成为具有使其在排出时对患者呈良性的大小、几何形状和其它特性。

根据一个或多个实施例，可吞咽胶囊100包含定位于胶囊壁102中的一个或多个传感器104，使得所述胶囊壁具有从胶囊向外暴露的外表面和与胶囊的内部区域105连通的内表面。驱动器电路106也定位于可吞咽胶囊100的内部105并且被配置成从传感器104接收信号，以便生成用于触发治疗剂从胶囊的释放的电流。特别地，驱动器电路106操作性地耦接到药物递送模块112，所述药物递送模块被配置成推进和释放通常呈如本文其它地方所描述的组织穿透部件或TPM的形式的固体药物剂量110。药物递送模块112通常包含收纳在汽缸116的内部的活塞114并且被安置成在汽缸116内往复。固体药物剂量110定位在活塞114的表面上，所述活塞选择性地在朝向胶囊壁102的方向上被驱动，使得剂量110可以被递送穿过壁并进入邻近肠壁或GI道的其它管腔壁中。活塞114由安置在汽缸116的端部处的可燃推进剂118的点燃来驱动，所述驱动的方向与所述活塞被驱动的方向相反。

根据一个或多个实施例，驱动器电路106被配置成例如使用细丝或其它导线点火器生成足以点燃可燃推进剂118的电流。在特定实施例中，所述细丝可以包括钨、镍铬铁合金或其合金。例如，驱动器电路106可以包含电池124、通常呈可控硅整流器(SCR)的形式的触发器126以及包含晶体管130和电容器132的增压器/转换器电路128。当存在递送固体药物剂量110的必要条件时，触发器126从传感器104接收信号。一旦条件被传感器104感测到，就将低压信号发送到触发器，所述触发器进而接通电路以将电流从电池124递送到电容器132。晶体管130和电容器132的燃烧被布置和配置成充当将进一步触发将电流递送到嵌入可燃推进剂118或以其它方式与所述可燃推进剂接触的线圈点火器120的电流增压器。

可燃推进剂118的燃烧使得能量释放和气体膨胀足以在朝向胶囊壁的方向上驱动活塞114。驱动活塞114所用的力将足以驱动固体药物剂量110穿过壁102，通常穿过在所述壁的将邻近于患者的胃肠壁(例如，窦壁、小肠壁等)的目标部分的区域中形成的易碎屏障134。

图5中展示了可吞咽胶囊200的替代性实施例。作为图4的实施例中的传感器104的替代，在这个实施例中，可吞咽胶囊200包含在胶囊的壁206中形成的触发开关202。例如，触发开关202可以包含可生物降解主体203，所述可生物降解主体具有嵌入其中的一对电接触件204。当所述可吞咽胶囊最初进入患者的GI道时，可生物降解主体203最初将会将接触件与包含胃的至少一部分的GI道的内容物绝缘。可生物降解主体203将会随时间降解以暴露电接触件204，使得GI道的导电内容物(例如，胃酸、胆汁、钟声等)将在一对接触件之间提供导电通路。以这种方式，驱动器电路208可以断开，以便开始以先前实施例中所描述的方式类似的方式递送固体剂量药物210。

例如，根据一个实施例，可生物降解主体203可以由可溶于消化液中的如聚(甲基)丙烯酸酯(PMA)等pH敏感性材料形成，所述消化液包含具有所选pH的消化液，如胃和小肠中的消化液。可商购获得的可溶性PMA聚合物可以商品名聚合物从德国埃森市的赢创营养与消费化学品有限公司(Evonik Nutrition&Care GmbH,Essen,Germany)获得。

可吞咽胶囊200的其余结构可以与可吞咽胶囊100的其余结果类似。特别地，药物递送模块212可以定位在胶囊壁206的内部区域205内并且包含被安置成在汽缸216内往复的活塞214。可燃推进剂218定位于汽缸216的一个端部处，并且点火器导线220嵌入在可燃推进剂中。

驱动器电路208包含电池224和/或包含晶体管230和电容器232的增压器/转换器电路228。电容器232的充电是在电接触件204因暴露于患者的GI道的导电内容物而电耦接时启动的。驱动器电路208的启动进而将电流递送到可燃推进剂218内嵌入的点火器导线220，以便启动燃烧并将固体药物剂量210递送穿过先前实施例所描述的易碎屏障234。

在图4和图5中，药物递送模块112/212的位置安置在胶囊壁102/206的端部处，使得固体药物剂量110/210基本上沿胶囊102/206的长轴线或纵向轴线递送。然而，应当了解，图4和图5中的展示主要是出于示意性目的，并且药物递送模块112/212的定向和位置可以垂直于胶囊102/206的纵向轴线(即，相对于胶囊壁102/206的周长径向定向)，如上文关于图3中所示出的药物递送模块34所详述的。

另外的或替代性实施例设想了包含触发器或锁存器的机械点火器，所述触发器或锁存器响应于GI道中的条件而降解，所述条件包含例如暴露于GI道中的流体，特别地暴露于具有如小肠中发现的特定pH(例如，介于6与7.4之间)的流体。在特定实施例中，点火器可以包含微机械或基于mems的预拉紧弹簧装置(未示出)，其具有在与另一个表面可移动接触时产生火花或火焰的摩擦无功部分。点火器通过可降解锁存器固持处于预拉紧状态，并且当锁存器降解时，所述摩擦无功部分彼此接触、接触点火器的另一个表面或外表面，由此产生点燃硝化纤维素或其它推进剂的火花或火焰。无功部分包含用于一个无功部分的火柴头或高碳钢中发现的材料以及用于相对部分的燧石或高硅材料。

根据此种点火器的一个实施例，所述点火器可以具有通过可降解锁存器固持处于收缩的镊子状形状。镊子的臂彼此略微偏移，包含镊子臂上所含有的无功部分，使得它们在锁存器被释放时彼此摩擦并产生点燃推进剂的火花。在替代性实施例中，镊子可以具有过度延伸的扩张形状，使得当锁存器降解时，臂弹簧在一起，从而产生无功部分的强力接触并产生火花或火焰。在各个实施例中，机械点火器可以由本领域已知的包含例如PEO(聚氧化乙烯)、PLGA、硅酮和本领域已知的其它弹性体等在内的各种生物相容性和/可生物降解聚合物制成。其还可以使用mems、光刻、3-D打印和本领域已知的各种微加工方法中的一种或多种来产生。

现在参考图6，根据一个或多个实施例，可吞咽胶囊24的压力传感器26和控制模块28可以被配置和编程成感测因被称为窦蠕动的窦壁的蠕动而施加到胶囊壁的外部压力/力的变化。窦蠕动通常包括一系列压力波，如图6中所示出的，具有峰值压力P_p。可以针对患者群体和/或针对特定患者确定特定峰值压力值，并且可以选择小于峰值压力P_p的压力值，在所述压力值下启动从可吞咽胶囊24递送治疗制剂。例如，触发压力可以为峰值压力值的80％，其在图6中详细示为P_0.8。应当了解，也可以选择其它触发压力值(例如，峰值压力P_p的70％、85％、90％等)。如根据一些实施例所描述的，可以通过将胶囊配置成保持在窦中持续窦的几次蠕动性收缩并且将控制器28和/或控制模块配置成记录通过蠕动性收缩的几个循环施加的窦压力来确定峰值压力P_p，并且然后计算平均峰值压力以及与窦蠕动性收缩相关的其它信息，包含但不限于收缩的平均频率和周期。

根据一些实施例，患者可以首先吞咽测试胶囊或胶囊模拟物24'(图7)，所述胶囊或胶囊模拟物不一定含有驱动器14和治疗剂40，而是其主要功能是记录通过多次窦蠕动性收缩对胶囊24'施加的压力并且然后计算与那些收缩相关的各种数据并将其传输到外部装置，所述各种信数据包含平均峰值蠕动性压力、收缩频率和收缩周期等中的一项或多项。压力传感器25可以耦接到测试胶囊24'的外表面以捕获此类数据。还可以提供内部电路系统(未示出)以用于记录和/或传输在测试胶囊24'行进穿过GI道时观察到的压力数据。然后可以将获取的数据/信息输入到可吞咽胶囊24中，例如从外部装置(未示出)输入到胶囊24的控制器28(例如，处理器或其它控制模块)，并且然后可以将其用于修改触发定时或以其它方式控制治疗剂到窦壁中的释放。在这些和相关实施例中，控制模块28可以包含或以其它方式操作性地耦接到用于在装置的操作中存储获取到的数据和/或可在控制器上执行的应用程序软件的存储器构件(例如，ram、dram、易失性存储器等)以及如本领域已知的RF、Wifi、其它传输装置等的传输构件。在特定实施例中，传输/收发器装置可以被配置成使用蓝牙通信协议以便与如手机、平板电脑等外部装置通信。

现在参考图8A-1到图8F-2，将描述根据本发明的原理将可吞咽胶囊10(或上文详述的可吞咽胶囊24、100和200中的任何一种可吞咽胶囊)递送到窦壁(AW)。最初，胃窦(GA)是空的，而AW正在经历蠕动性收缩并因此收缩，如图8B-1和8B-2中所示出。然后，患者摄取可吞咽胶囊10，并且胶囊最终接近GA，如图8C-1和图8C-2中所示出的。当可吞咽胶囊10进入GA时，胃壁将在所述胶囊的外部收缩，如图8D-1和图8D-2中所示出的。由于AW所施加的压力，胶囊10的传感器26然后感测到升高的压力/力，并且然后将固体剂型40释放通过胶囊的壁并进入AW中，如图8D-1和图8D-2中所示出的。

在具体实施方案中，控制模块28或其它电路系统可以被配置成测量和存储来自窦壁的几次蠕动性收缩的压力/力对时间曲线，以便开发出特别是在上文所描述的窦泵的一个或多个阶段期间发生的个体患者的窦收缩的压力/力曲线的数据库。进一步如下文所描述的，包含如施加到胶囊的峰值蠕动压力/力(或所选的峰值压力，例如80％)和窦的蠕动性收缩的频率和/或周期等参数在内的各种信息可以通过控制模块或逻辑构件根据压力/力曲线推导出。在各个实施例中，这些或其它参数中的一个参数或两个参数的组合可以由控制模块28用来例如使用本文所描述的可点燃推进剂触发固体剂量40到窦壁中的释放。在具体方法中，控制模块28可以被配置成使用某个百分比的峰值收缩压力和收缩周期两者来触发固体剂量40的释放。在使用这些方法中的一种或多种方法时，胶囊10能够更好地感测何时发生窦的蠕动波/蠕动性收缩，这导致窦在胶囊10上的期望量的收缩和/或接触。以这种方式，固体形式剂量40递送到窦壁(或胃或GI道的其它部分)中的可靠性显著提高。

在各个实施例中，胶囊24的大小和形状可以令人期望地被设定成或所述胶囊可以以其它方式被配置成在窦泵的几次蠕动性收缩阶段期间保持在窦中，使得所述胶囊可以感测和记录窦的多次蠕动性收缩，以便推导出特定患者所特有的窦收缩的信息，包含施加到胶囊的平均峰值窦蠕动性压力以及窦蠕动性收缩的频率和/或周期。这可以通过各种方法来实现。例如，根据一种方法，胶囊24的直径的大小可以被设定成使得其比仅部分打开的幽门瓣或括号肌PS的直径略大。在另外的或替代性实施例中，胶囊可以被配置成在可能会以其它方式将所述胶囊压出窦中的蠕动性收缩期间通过使用确保胶囊24在收缩期间被窦抓持或相对于窦固持的各种表面包衣或表面特征保持在窦中。所述包衣可以包含压力活化生物粘附包衣，包含本领域已知的具有弱粘附力的压力活化生物粘结剂。此类表面特征可以包含本领域已知的各种纹理化表面，包含滚花表面，当胶囊被窦抓持时，所述各种纹理化表面增加了窦表面与胶囊表面之间的摩擦系数，由此增加了将胶囊向远侧压出窦中所需的力的量。

窦壁将继续经历蠕动，从而最终释放出可吞咽胶囊10，如图8E-1和8E-2中所示出的。如果胶囊10尚未完全降解，则其将穿过幽门括约肌(PS)并进入十二指肠D中，如图8F-1和8F-2中所示出的。在穿过幽门括约肌PS和十二指肠D后，最终胶囊10将会从患者体内排出。

返回参考图3，在各个实施例中，包含组织穿透部件40的可吞咽胶囊24可以被配置成用于递送液体、半液体或固定形式的药品或所有三种形式的药品的组合。无论何种形式，药品都令人期望地具有允许药品从可吞咽胶囊24中推出、进入窦或其它GI壁(例如，小肠)上的目标位置中并且然后在壁内降解以释放药物或其它治疗剂的材料稠度。药品的材料稠度可以被调配成增强/优化制剂(在体液中)的硬度、孔隙率和溶解度中的一种或多种。组织穿透部件或其它药物剂量40的材料和尺寸也可以针对GI道中的特定目标位置进行优化。例如，为了将较长的组织穿透部件递送到窦壁中，可以使用硬度较大的组织穿透部件，以便穿透窦壁的肌肉较多的部分。材料稠度可以通过选择和使用以下中的一个或多个来实现：i)用于制备制剂的压实力；ii)使用一种或多种本领域已知的药物崩解剂；iii)使用其它药物赋形剂；iv)制剂(例如，微粉化颗粒)的粒度和分布；和v)使用本领域已知的微粉化和其它颗粒形成方法。

可吞咽胶囊24的大小被设定成通过GI道被吞咽并穿过其至少到窦。然而，在特定实施例中，胶囊的直径的大小可以被设定成使得所述胶囊在幽门瓣仅部分打开时保持在窦中。大小也可以取决于要递送的药物量以及患者的体重和成人与儿科应用而进行调整。在另外的或替代性方法中，胶囊还可以包含本文所描述的表面包衣和特征以在幽门瓣仅部分打开时帮助将胶囊保持在窦中。通常，胶囊将具有类似于维生素的弯曲端部的管状形状。在这些和相关实施例中，胶囊长度的范围可以在0.5到2英寸并且直径的范围可以在0.1到0.5英寸，并且会设想其它尺寸。可吞咽胶囊24包含胶囊壁32，所述胶囊壁具有限定内部空间或体积的外表面和内表面。在一些实施例中，胶囊壁可以包含一个或多个孔口，所述一个或多个孔口的大小被设定成用于组织穿透部件40的向外推进。

可吞咽胶囊24将通常但不一定由如制药领域已知的明胶等可生物降解材料制成，并且可以包含肠溶衣，所述肠溶衣被配置成保护胶囊不在胃和窦中降解(由于酸等)，并且然后随后在小肠或肠道的其它区域中发现的较高pH中降解。在各个实施例中，可吞咽胶囊24可以由多个部分或区段(例如，两半)形成，其中的一个或多个部分或区段可以是可生物降解的。

如上文所讨论的，胶囊24的一个或多个部分可以由本领域已知的各种生物相容性聚合物制成，包含各种可生物降解聚合物，在优选实施例中，所述各种生物相容性聚合物可以包括纤维素、明胶材料、PLGA(聚乳酸-共-乙醇酸)。其它适合的可生物降解材料包含本文所描述的各种肠溶性材料以及丙交酯、乙交酯、乳酸、乙醇酸、对二噁烷酮、己内酯、三亚甲基碳酸酯、己内酯、其共混物和共聚物。

针对可吞咽胶囊24使用可生物降解材料，包含可生物降解肠溶性材料允许胶囊全部或部分降解以促进在药物递送之前、期间或之后穿过GI系统。如本文进一步详细描述的，在各个实施例中，可吞咽胶囊24可以包含可生物降解材料的接缝22，以便可控地降解成更容易穿过肠道的较小块23。

在各个实施例中，可吞咽胶囊24可以包含用于使用如荧光镜检查、超声、MRI等医学成像模态对装置进行定位的各种不透射线材料、回声材料或其它材料。在具体实施例中，胶囊的全部或部分可以包含不透射线/回声。适用于不透射线标记的材料包含硫酸钡、化合物、二氧化钛和其化合物。在使用中，此类材料允许在GI道中对可吞咽胶囊24以及所述可吞咽胶囊的部署状态进行定位(例如，独特的标记可以定位于壁32上的每个端部上和任选地其它地方)，从而允许视觉确认可吞咽胶囊24在治疗剂释放之前已经在窦中正确对齐。还可以使用此类材料以允许确定装置通过GI道的传输时间。此类信息可以用于针对特定患者滴定药物剂量，以及例如在服用胰岛素用于治疗糖尿病的情况下，提供关于在如摄取膳食等事件之后所述特定患者应当在何时服用特定药物的信息。

组织穿透部件40可以由各种药物和其它治疗剂、一种或多种药物赋形剂(例如，崩解剂、稳定剂等)和一种或多种可生物降解材料(例如，PEO)制成，所述一种或多种可生物降解材料可以用于形成包含具有尖端的轴的TPM的主要结构组件，如下文所讨论和以下文献中详细描述的：美国专利第9,757,548号；第8,562,589号；第8,809,269号；第8,969,293号；第8,809,271号；第8,980,822号；第9,861,683号；第9,259,386号；第9,284,367号；第9,149,617号；第8,734,429号；第9,283,179号；第8,764,733号；第9,402,806号；第9,629,799号；第9,415,004号；第9,402,807号；第8,846,040号；第10,098,931号；和第10,220,003号；和美国申请序列号15/144,733；15/150,379；15/260,260；15/928,606；16/183,573；和与本发明申请具有共同发明人的共同未决的临时申请第62/786,831号，所述文献的全部公开内容出于所有目的通过引用并入本文中。

可以选择特定材料以赋予穿透部件期望的结构和材料特性(例如，插入到胃或肠壁中的裂断强度，或控制穿透部件的崩解并且因此控制药物的释放的孔隙率和亲水性)。在许多实施例中，穿透部件40可以形成为具有轴和针尖端或其它尖的尖端以便容易地穿透窦或其它肠壁的组织，如例如图8D-1和图8D-2中所示出的。在示例性实施例中，尖端具有套管针，并且可以包括增加尖端的硬度和组织穿透特性的如蔗糖、麦芽糖或其它糖等各种可降解材料(在尖端的主体内或作为包衣)。一旦被放置在肠壁中，穿透部件40就会被壁组织内的间质液降解，使得药物或其它治疗剂溶解在那些流体中并被吸收到血流中。可以选择组织穿透部件40的大小、形状和化学组成中的一种或多种以允许在几秒、几分钟或甚至几小时内溶解和吸收掺入的药物。溶解速率可以通过使用制药领域已知的各种崩解剂来控制。崩解剂的实例包含但不限于如羟基乙酸淀粉钠等各种淀粉和如羧甲基纤维素等各种交联聚合物。崩解剂的选择可以根据小肠的壁内的环境进行具体调整，例如血流量、平均蠕动性收缩次数等。

组织穿透部件40通常还可以包含如倒钩或钩等一个或多个组织保持特征，以在推进后将穿透部件保持在肠壁的窦或其它区域的组织内。保持特征可以以各种图案布置以增强组织保持，如在部件轴周围或沿部件轴对称或以其它方式分布的两个或更多个倒钩。另外，在许多实施例中，穿透部件还可以包含用于附接到递送机构上的耦接组件的凹部或其它配合特征。在美国专利第8,734,429号中更详细地描述了此类特征，所述美国专利先前通过引用并入本文中。

组织穿透部件40令人期望地被配置成可拆卸地耦接到活塞38，使得在将组织穿透部件40推进到窦壁中之后，组织穿透部件从活塞分离。可拆卸性可以通过多种方式实施，包含：i)活塞中的开口之间的紧贴度或配合；ii)组织穿透部件40上的组织保持特征的配置和放置，锚定组织穿透部件的所述组织保持特征是用于促进与活塞的分离的组织；和iii)组织穿透部件穿透到肠壁中的深度。使用这些因素中的一个或多个因素，组织穿透部件40可以被配置成在活塞从窦壁缩回或以其它方式拉回远离窦壁时和/或通过窦的蠕动性收缩或其它收缩在可吞咽胶囊24上的力分离。

如上文所描述的，在各个实施例中，组织穿透部件40可以由多种药物和其它治疗剂制成。而且，根据一个或多个实施例，组织穿透部件可以完全由药物制成，或者也可以具有其它构成组分，例如各种药物赋形剂(例如，粘结剂、防腐剂、崩解剂等)、赋予期望机械特性的聚合物等。进一步，在各个实施例中，一个或多个组织穿透部件40可以携带与其它组织穿透部件所携带的药物(或其它治疗剂)相同或不同的药物(或其它治疗剂)。前一种配置允许递送更大量的特定药物，而后一种配置允许约同时将两种或更多种不同的药物递送到窦壁中以促进需要大量同时递送多种药物的药物治疗方案。

通常，由组织穿透部件40携带的药物或其它治疗剂将与可生物降解材料混合以形成组织穿透部件40。可生物降解材料可以包含如PEO(聚环氧乙烷)、PLGA、纤维素等一种或多种可生物降解聚合物以及如麦芽糖等糖或本文所描述或本领域已知的其它可生物降解材料。在此类实施例中，穿透部件40可以包括药物和可生物降解材料的基本上非均匀的混合物。可替代地，组织穿透部件40可以包含基本上由可生物降解材料形成的部分和由药物形成或含有药物的单独区段。成形区段可以预先形成为单独的区段，然后将其插入组织穿透部件40中的空腔中以允许模块化制造。可替代地，可以例如通过将药物制剂组合为倾倒或注射到组织穿透部件40中的空腔、孔、中空内部或其它容器中的粉末、液体或凝胶来将所述药物制剂引入到组织穿透部件40中的空腔中。成形区段42s可以由药物本身或含有药物和一种或多种粘结剂、防腐剂、崩解剂和其它赋形剂的药物制剂形成。

在各个实施例中，组织穿透部件40的重量的范围可以介于约10与15mg之间，并且设想了较大和较小的重量。对于由麦芽糖制成的组织穿透部件40的实施例，重量的范围可以为约11到14mg，而对于PEO，组织穿透部件的重量的范围可以为10到15mg。在各个实施例中，取决于药物和期望的递送剂量，部件40中的药物的重量百分比的范围可以为约0.1％到约15％。部件40中的药物的重量百分比可以取决于期望剂量以及根据提供药物的结构和化学计量稳定性并且还根据实现期望的药物洗脱曲线进行调整。表1列出了可以由组织穿透部件40递送的多种药物的剂量和重量百分比范围。

表1

组织穿透部件40可以使用本领域已知的一种或多种聚合物和制药技术来制成。例如，药物(有或没有可生物降解材料)可以呈固体形式，并且然后使用模制、压实或其它类似方法并添加一种或多种粘结剂而形成组织穿透部件40的形状。可替代地，药物和/或药物制剂可以呈固体或液体形式，并且然后以液体形式添加到可生物降解材料，然后使用聚合物领域中已知的模制或其它形成方法将混合物形成为穿透部件40。

令人期望地，包括药物或其它治疗剂和可降解材料的组织穿透部件40的实施例是在不产生包含如各种肽和蛋白质等药物在内的药物(或其它治疗剂)的任何显著热降解的温度下形成的。这可以通过使用本领域已知的室温固化聚合物和室温模制和溶剂蒸发技术来实现。在特定实施例中，所述组织穿透部件内的热降解药物或其它治疗剂的量令人期望地小于约10重量％，并且更优选地小于5％，并且仍更优选地小于1％。特定药物的热降解温度是已知的，或者可以使用本领域已知的方法确定，并且然后，这种温度可以用于选择和调整特定的聚合物加工方法(例如，模制、固化、溶剂蒸发方法等)以使药物热降解的温度和相关联水平最小化。

在药品递送之后，可吞咽胶囊24(包含压力传感器26、控制模块28和药物递送模块34中的一些或全部)可以从窦穿过包含小肠和大肠在内的肠道并且最终排出。对于具有可生物降解接缝或其它可生物降解部分的胶囊24的实施例，胶囊在肠道中降解成较小块，以促进穿过肠道并从肠道排出。在具有可生物降解组织穿透针/部件40的特定实施例中，如果针卡在胃壁、肠壁(小肠壁或其它大肠壁)或GI道中的其它位置中，针将会生物降解，从而将胶囊24从胃壁或肠壁释放。

上述方法的一个或多个实施例可以用于递送含有治疗有效量的多种药物和其它治疗剂的制剂以治疗各种疾病和病状。这些包含将会由于胃或肠中的化学降解和/或失活而以其它方式需要注射的许多大分子肽和蛋白质，包含例如抗体，包含如tnfα抗体等各种单克隆抗体、生长激素、甲状旁腺激素、胰岛素、干扰素和其它类似化合物。可以通过本发明的实施例递送的适合的药物和其它治疗剂包含各种免疫化学治疗剂(例如，干扰素)、抗生素、抗病毒剂、胰岛素和相关化合物、胰高血糖素样肽(例如，GLP-1、艾塞那肽)、甲状旁腺激素、生长激素(例如，IFG和其它生长因子)、抗癫痫剂(例如，呋塞米(Furosemide))、抗偏头痛药(舒马曲坦(sumatriptan))、免疫抑制剂(例如，环孢霉素)和抗寄生虫剂如各种抗疟疾剂。特定药物的剂量可以针对患者的体重、年龄或其它参数进行滴定。而且，如果药物已经通过常规口服递送来递送，实现期望或治疗效果的药物(例如，用于血糖调节的胰岛素、用于抗癫痫的呋塞米)可能少于所需的量(例如，在胃中消化并通过小肠的壁吸收的可吞咽药丸)。这是由于药物不会被胃中的酸和其它消化液降解这一事实以及所有药物而不是仅一部分药物被递送到小肠(或胃肠道中的其它管腔，例如大肠、胃等)的壁中这一事实。取决于药物，制剂中所递送的剂量的范围可以为通过常规口服递送方式递送的剂量的5％到100％以实现期望的治疗效果(例如，血糖调节、癫痫调节等)，并且设想了甚至更低的量。特定剂量减少可以基于特定药物、要治疗的病状以及患者的体重、年龄和病状进行滴定。对于一些药物(已知其在肠道中的降解水平)，可以采用标准的剂量减少(例如，10％到20％)。对于更容易降解和吸收不良的药物，可以使用较大量的剂量减少。以这种方式，通过可吞咽胶囊24递送的一种或多种特定药物的潜在毒性和其它副作用(例如，胃痉挛、肠易激、出血等)可以减少，因为摄取的剂量降低。这进而提高了患者的依从性，因为患者的副作用的严重程度和发生率都有所降低。采用药物剂量减少的实施例的另外的益处包含降低患者对药物产生耐受性(需要更高剂量)的可能性，以及在抗生素的情况下，患者产生耐药菌株的可能性。而且，对于经历胃旁路手术和小肠的区段已经被移除或其工作(例如，消化)长度有效缩短的其它程序的患者，可以实现其它水平的剂量减少。

除单一药物的递送之外，可吞咽药物递送可吞咽胶囊24和其使用方法的实施例可以用于递送用于治疗多种病状或用于治疗特定病状的多种药物(例如，用于治疗HIV AID的蛋白酶抑制剂)。在使用中，此类实施例允许患者放弃必须针对一个或多个特定病状服用多种药品的必要性。而且，其提供了一种促进两种或更多种药物的方案被递送并吸收到小肠中并因此大约同时被递送并吸收到血流中的方式。由于化学成分、分子量等的差异，药物可以以不同的速率通过肠壁吸收，从而导致不同的药代动力学分布曲线。本发明的实施例通过基本上同时注射期望的药物混合物来解决这个问题。这进而又提高了药代动力学并且因此提高了所选药物混合物的功效。另外地，消除服用多种药物的需要对于患有一种或多种长期慢性病状的患者，包含认知能力或身体能力受损的患者特别有益。

在各种应用中，上述方法的实施例可以用于递送包含药物和治疗剂的制剂以提供对多种医学病状和疾病的治疗。可以用本发明的实施例治疗的医学病状和疾病可以包含但不限于：癌症、激素病状(例如，甲状腺功能减退/甲状腺功能亢进、生长激素病状)、骨质疏松症、高血压、胆固醇和甘油三酯升高、糖尿病和其它葡萄糖调节病症、感染(局部感染或败血症)、癫痫和其它癫痫症、骨质疏松症、冠心病心律失常(心房和心室两者)、冠状动脉缺血性贫血或其它类似病状。还设想了仍其它病状和疾病，如各种自身免疫性病症，包含多发性硬化症、格林-巴利综合征(Guillain Barre syndrome)、强直性脊柱炎、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病、多灶性运动神经病、狼疮和其它类似病状。后一种病状的治疗剂可以包含IgG和利妥昔单抗(rituximab)。

在许多实施例中，对特定疾病或病状的治疗可以在无需注射药物或其它治疗剂(或其它非口服形式的递送，如栓剂)而是仅依靠于递送到GI道的窦、小肠或其它部分的壁中的治疗剂的情况下进行。例如，糖尿病或另一种葡萄糖调节病症可以仅通过使用递送到窦、小肠的壁中的胰岛素来治疗(例如，通过控制血糖水平)，而无需患者注射胰岛素。类似地，患者不需要服用常规口服形式的药物或其它治疗剂，而再次仅依赖于使用可吞咽胶囊的实施例递送到窦或小肠的壁中。在其它实施例中，递送到小肠的壁中的治疗剂可以与注射剂量的药剂结合递送。例如，患者可以使用可吞咽胶囊的实施例服用每日剂量的胰岛素或用于血糖调节的化合物，但仅需要每隔几天或当患者的病状需要时(例如，高血糖症)服用注射剂量。传统上以口服形式递送的治疗剂也是如此(例如，患者可以服用可吞咽胶囊以及按照需要服用药剂的常规口服形式)。在此类实施例中递送的剂量(例如，吞咽剂量和注射剂量)可以按照需要进行滴定(例如，使用标准剂量应答曲线和用于确定合适的剂量的其它药代动力学方法)。而且，对于使用可以通过常规口服方式递送的治疗剂的实施例，使用可吞咽胶囊的实施例递送的剂量可以滴定至低于通常针对药剂的口服递送给予的剂量，因为药剂在胃或肠道的其它部分中几乎没有降解或没有降解(此处同样可以应用标准剂量应答曲线和其它药代动力学方法)。

现在将参考剂量对含有用于治疗各种疾病和病状的一种或多种药物或其它治疗剂的制剂的不同组实施例进行描述。应当理解，包含特定治疗剂和相应剂量的这些实施例是示例性的，并且制剂可以包括本文所描述的被配置成用于使用可吞咽胶囊24的各个实施例递送到胃肠道中的管腔壁(例如，小肠壁)中的多种其它治疗剂(以及本领域已知的那些治疗剂)。剂量可以大于或小于所描述的那些剂量，并且可以使用本文所描述的或本领域已知的一种或多种方法进行调整。在一组实施例中，治疗剂制剂可以包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病和其它葡萄糖调节病症的胰岛素。如本领域中已知的，胰岛素可以是人类来源的或合成来源的。在一个实施例中，制剂可以含有在约1-10个单位的范围内的治疗有效量的胰岛素(一个单位是约45.5μg纯的结晶胰岛素的生物学当量)，具体范围为2-4个单位、3-9个单位、4-9个单位、5-8个单位或6-7个单位。制剂中胰岛素量可以基于以下因素(在本文中称为“葡萄糖控制滴定因素”)中的一个或多个因素进行滴定：i)患者的病状(例如，1型糖尿病对II型糖尿病)；ii)患者先前的总体血糖控制水平；iii)患者的体重；iv)患者的年龄；v)给药频率(例如，一天一次对一天多次)；vi)一天中的时间(例如，早晨与夜晚)；vii)特定餐食(早餐对晚餐)；viii)特定餐食的含量/血糖指数(例如，具有高脂肪/脂质和糖含量的餐食(其往往会导致血糖迅速升高并且因此具有较高的血糖指数)对具有低脂肪和糖含量的餐食(其不会导致血糖迅速升高并且因此具有较低的血糖指数))；和ix)患者总体饮食的含量(例如，每日消耗的糖和其它碳水化合物、脂质和蛋白质的量)。

在另一组实施例中，治疗剂制剂可以包括治疗有效剂量的用于治疗糖尿病和其它葡萄糖调节病症的一种或多种肠降血糖素。此类肠降血糖素可以包含胰高血糖素样肽1(GLP-1)和其类似物以及胃抑制肽(GIP)。适合的GLP-1类似物包含艾塞那肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽(albiglutide)和他司鲁肽(taspoglutide)以及其类似物、衍生物和其它功能等同物。在一个实施例中，制剂可以含有在约1-10μg的范围内的治疗有效量的艾塞那肽，具体范围分别为2-4μg、4-6μg、4-8μg和8-10μg。在另一个实施例中，制剂可以含有在约1-2mg(毫克)的范围内的治疗有效量的利拉鲁肽，具体范围分别为1.0到1.4mg、1.2到1.6mg和1.2到1.8mg。葡萄糖控制滴定因素中的一种或多种葡萄糖控制滴定因素可以用于滴定艾塞那肽、利拉鲁肽或其它GLP-1类似物或肠降血糖素的剂量范围。

在又另一组实施例中，治疗剂制剂可以包括用于治疗糖尿病和其它葡萄糖调节病症的治疗剂的组合。此种组合的实施例可以包含治疗有效剂量的肠降血糖素和双胍化合物。肠降血糖素可以包括本文所描述的一种或多种GLP-1类似物，如艾塞那肽，并且双胍可以包括二甲双胍(例如，可以由默克公司(Merck SantéS.A.S.)制造的GLUCOPHAGE商标获得的二甲双胍)和其类似物、衍生物和其它功能等同物。在一个实施例中，制剂可以包括在约1-10μg的范围内的治疗有效量的艾塞那肽和在约1-3克的范围内的治疗有效量的二甲双胍的组合。也考虑了用于对艾塞那肽(或其它肠降血糖素)和二甲双胍或其它双胍的相应剂量进行滴定的葡萄糖控制滴定因素中的一个或多个葡萄糖控制滴定因素的更小和更大的范围。另外，艾塞那肽或其它肠降血糖素和二甲双胍或其它双胍的剂量可以匹配，以提高延长的时间段内的患者的血糖控制水平(例如，将血糖维持在正常生理水平内和/或降低高血糖症和/或低血糖症的情况的发生率和严重程度)，所述延长的时间段的范围为数小时(例如，12小时)到一天到数天，并且设想了更长的时间段。剂量的匹配可以通过使用葡萄糖控制调节因素以及通过使用糖化血红蛋白(已知为血红蛋白A1c、HbA1c、A1C或Hb1c)和与长期平均血糖水平相关的其它生物分析和测量来监测延长的时间段内的患者的血糖水平来实现。

在仍又另一组实施例中，治疗剂制剂可以包括用于治疗一种或多种生长病症以及伤口愈合的治疗有效剂量的生长激素。在一个实施例中，制剂可以含有在约0.1-4mg的范围内的治疗有效量的生长激素，具体范围分别为0.1-1mg、1-4mg、1-2mg和2-4mg，并且设想了仍更大的范围。特定剂量可以基于以下中的一项或多项来进行滴定：i)要治疗的特定病状和其严重程度(例如，矮化生长对伤口愈合)；ii)患者的体重；iii)患者的年龄；和iv)给药频率(例如，每天一次对每天两次)。

在仍又另一组实施例中，治疗剂制剂可以包括用于治疗骨质疏松症或甲状腺疾病的治疗有效剂量的甲状旁腺激素。在一个实施例中，制剂可以含有在约1-40μg的范围内的治疗有效量的甲状旁腺激素，具体范围分别为10-20μg、20-30μg、30-40μg和10-40μg，并且设想了仍更大的范围。特定剂量可以基于以下中的一项或多项来进行滴定：i)要治疗的特定病状和其严重程度(例如，由骨密度测量确定的骨质疏松程度)；ii)患者的体重；iii)患者的年龄；和iv)给药频率(例如，每天一次对每天两次)。

如本文所用，除非上下文另有明确指示，否则单数术语“一个/种(a/an)”和“所述(the)”可以包含复数指代物。除非明确如此说明，否则以单数形式引用对象并不意在指“有且仅有一个”，而是指“一个或多个”。

如本文所用，术语“集”是一个或多个对象的集合。因此，例如，对象集可以包含单个对象或多个对象。

如本文所用，术语“基本上”和“约”用于描述和解释小的变化。当结合事件或情形使用时，所述术语可以指代事件或情形精确发生的实例以及事件或情形接近发生的实例。当与数值结合使用时，所述术语可以指小于或等于所述数值的±10％的变化范围，如小于或等于±5％、小于或等于±4％、小于或等于±3％、小于或等于±2％、小于或等于±1％、小于或等于±0.5％、小于或等于±0.1％或小于或等于±0.05％。例如，“基本上”对齐可以指小于或等于±10°，如小于或等于±5°、小于或等于±4°、小于或等于±3°、小于或等于±2°、小于或等于±1°、小于或等于±0.5°、小于或等于±0.1°或小于或等于±0.05°的角度变化范围。

另外，量、比率和其它数值在本文中有时以范围格式呈现。应当理解的是，此类范围格式是为了方便和简洁而使用的，并且应该灵活地理解为包含明确指定为范围的界限的数值，而且还包含所述范围内涵盖的所有单独数值或子范围，如同每个数值和子范围被明确指定一样。例如，约1到约200范围内的比率应该理解为包含约1和约200的明确列举的界限，但也包含如约2、约3和约4等单独比率以及如约10到约50、约20到约100等子范围。

出于说明和发明的目的，已经呈现了本公开的技术的各个实施例的上述发明。上述发明并不旨在将本公开的技术限制于所公开的精确形式。对于本领域技术人员而言，许多修改、变化和改进将是显而易见的。例如，装置的实施例的大小可以被设定成并且其可以以其它方式适于各种儿科和新生儿应用以及各种兽医应用。其也可以适于男性和女性两者的泌尿道。进一步，本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规的实验来确定本文所描述的具体装置和方法的许多等同物。此类等同物被认为是在本公开的本发明技术的范围之内并且由以下权利要求书覆盖。

来自一个实施例的元素、特性或动作可以容易地与来自其它实施例的一个或多个元素、特性或动作重组或被来自其它实施例的一个或多个元素、特性或动作替换以形成本发明的范围内的许多另外的实施例。此外，在各个实施例中，示出或描述为与其它元素组合的元素可以作为独立的元件存在。因此，本发明的范围不限于所描述的实施例的详情，而是仅受所附权利要求书的限制。